Posibles mecanismos por los cuales la Fluoxetina podría incrementar los niveles

El presente trabajo de Tesis provee evidencias sólidas acerca de que la acción farmacológica de la Fluoxetina sobre el déficit conductual y el remodelado sináptico involucra la elevación de los niveles de PSA-NCAM. Es por ello que PSA-NCAM emerge como un blanco farmacológico para la corrección de la alteración conductual y de los cambios plásticos observados en esta patología. Un dato muy curioso publicado recientemente relaciona la expresión de PSA-NCAM con la neurotransmisión serotonérgica, debido a que su expresión estaría sujeta a una modulación mediada por el receptor 5-HT1A (Grzegorzewska y col., 2010). Existe también otro reporte que vincula la inervación serotonérgica con la regulación de la expresión de PSA-NCAM en el hipocampo (Brezun y Daszuta, 2000). Dada la estrecha interacción entre la neurotransmisión serotonérgica y

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PSA-NCAM y su papel “beneficioso” en la regulación de la plasticidad sináptica, es razonable inferir que PSA-NCAM mediaría, al menos en parte, los efectos conductuales y sinápticos de la Fluoxetina.

6. Estrategias para modular las funciones y/o los niveles de PSA-NCAM

La capacidad de las células para modificar sus interacciones con otras células, incluyendo neuronas y células gliales, es una característica relevante durante el desarrollo del SNC, en el remodelado sináptico y en la reparación del tejido nervioso, así como en la formación tumoral y en la producción de metástasis. Entre las moléculas candidatas potencialmente implicadas en estos procesos, se destaca PSA-NCAM. Como se describiera en la introducción, PSA es un homopolímero lineal de ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico). La principal proteína portadora de PSA en el SNC de los vertebrados es NCAM. Todas las isoformas de corte y empalme alternativo de NCAM se pueden polisialilar (Amoureux, 2012). De esta manera, la polisialilación es el mecanismo determinante de la relación NCAM / PSA-NCAM. En cuanto a la modulación del grado de polisialilación de NCAM, existen varios pasos susceptibles de regulación que se mencionan a continuación. Mientras NCAM se sintetiza en el retículo endoplasmático, su polisialilación tiene lugar en el aparato de Golgi (Senkov y col., 2012). La unión de PSA a NCAM es un proceso rápido (Senkov y col., 2012) llevado a cabo por dos polisialiltransferasas altamente reguladas (ST8SiaII/STX, que actúa en el período prenatal y ST8SiaIV/PST, en la edad adulta) (Angata y col., 1997). La polisialilación de NCAM se correlaciona directamente con la expresión de estas dos enzimas, lo que sugiere que ST8Sia II y IV son las enzimas claves que controlan los niveles de expresión de PSA-NCAM (Brusés y Rutishauser, 1998; Hildebrandt y col., 1998; Angata y Fukuda, 2003 y 2010). Además del control transcripcional de las polisialiltransferasas, la actividad de estas enzimas puede ser regulada post-transcripcionalmente (Brusés y Rutishauser, 2001). De hecho, la expresión de PSA-NCAM se modifica con la actividad sináptica, con los procesos de aprendizaje y varía con la región cerebral (Muller y col., 1996; Markram y col., 2007; Bisaz y col., 2009; Senkov y col., 2012). Por otro lado, los niveles de PSA-NCAM pueden disminuir mediante endocitosis (Miñana y col., 2001; Monzo y col., 2013), proceso altamente regulado que afecta directamente los niveles de PSA-NCAM en la membrana plasmática.

La expresión de PSA-NCAM se recapitula en varias situaciones patológicas tales como la regeneración muscular y axonal y en tumores cerebrales (Figarella-Branger y col., 1990; Dubois

Discusión

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y col., 1994; Murphy y col., 2007; Amoureux y col., 2012). Por ejemplo, se ha detectado PSA- NCAM en varios tipos de tumores del SNC, como por ejemplo en neuroblastoma y glioblasmomas, y su gravedad esta altamente relacionada con el potencial invasivo y metastásico de estos tumores (Amoureux y col., 2010). Por tanto, la molécula de PSA-NCAM representa una de las dianas potenciales de enfoques terapéuticos actuales y futuros para promover la plasticidad y recuperación funcional después de daño cerebral o para evitar la formación de metástasis. Por lo tanto, se han desarrollado varias estrategias para modular los niveles/funciones de PSA. Vale la pena mencionar las manipulaciones genéticas, la digestión enzimática con N-endoneuraminidasa, el empleo de anticuerpos monoclonales anti-PSA, ácido colomínico (análogo de PSA aislado a partir de la cápsula bacteriana), N-butanoilmanosamina (molécula pequeña capaz de inhibir la biosíntesis de PSA in vitro). Si bien estas estrategia han contribuido al mejar entendimiento de los mecanismos de acción o funciones de PSA, su potencial terapéutico ha resultado limitado debido por ejemplo al gran tamaño, a la difusión limitada in vivo, a la naturaleza del anticuerpo, a la imposibilidad de controlar su composición exacta en función de la pureza, entre otras características (Cremer y col., 1994; Theodosis y col., 1999; Daniel y col., 2001; Mahal y col., 2001; Bruns y col., 2007). Por el contrario, el fPSA no solo ha demostrado ser estable, no inmunogénico y atóxico, sino también ser capaz de promover la recuperación motora, la mielinización después de la lesión de un nervio periférico (Marino y col., 2009) y la recuperación funcional después de una lesión de médula espinal (Mehanna y col., 2010). Además, mejora significativamente la memoria a largo plazo (Florian y col., 2006). Por lo tanto, este péptido mimético de PSA, tiene la capacidad de incrementar las funciones de NCAM dependientes de PSA, tales como el crecimiento, guía y fasciculación de los axones así como la migración de las neuronas. En este trabajo de Tesis, demostramos que fPSA revierte la conducta de desesperanza en animales de experimentación y previene el remodelado sináptico hipocampal inducido por el paradigma. En comparación con el tratamiento crónico con Fluoxetina, la eficacia del fPSA para mejorar las alteraciones conductuales fue del 100% (todos los animales que recibieron el péptido mostraron mejorías conductuales. Más allá de que se necesitaría un número mayor de animales para poder establecer el valor real de la eficacia del fPSA, es lógico pensar que esta estrategia aventaja a la Fluoxetina en cuanto a que evitaría la aparición de resistencias, ya que los animales reciben directamente el fPSA y no dependen de la capacidad de los mismos para incrementar los niveles de PSA-NCAM en respuesta a la Fluoxetina. Por ello, proponemos a PSA-NCAM como un blanco farmacológico de la Fluoxetina y postulamos que el desarrollo de una estrategia

