5. Discusión
5.2. Relevancia concedida al factor sexo en los informes
Durante el periodo en estudio se ha tratado de evaluar la disponibilidad y calidad de la información por sexo sobre los ensayos clínicos incluida en los informes, previos al registro y autorización de medicamentos en la Unión Europea.
Existen claras diferencias entre la información aportada por los informes analizados MPAR y EPAR. De entre los dos periodos de EPAR analizados, el último es marginalmente más completo.
La referencia al sexo de la población participante en los ensayos clínicos se ha constatado en el 51,17 %40 en los MPAR y en el 83,58 %41 en los EPAR, esta cifra ultima se eleva al 91,25
% si sólo se tiene en cuenta los ensayos clínicos de fase II y/o III, en periodo 2008/09. En estos porcentajes se informa de que se determina el sexo de la población, si fue una población de hombres y mujeres o sólo de hombres (sólo mujeres no se ha constatado), por lo que puede no dar información sobre el número o en que proporción han participado mujeres en esos ensayos, en concreto del 78,47 % de los EPAR en los que en los ensayos participan mujeres, en un 26,28 % de estos se desconoce en que número o proporción han participado. Tampoco están descritos en todos los casos otros datos demográficos como edad o raza, aunque como éstos no son objeto de nuestra investigación no disponemos de datos numéricos si no de una mera apreciación.
De la mayoría de los informes EPAR se extrae que han participado mujeres en la investigación clínica de los medicamentos, no obstante no se indica en que proporción ni si esa proporción es reflejo de la población diana. Esto también se observó en el trabajo de Müllner en una revisión de ensayos clínicos de la literatura, aunque como una apreciación no como una conclusión firme (Müllner M y col, 2007).
Los EPAR de medicamentos huérfanos son más detallados aún, probablemente por tratarse de poblaciones muy reducidas en las que se lleva a cabo la investigación clínica. En ellos conocemos que participan mujeres, en los ensayos clínicos de fase II y/o III, en el 94,74 % de las veces.
Tanto en los MPAR como en los EPAR, no es frecuente la valoración de la población de estudio, en relación a su adecuación respecto a la prevalencia de la enfermedad y por tanto la población futura que se beneficiará del nuevo medicamento. A pesar de ello, es significativamente más frecuente en los informes EPAR que en los MPAR, 17,88 % frente a 1,49 %, es decir, 12 veces más frecuente en los EPAR que los MPAR con una p < 1/1000. Si sólo tenemos en cuenta los ensayos fase II, III, sería 30,15 % de los informes EPAR frente a 5,66 % de los MPAR, así pues 5,33 veces más frecuente en los EPAR que los MPAR con una p < 1/1000.
En ambos tipos de informe la desagregación por sexo en los resultados de los ensayos clínicos no es un tema estudiado. No obstante, en los EPAR es más frecuente la presentación de resultados desagregados por sexo que en los MPAR (3,65 % frente a 1,27 %). Esto podría ser debido a diferentes causas: que no se le haya dado importancia hasta ahora al hecho de que los resultados deben darse desagregados por sexo, que el estudio de las subpoblaciones no mostraba la existencia de diferencias por sexo, o que estas no alcanzaban significación estadística debido al tamaño de la muestra en función de la incidencia de los hallazgos. Aunque lo que si se puede concluir es que no ha sido considerado de suficiente interés al redactor del dossier del registro o al del informe de evaluación para mencionarlo.
40En un 24,20 % participan mujeres y hombres y en un 26,96 % sólo hombres. 41 En un 78,47 % participan mujeres y hombres y en un 5,11 % sólo hombres.
En la mitad de los informes EPAR, 50,00 % se encuentran valoraciones de resultados desagregados por sexo en apartados de seguridad, eficacia, farmacocinética o conclusiones; y tan solo se presentan los resultados desagregados en el 3,65 % de los casos.
De los informes MPAR en un 2,12 % se encuentran valoraciones de resultados desagregados por sexo; y se presentan los resultados desagregados en 1,27 % de los casos42.
