3. ANTECEDENTES
3.1. EL RECEPTOR SEROTONINÉRGICO 5-HT 4
3.1.4. Potencial terapéutico de los ligandos del receptor 5-HT 4
Desde un punto de vista terapéutico, dos áreas recibieron inicialmente una particular atención: el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y el papel que los ligandos de este receptor podrían desempeñar en las patologías cardíacas. Más recientemente, se ha sugerido también una posible implicación del receptor 5-
118(a) Cohen, M.L.; Bloomquist, W.; Schaus, J.M.; Thompson, D.C.; Susemichel, A.D.; Calligaro, D.O.; Cohen, I. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 97. (b) Cohen, M.L.; Bloomquist, W.; Calligaro, D.O.; Swanson, S. Drug Dev. Res., 1998, 43, 193.
119Bockaert, J.; Fagni, L.; Dumuis, A. 5-HT
4 Receptors: An Update. In Serotoninergic Neurons and 5-HT Receptors in the CNS. Handb. Exp. Pharm. Vol. 129. Baumgarten, H.G.; Göthert, M., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, 1997, pp 439-474.
HT4 en el proceso cognitivo, así como su posible aplicación en el tratamiento de trastornos de la vejiga urinaria.
3.1.4.1. Tratamiento de alteraciones gastrointestinales
La primera y aún más estudiada aplicación terapéutica relacionada con el receptor serotoninérgico 5-HT4 reside en la patología del tracto gastrointestinal120, donde su activación o inhibición induce una gran diversidad de respuestas. Así, la Mcp121, la renzaprida122 y la cisaprida123 (página 19) comenzaron a ser utilizadas en el tratamiento de enfermedades digestivas como la dispepsia, la esofagitis, la gastroparesia o el estreñimiento crónico, antes incluso de conocerse su mecanismo de acción. Posteriormente, se demostró que estos agentes favorecen la motilidad intestinal debido a su agonismo en el receptor 5-HT4 y no a su antagonismo en el 5-HT3124. En la actualidad, se está investigando la posible aplicación terapéutica, como fármacos alternativos a las benzamidas habituales, de nuevos agonistas selectivos 5-HT4 como la PR125 (página 28), ya en ensayos clínicos, la mosaprida126 (página 27) o el YM 53389127 (página 30). Estos nuevos agonistas 5-HT4 no producen efectos colaterales adversos asociados con la actividad antagonista en el receptor dopaminérgico D2, lo que supondría una ventaja respecto a la tradicional administración de la cisaprida o la Mcp. Asimismo,
120(a) Véase nota 20. (b) Jin, J.G.; Foxx-Orenstein, A.E.; Grider, J.R. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 93. (c) Chovet, M. Curr. Opin. Chem. Biol., 2000, 4, 428. (d) Taniyama, K.; Makimoto, N.; Furuichi, A.; Sakurai-Yamashita, Y.; Nagase, Y.; Kaibara, M.; Kanematsu, T. J. Gastroenterol., 2000, 35, 575.
121Sanger, G.J. J. Pharm. Pharmacol., 1985, 37, 661.
122Cooper, S.M.; McClelland, C.M.; McRitchie, B.; Turner, D.H. Br. J. Pharmacol., 1986, 88, 383P.
123McCallum, R.W.; Prakash, C.; Campoli-Richards, D.M.; Goa, K.L. Drugs, 1988, 36, 652.
124(a) Schiavone, A.; Volonté, M.; Micheletti, R. Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 323. (b) Prins, N.H.; Akkermans, L.M.A.; Lefebvre, R.A.; Schuurkes, J.A.J. Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 927.
125(a) Poen, A.C.; Felt-Bersma, R.J.F.; van Dongen, P.A.M.; Meuwissen, S.G.M. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, 1493. (b) Drugs Fut., 2000, 25, 761.
126Kato, S.; Fujiwara, I.; Yoshida, N. Med. Res. Rev., 1999, 19, 25.
127Nagakura, Y.; Akuzawa, S.; Miyata, K.; Kamoto, T.; Suzuki, T.; Ito, H.; Yamaguchi, T. Pharmacol. Res., 1999, 39, 375.
los ensayos con el agonista 5-HT4 VB20B7 han resultado prometedores tanto por su perfil farmacológico128 como en modelos animales129.
