Proteoglicanos

De todas las moléculas de la matriz extracelular, los proteoglicanos representan las proteínas más estudiadas y las más complejas. Los proteoglicanos son macromoléculas compuestas de un cuerpo proteico el cual está unido covalentemente a una o más cadenas de glicosaminoglicanos (GAG). Los GAGs son cadenas de carbohidratos formadas por repeticiones de disacáridos unidos y que existen en cuatro formas distintas: sulfato de heparán (HS) y heparina; sulfato de condroitín (CS, principalmente CSA Y CSC y sulfato de dermatán, CSB); sulfato de queratán; y ácido hialurónico (HA). Las primeras tres formas se encuentran predominantemente formando complejos con proteínas y contienen un grupo sulfato, mientras que el ácido hialurónico se encuentra en forma libre y ha perdido el grupo sulfato. Las formas sulfatadas proporcionan a los GAG una fuerte carga negativa. Esta carga permite a los GAGs unirse a diversos substratos, entre los cuales hay factores de crecimiento (revisado en Iozzo, 1998).

La alta complejidad de los proteoglicanos viene dada por las combinaciones de estos GAGs con diferentes tipos de proteínas, formando una gran variedad de proteoglicanos con localizaciones y funciones distintas (Ruoslahti, 1989). Hasta el

momento se han identificado unos 30 miembros de esta superfamilia localizados en la matriz extracelular, en la superficie de las células o en el interior de las mismas (Elenius y Jalkanen, 1994; Gressner, 1994; Kjellen y Lindahl, 1991; Iozzo y Murdoch, 1996). Las funciones de estas macromoléculas son muy diversas, pudiendo actuar como organizadoras del tejido, influenciando el crecimiento celular y la maduración de los tejidos especializados. Además, los proteoglicanos tienen un papel importante como filtros biológicos y modulan las actividades de los factores de crecimiento; regulan la fibrilogénesis del colágeno y la resistencia de la piel; afectan al crecimiento de las células tumorales y la invasión o metástasis; e influencian la transparencia de la córnea y el crecimiento de las neuritas. Los estudios con animales deficientes, indican que algunos proteoglicanos son esenciales para la vida mientras que otros son redundantes (revisado en Iozzo, 1998).

Los proteoglicanos han sido agrupados en diferentes familias y subfamilias de genes proporcionando una nomenclatura más simplificada en función de su estructura proteica. Sin embargo, la relación estructura-función en algunos casos es paradigmática y complica su clasificación. Los proteoglicanos de la matriz extracelular han sido agrupados en tres clases (Iozzo, 1998) (Tabla III). El primer grupo está formado por proteoglicanos asociados a las membranas basales de tejido epitelial y vascular. A este grupo corresponden, el perlecán, agrín y bemacán. Los dos primeros presentan cadenas de sulfato de heparán, mientras que el segundo cadenas de sulfato de condroitín. Las funciones descritas de estos tres proteoglicanos son muy diversas y dependen del contexto celular, haciendo muy difícil atribuir un papel funcional común a este grupo.

El segundo grupo lo forman los lecticanos, que son proteoglicanos multidiméricos formados por una estructura tridimensional común. La región aminoterminal contiene un dominio globular que interacciona con hialurán, un dominio central que lleva las cadenas de GAGs, como sulfato de condroitín o sulfato de queratán y una región C-terminal que interacciona con las lectinas. Los miembros de esta familia son el agrecán, versicán, neurocán y brevicán. Los dos últimos son característicos del tejido neuronal. Se ha descrito que una de las funciones de estos

lecticanos es proporcionar a los tejidos elasticidad y resistencia contra las fuerzas compresivas.

TABLA III: Clasificación de los proteoglicanos de la matriz extracelular

(Iozzo, 1998.)

La tercera clase la forma una familia compuesta de pequeños proteoglicanos ricos en leucinas (SLRP; small leucine-rich proteoglycans). Esta familia tiene en

FAMILIA PROTEOGLICANOS GLICOSAMINOGLICANO (número)

Asociados a membranas basales de tejido epitelial y vascular

Perlecano Sulfato de heparano/Condroitino (3) Agrín Sulfato de Heparano (3)

Bamacano Sulfato de Condroitino (3)

Lecticanos

Versicán Sulfato de dermatano/Condroitin (10-30) Agrecano Sulfato de condroitino (100)

Neurocano Sulfato de condroitín (3-7) Brevicano Sulfato de condroitín (1-3)

CLASSE I

CLASSE II

CLASE III SLRP

Decorina Sulfato de Condroitín/Dermatano (1) Biglicano Sulfato de Condroitín/Dermatano (2)

Fibromodulina Sulfato de queratano (2-3) Lumicano Sulfato de queratano (3-4) Queratocano Sulfato de queratano (3-5) PRELP Sulfato de queratano (2-3) Osteodherin Sulfato de queratano (2-3)

Epiglicano Sulfato de dermatano/Condroitina (2-3) Osteoglicina Sulfato de queratano (2-3)

común, una estructura formada por un dominio aminoterminal que contiene cadenas de GAGs compuestas de sulfato de condroitín/dermatán o cadenas de sulfato de queratán. Esta región de la molécula, unida a cuatro residuos de cisteína conservados, está involucrada en la interacción con dominios catiónicos de proteínas de la superficie celular o de la matriz extracelular. El dominio central contiene entre 8 y 10 repeticiones en tándem de leucinas (LRR; leucine-rich repeats). Esta familia contiene por lo menos nueve miembros, que han sido separados en tres clases basados en su homología proteica y genómica. La primera clase incluye la decorina y el biglicán. La segunda clase esta compuesta por la fibromodulina, el lumicán y el queratocán. Estos proteoglicanos juegan un papel clave en la regulación del ensamblaje de fibrilas de colágeno de diferentes tejidos como la piel, hueso, tendones y córnea; y participan en el control de la proliferación celular (Iozzo, 1998; 1999)

A esta alta complejidad en la distribución de las familias se le suman otros proteoglicanos de la matriz extracelular como el fosfacán, o el neuroglicán entre otros, que aún no han sido agrupados dentro de estas familias. También existe un gran número de proteínas de la matriz extracelular que están, o no, unidas a GAGs dependiendo del estado de desarrollo de la proteína. Algunos ejemplos son el CD44, el M-CSF, el precursor de proteína amiloide y los colágenos tipo IX, XII, XIV, y XVIII (Kresse y Schonherr, 2001)