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menos invasiva que incremente los niveles de esta molécula de adhesión podría aventajar a ciertos antidepresivos, particularmente en depresiones resistentes.

En las Figuras 39 y 40 se resumenen los principales hazllagos de este trabajo de Tesis y se modelan los cambios en el balance NCAM/PSA.NCAM inducidos por el paradigma de desesperanza aprendia y por el tratamiento crónico con Fluoxetina.

Figura 39. Modelo propuesto para los cambios en las moléculas de adhesión y en la ultra-estructura sináptica inducidos por el paradigma de desesperanza aprendida y el tratamiento farmacológico con Fluoxetina en el área CA3 del hipocampo. NCAM, molécula de adhesión celular neural; PSA-NCAM, forma de NCAM polisialilada.

Discusión

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Figura 40. Representación esquemática de los cambios en las moléculas de adhesión y en el marcador de sináptico SIN inducidos por el paradigma de desesperanza aprendida, el tratamiento farmacológico con

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Fluoxetina y la administración del péptido mimético funcional de PSA en el área CA3 del hipocampo. Los animales

SD adquirieren la conducta de desesperanza (día 4 post-entrenamiento) en ausencia de cambios ultra-estructurales sinápticos detectables. Por el contrario, 25 días después del entrenamiento, se evidencia remodelado sináptico estructural concomitantemente con la persistencia de dicha conducta. Mientras que los niveles de NCAM no se modifican a día 4, a día 25 se observa un descenso. Su forma polisialilada (PSA-NCAM) se halla disminuida tanto a día 4 como a día 25. El tratamiento crónico con Fluoxetina entre los días 4 y 25 corrige el fallo conductual, previene la aparición de las alteraciones sinápticas, exacerba el descenso de NCAM y aumenta PSA-NCAM. Llamativamente, los niveles de PSA-NCAM persisten disminuidos en los animales SD resistentes a la Fluoxetina. La administración intra-hipocampal de un péptido mimético funcional de PSA (fPSA) induce una mejoría conductual y previene el remodelado sináptico en los animales SD. NCAM, molécula de adhesión celular neural; PSA-NCAM, forma de NCAM polisialilada; SIN, sinaptofisina; CA1, Cornus Ammonis 1; CA3, Cornus Ammonis 3; GD, Giro Dentado; EC; Corteza entorinal; Sub EC; corteza sub-entorrinal; pyr, capa de células piramidales; SL, Stratum lucidum; SR, Stratum radiatum.

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En resumen, este es el primer trabajo que demuestra que el paradigma de desesperanza aprendida induce una dramática disminución de PSA-NCAM que se correlaciona con la conducta de desesperanza y que precede al remodelado sináptico estructural y a la atrofia dendrítica inducida por glutamato. Podría postularse que la disminución de los niveles de PSA- NCAM comprometería sus funciones como modulador del receptor NMDA y como reservorio de moléculas fundamentales para la función y plasticidad sinápticas. Es importante mencionar que el remodelado sináptico estructural del CA3 se hace evidente más tardíamente en estos animales y podría constituir una respuesta adaptativa del hipocampo. En este escenario, la persistencia de los niveles disminuidos de PSA-NCAM podría interferir con los procesos normales destinados a la recuperación de la estructura sináptica normal mediada por esta molécula. Uno de los hallazgos más importantes de este trabajo de Tesis es que la Fluoxetina previene el remodelado sináptico en el área hipocampal CA3 de los animales desesperanzado. Por otra parte, demostramos que PSA-NCAM es un blanco farmacológico de la Fluoxetina. En este sentido, el incremento de los niveles de PSA-NCAM en el CA3 del hipocampo inducido por el tratamiento crónico con Fluoxetina correlaciona con la corrección del déficit conductual y la prevención de la aparición de remodelado sináptico. Más aun, la administración intra- hipocampal de un péptido mimético funcional de PSA (fPSA) simula los efectos de la Fluoxetina, tanto sobre la conducta como sobre el remodelado estructural sináptico, reforzando el papel de PSA-NCAM en la acción farmacológica de la Fluoxetina. Por ello, PSA- NCAM emerge como un blanco farmacológico potencial para la corrección de la alteración conductual y de los cambios plásticos observados en esta patología. Por lo tanto, proponemos que la modulación de los niveles de PSA-NCAM sería una estrategia que vale la pena explorar para corregir el déficit conductual y para evitar o retrasar la progresión de los cambios estructurales negativos asociados con esta patología.

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