VB20B7 N N O O N S
Por otro lado, los antagonistas del receptor 5-HT4 han resultado ser efectivos en el control de la diarrea inducida por la 5-HT y el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) en varios modelos animales, por lo que se ha propuesto su utilidad en el tratamiento del IBS130. En efecto, el antagonista SB 207266 (página 37) se encuentra en Fase Clínica II para su posible utilización como nuevo fármaco en el tratamiento de esta enfermedad, y son numerosos los ensayos clínicos que han puesto de manifiesto sus prometedoras propiedades para tal efecto131. Recientemente se ha comenzado también a investigar a nivel clínico la posible aplicabilidad del tegaserod (página 30), agonista parcial 5-HT4, en el tratamiento del IBS132.
3.1.4.2. Tratamiento de patologías cardíacas
En 1994, Kaumann133 sugirió que los receptores 5-HT4 localizados en el corazón están implicados en la génesis de la fibrilación atrial que conduce al infarto tromboembólico. Experimentos realizados en corazón humano in vitro han demostrado que la serotonina induce arritmias, y que éstas son inhibidas por antagonistas selectivos del receptor 5-HT4 tales como el GR 113808 (página 7) o el
128Ramirez, M.J.; García-Garayoa, E.; Romero, G.; Monge, A.; Roca, J.; del Río, J.; Lasheras, B. J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 58.
129García-Garayoa, E.; Monge, A.; Roca, J.; del Río, J.; Lasheras, B. J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 66.
130Véase nota 21.
131(a) Houghton, L.A.; Jackson, N.A.; Whorwell, P.J.; Cooper, S.M. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, 1437. (b) Sanger, G.J.; Yoshida, M.; Yahyah, M.; Kitazumi, K. Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 706. (c) Bharucha, A.E.; Camilleri, M.; Haydock, S.; Ferber, I.; Burton, D.; Cooper, S.; Tompson, D.; Fitzpatrick, K.; Higgins, R.; Zinsmeister, A.R. Gut, 2000, 47, 667.
132Scott, L.J.; Perry, C.M. Drugs, 1999, 58, 491. 133Véase nota 22.
SB 203186 (página 35), indicando la mediación de este efecto a través de dicho receptor134. Asimismo, estudios recientes in vivo han demostrado el potencial terapéutico del antagonista RS 100302 (página 34) en el tratamiento de la arritmia135.
Estas consideraciones sitúan a los antagonistas selectivos de este receptor como agentes potencialmente útiles en la prevención de la arritmia y el infarto136.
Por otro lado, la administración del agonista 5-HT4 cisaprida (página 7) en el tratamiento de enfermedades intestinales conlleva una respuesta taquicárdica como efecto secundario137, lo que en principio se relacionó con la implicación del receptor en la patología cardíaca. Sin embargo, estudios recientes sugieren que dicho efecto se produce a través de un mecanismo diferente138 y no está relacionado con la activación de receptores 5-HT4, sino con las características del propio ligando. Así, agonistas que activan la motilidad gastrointestinal con una potencia similar a la cisaprida, como el ML 10302 (página 30), carecen de efectos taquicárdicos adversos139.
3.1.4.3. Tratamiento de trastornos cognitivos
El potencial terapéutico de los ligandos selectivos del receptor 5-HT4 en el tratamiento de trastornos cognitivos se presenta muy prometedor. De hecho, el número de resultados publicados al respecto ha crecido considerablemente en los últimos tres años. La amplia distribución de los receptores 5-HT4 en las áreas
134(a) Kaumann, A. Br. J. Pharmacol., 1993, 110, 1172. (b) Véase nota 63.
135Rahme, M.M.; Cotter, B.; Leistad, E.; Wadhwa, M.K.; Mohabir, R.; Ford, A.P.D.W.; Eglen, R.M.; Feld, G.K. Circulation, 1999, 100, 2010.
136(a) Workman, A.; Rankin, A.C. Cardiovasc. Res., 1998, 40, 436. (b) Pino, R.; Cerbai, E.; Calamai, G.; Alajmo, F.; Borgioli, A.; Braconi, L.; Cassai, M.; Montesi, G.F.; Mugelli, A. Cardiovasc. Res., 1998, 40, 516. (c) Rosen, M.R. Circulation, 1999, 100, 1942.
137Olsson, S.; Edwards, I.R. Br. Med. J., 1992, 305, 748.
138Tonini, M.; De Ponti, F.; Di Nucci, A.; Crema, F. Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, 1585.
139Crema, F.; Modini, C.; Croci, T.; Langlois, M.; De Ponti, F. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 1045.
límbicas de los cerebros de diversas especies animales y humano140, así como las respuestas funcionales descritas en el SNC141 apoyan firmemente la posibilidad de que estos receptores centrales estén implicados en el proceso cognitivo142.
En este sentido, estudios realizados en cerebros humanos post-mortem parecen sugerir la implicación de los receptores 5-HT4 en enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer o Huntington143.