Si tenemos en cuenta el reconocimiento progresivo de que los resultados deben analizarse desagregados por sexo y que la legislación española actual lo prevé así, los porcentajes resultantes deberían ser mayores.
El trabajo de investigación previo a esta tesis doctoral sobre informes finales de ensayos clínicos puso en evidencia que la mayoría de los informes recibidos en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios a comienzos de 2007 (justo cuando se aprobó la Ley de Igualdad) no desagregaban la información por sexo (Laguna-Goya N y de Andrés Rodríguez- Trelles F, 2008; Borrel C y Artacoz A, 2008).
Sorprende que la información sobre la población de estudio esté ausente o incompleta en un gran número de informes, cuando para la estructura y contenido del informe existen plantillas públicas a disposición de todos los evaluadores en las páginas web de la EMA y de la HMA, que lo recogen explícitamente.
En España, incluso, es obligatorio por ley, desde la publicación de la Ley Orgánica 3/2007, que los datos deben presentarse desagregados por sexo (España, 2007).
Las plantillas para los MPAR, de agosto de 2005 y de febrero de 2008, establecen la evaluación de la población de estudio e indican que se haga comentario y sin embargo en la mayoría de los informes no se observa que exista una evaluación de la población. Así pues, la plantilla de formato de informe de la HMA no se sigue por la mayoría de los EM, al menos en este aspecto.
En particular, en la plantilla “Non Clinical / Clinical AR for Generics - MRP & DCP” se dispone lo siguiente:
“ Population(s) studied
Number of subjects included in the study, number of subjects included in PK- and statistical analysis, drop-outs (reason why in detail), ethnicity, gender, age, health status, laboratory evaluation, etcetera
Assessor's comment: Is population chosen according to guidelines, Protocol deviations/violations
”. Asimismo, existen plantillas en las que no se hace ninguna referencia a la población participante en los ensayos clínicos y en cambio sí que detalla la evaluación de la población participante en el test de legibilidad. Es el caso de la plantilla de informe para el registro de un medicamento por Reconocimiento mutuo, “Template Assessment Report MRP Overview” (2008). Lo que es una incongruencia, pues si es importante la población en un test de legibilidad igualmente importante o más debe ser en un ensayo clínico.
Esto mismo se aprecia en dos informes MPAR analizados, el primero de un medicamento genérico (micofenolato, procedimiento NL/H/1107/001/DC) en el que se señala que el estudio de bioequivalencia se llevó a cabo sólo en hombres y el test de legibilidad en hombres y mujeres. Y el segundo, un medicamento (calcipotriol -Calcipotriol 0.05 mg/g, ointment Sandoz B.V.®-, procedimiento NL/H/0731/001/DC) para el cual a través de su informe desconocemos si participaron mujeres en el ensayo clínico y en cambio señala que en el test de legibilidad se reclutaron sujetos de ambos sexos y que se aportaron por el solicitante los datos demográficos de la población en la que se llevo a cabo la prueba.
Según lo expuesto en el apartado anterior, existen diferencias entre los informes MPAR (no centralizados) y los EPAR (centralizados). En general, de todos los MPAR disponibles, se menciona menos veces el factor sexo que en los EPAR. Como era de esperar, los dossiers completos son los que más información aportan, seguidos de los dossiers abreviados de medicamentos genéricos.
La explicación probable para el caso de los genéricos es que se trata en su mayoría de dossier que presentan estudios de bioequivalencia, que es un tipo de ensayo clínico muy protocolizado, en el cual entre los datos que hay que recoger figura el sexo del sujeto participante. En el 52,38 % de los MPAR de medicamentos genéricos se determina el sexo de la población.
Así pues, como expusimos al inicio del apartado, es claramente mayor la relevancia concedida al factor sexo en los informes EPAR que en los MPAR, pero con todo en el 16,42 % de los EPAR no se conoce el sexo de la población y en el 26,28 % de los EPAR que se determina que participaron mujeres se desconoce en que número o proporción participan. Además los resultados mejoran si sólo se tiene en cuenta los informes en los que se recogen ensayos clínicos de fase II y/o III.