Sensor de ferro i canvi metabòlic

Una altra possibilitat és que la frataxina sigui un sensor de ferro i detecti perturbacions en els nivells cel·lulars de ferro. Aquesta teoria es basa en el fet que CyaY inhibeix la síntesi de centres ferro-sofre quan la quantitat de ferro excedeix la capacitat dels apo accepotors, en comptes d’accelerar-la. Aquest paper seria consistent amb la baixa afinitat que té pel ferro (Adinolfi et al., 2009). També s’ha vist que els nivells de frataxina disminueixen quan hi ha un augment de la síntesi de grups hemo durant la diferenciació eritroide (Becker, Greer, Ponka, & Richardson, 2002), i que la síntesi d’hemo disminueix si augmenta la ràtio molar entre la frataxina i la ferroquelatasa (Yoon & Cowan, 2004). Ara bé, si la frataxina actués com a control cinètic de la formació de centres ferro-sofre, quan no hi fos hi hauria un excés d’aquests cofactors. Però fisiològicament el que passa és el contrari, i amb el dèficit de frataxina s’observa una disminució de les proteïnes que els contenen (Chen, Hemenway, & Kaplan, 2002). Per això, en eucariotes superiors sembla que la frataxina no excerceixi aquesta funció, o bé que aquesta depèn de la relació entre els nivells de frataxina i els de les proteïnes amb què interacciona. Sobre aquest punt és interessant un article on identificaven una mutació a la proteïna scaffold de llevat Isu1 que podia suprimir els efectes de la manca de frataxina. Aquesta mutació és l’intercanvi d’un aminoàcid, la metionina 107, per una isoleucina i, de fet, tots els eucariotes presenten metionina, incloent mamífers, mosques, cucs, plantes i protists. En canvi, els procariotes com Escherichia, Shigella i Salmonella presenten una isoleucina en aquesta posició (Yoon et al., 2012). De fet, els procariotes presenten un fenotip suau quan manca de frataxina, sense mostrar una alteració de l’homeòstasi del ferro ni sensibilitat a oxidants (Li, Ohshima, Jiralerspong, Bojanowski, & Pandolfo, 1999). En eucariotes, que presenten un fenotip més greu a la manca de frataxina, si es muta aquest residu es recupera la normalitat (o gairebé) pel que fa al creixement cel·lular, la síntesi de proteïnes amb centres ferro-sofre i hemo i l’homeòstasi del ferro (Yoon et al., 2014).

1.3.3.4. Activadora del metabolisme i supressor tumoral

La frataxina, com hem dit, s’ha vist associada a la membrana interna mitocondrial (Koutnikova et al., 1997) i el grup de Palau ha descrit que pot interactuar amb subunitats del complex II de la cadena respiratòria. Al mateix article també mostren la interacció amb una altra flavoproteïna implicada en la cadena de transport electrònic, ETF (electron

transfer flavoprotein). De fet, suplementant els llevats o els cucs deficients en frataxina amb FAD, aquests recuperen part del fenotip associat al dèficit de frataxina (Gonzalez- Cabo, Ros, & Palau, 2010; González-Cabo, Vázquez-Manrique, García-Gimeno, Sanz, & Palau, 2005). També s’ha descrit que els pacients expressen menys quantitat d’algunes subunitats del complexe I, sobretot les mitocondrials (Salehi et al., 2014). A més, es pot detectar un dèficit en el contingut energètic (mesurat amb MRS) del múscul esquelètic cardíac en pacients abans i tot de presentar la disfunció cardíaca (Lodi et al., 2001), cosa que mostra que en la malaltia es dóna una afectació primària de la producció d’energia.

El dèficit de frataxina provoca una reducció de l’activitat de la cadena respiratòria en llevats i mamífers. Alguns models de llevat, de fet, no poden créixer en fonts de carboni oxidables (Babcock et al., 1997; Irazusta, Cabiscol, Reverter-Branchat, Ros, & Tamarit, 2006; Koutnikova et al., 1997; Puccio et al., 2001; Wilson & Roof, 1997). En un principi, aquest dèficit de respiració s’ha explicat per la impossiblitat de produir centres ferro- sofre de novo quan hi ha dèficit de frataxina. Però, com s’ha dit, algunes dades no quadren amb aquesta visió. En primer lloc, perquè l’estructura de la frataxina no sembla tenir llocs específics d’unió al ferro (Dhe-Paganon et al., 2000) i perquè els indicis d’augment de ferro en pacients no són evidents (Wilson, Lynch, & Fischbeck, 1998). En segon lloc, perquè els símptomes de l’atàxia de Friedreich són molt diferents dels pacients amb dèficits de proteïnes involucrades en el metabolisme del ferro (Camaschella et al., 2007; Pagon, Bird, Detter, & Pierce, 1985) i, en canvi, són quasi indistingibles dels que tenen deficiència de vitamina E (Harding et al., 1985). En tercer lloc, perquè s’ha descrit recentment que els enzims amb centres ferro-sofre disminueixen no per la falta dels cofactors sinó per culpa d’una remodelació de l’expressió d’aquests (Gabrielli, Ayté, & Hidalgo, 2012; Moreno-Cermeño, Alsina, Cabiscol, Tamarit, & Ros, 2013). De fet, alguns d’ells es recuperen amb el sol fet de disminuïr l’estrès oxidatiu (Irazusta, et al., 2010). Finalment, la sobreexpressió de frataxina no pot recuperar l’activitat de l’aconitasa (Tan, 2001). Per tant, la frataxina podria tenir un paper important dins de la cadena de transport electrònic que afecti el metabolisme energètic i la producció d’energia.

D’altra banda, Ristow i col·laboradors descriuen com la sobreepxressió de frataxina provoca un augment en l’oxidació de la glucosa mitjanaçant l’augment del calci

mitocondrial, l’activació de la fosforilació oxidativa i l’increment del potencial de membrana que permeten un augment de la producció d’ATP (Ristow et al., 2000). També s’ha vist que que els hepatòcits deficients en frataxina desenvolupen tumors hepàtics, indicant que podria actuar com un supressor tumoral mitocondrial (Thierbach et al., 2005). De fet, l’any següent el mateix Ristow demostrava que la sobreexpressió de frataxina disminuïa el creixement d’aquestes cèl·lules, la seva capacitat de formar colònies en agar i la producció de tumors en ratolins nus. Hipotetitzava, doncs, que podria actuar contrarestant l’efecte Warburg que descriu que les cèl·lules proliferants o canceroses presenten un augment del flux glucolític (anaeròbic o cap a lactat) tot i la presencia d’oxigen (Schulz et al., 2006). S’ha descrit també que gliomes astrocítics malignes tenen menys frataxina comparats amb els gliomes no neoplàstics (Kirches et al., 2011). Així, la frataxina podria tenir un rol de supressor tumoral gràcies a la seva implicació en la regulació del metabolisme.