Se ha demostrado que los agonistas 5-HT4 contribuyen tanto a mejorar la consolidación de conocimientos como a facilitar el aprendizaje de los mismos144. Así, ensayos farmacológicos in vivo realizados en rata, ratón y mono han demostrado que la administración de agonistas 5-HT4 induce una mejora en el aprendizaje y el desarrollo de la memoria, siendo ese efecto bloqueado por antagonistas selectivos de dicho receptor145. En la observación de resultados positivos es crítica la polaridad del agonista estudiado146 y sólo los de naturaleza hidrofóbica son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inducir una respuesta observable. Asimismo, los agonistas potentes y selectivos del receptor 5-HT4 previenen la pérdida de memoria inducida por antagonistas 5-HT4 u otras drogas de efecto amnésico, así como los déficits de memoria asociados a procesos de hipoxia147. Estos resultados están de acuerdo con la hipótesis de un
140(a) Waeber, C.; Sebben, M.; Nieoullon, A.; Bockaert, J.; Dumuis, A. Neuropharmacology, 1994, 33, 527. (b) Bonaventure, P.; Hall, H.; Gommeren, W.; Cras, P.; Langlois, X.; Jurzak, M.; Leysen, J.E. Synapse, 2000, 36, 35.
141Véase nota 11(b). 142Véase nota 23. 143Véase nota 25.
144(a) Eglen, R.M.; Bonhaus, D.W.; Clark, R.D.; Daniels, S.; Leung, E.; Wong, E.H.F.; Fontana, D.J. Br. J. Pharmacol., 1995, 116, 235P. (b) Eglen, R.M.; Hegde, S.S. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, 5, 373. (c) Meneses, A.; Hong, E. Pharmacol. Biochem. Behav., 1997, 56, 347.
145Letty, S.; Child, R.; Dumuis, A.; Pantaloni, A.; Bockaert, J.; Rondouin, G. Neuropharmacology, 1997, 36, 681.
146(a) Fontana, D.J.; Daniels, S.E.; Wong, E.H.F.; Clark, R.D.; Eglen, R.M. Neuropharmacology, 1997, 36, 689. (b) Marchetti, E.; Dumuis, A.; Bockaert, J.; Soumireu- Mourat, B.; Roman, F.S. Neuropharmacology, 2000, 39, 2017.
importante papel de estos receptores en la regulación de procesos cognitivos, como la memoria y el aprendizaje148.
La posible aplicación clínica de agonistas potentes y selectivos del receptor 5- HT4 en el tratamiento de disfunciones cognitivas presenta en la actualidad unas perspectivas muy esperanzadoras, no sólo en el campo de las enfermedades neurodegenerativas o asociadas con la edad, sino también de una forma más generalizada en cualquier desorden de la memoria no necesariamente asociado a una edad avanzada149. La limitación más importante a esta posible aplicación se encuentra en la taquicardia que algunos agonistas de este receptor inducen como efecto colateral.
3.1.4.4. Tratamiento de trastornos de la vejiga urinaria
La localización de receptores 5-HT4 en la vejiga humana150 y la incontinencia urinaria que produce como efecto colateral la administración de Mcp (página 8) sugieren la posible aplicabilidad terapéutica de los antagonistas 5-HT4 en el tratamiento de este tipo de trastornos151.
3.1.4.5. Otras aplicaciones terapéuticas de los ligandos del receptor 5-HT4
Entre otras posibles aplicaciones terapéuticas de los ligandos del receptor serotoninérgico 5-HT4, estudios recientes sugieren un potencial papel ansiolítico152 de los antagonistas selectivos de este receptor, así como su posible utilización en
148(a) Marchetti-Gauthier, E.; Roman, F.S.; Dumuis, A.; Bockaert, J.; Soumireu-Mourat, B. Neuropharmacology, 1997, 36, 697. (b) Siniscalchi, A.; Badini, I.; Beani, L.; Bianchi, C. Neuroreport, 1999, 10, 547.
149Véase nota 24. 150Véase nota 14. 151Véase nota 26.
152Kennett, G.A.; Bright, F.; Trail, B.; Blackburn, T.P.; Sanger, G.J. Neuropharmacology, 1997, 36, 707.
el tratamiento de problemas de adicción como el alcoholismo153 y la drogodependencia154.
Asimismo, los ligandos que poseen propiedades antagonistas simultáneamente en los receptores 5-HT4 y 5-HT3 se presentan muy prometedores en el tratamiento de la emesis155 inducida por quimioterapia en los pacientes con cáncer, y como fármacos antinociceptivos156.
3.2. RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD