1 1 1 TEORIAS ETIOPATOGÉNICAS

Existen referencias en relación a la localización aberrante del tejido endometrial desde hace más de 300 años en diversos documentos históricos de origen europeo [19]. La primera descripción en una publicación científica data de 1690, aunque no fue hasta finales del siglo XIX cuando se describió con detalle lo que hoy entendemos por endometriosis [20, 21]. Sin embargo, fue Sampson [22] quien definió las características morfológicas y semiológicas de esta enfermedad, de forma que a partir de entonces fue considerada como entidad clínica específica. Desde entonces, son muchos los avances en la comprensión de los procesos fisiopatológicos involucrados en la génesis de la endometriosis, aunque los mecanismos íntimos de la misma continúan todavía sin conocerse completamente.

Existen dos grupos de teorías que permiten explicar el desarrollo de esta enfermedad: 1) por implantación y crecimiento del tejido endometrial tras un proceso de transporte; 2) por diferenciación o metaplasia de tejido prexistente distinto al endometrial que mantiene su capacidad de diferenciarse en tejidos diferentes bajo la influencia de ciertos estímulos. Además, hay un grupo de teorías integradoras, que intentan explicar los distintos casos de endometriosis.

1. 1. 1. a. Por implantación y crecimiento de tejido endometrial tras un proceso de transporte

La teoría de la implantación (o de Sampson) sugiere que la lesión endometriósica se produce como resultado del reflujo de tejido endometrial viable, a través de las trompas de Falopio, el cual se implanta en la superficie peritoneal o en órganos pélvicos, donde prolifera ectópicamente [6, 23]. La teoría de la diseminación (o metástasis) linfática y vascular (o de Halban) postula que los fragmentos endometriales pasan a través de los vasos linfáticos y vasculares hasta la cavidad pélvica y otras localizaciones mas alejadas de la cavidad peritoneal [24].

Hay una serie de observaciones que apoyan la teoría de la implantación. 1) La endometriosis solo se produce de forma natural en primates, los únicos mamíferos que menstrúan, tal y como se ha observado en babuinos en cautividad [25, 26]. 2) La menstruación retrograda es un fenómeno casi universal en mujeres con presencia de trompas de Falopio normales [27, 28]. 3) Las células endometriales, obtenidas a partir del flujo menstrual [29, 30] y del líquido peritoneal [31], se pueden cultivar, con lo que continúan siendo viables. 4) Las células endometriales, obtenidas a partir del flujo menstrual, tienen la capacidad de implantarse y proliferar en localizaciones ectópicas in

vivo [32, 33]. 5) Además, también tienen la capacidad de implantarse y proliferar en

localizaciones ectópicas in vitro. [34, 35] 6) La obstrucción del flujo menstrual de forma natural [36, 37] y experimental, usando modelos de primate [38], están asociadas a la endometriosis. 7) Los implantes endometriósicos se producen con mayor frecuencia en aquellas áreas en las que se espera un estancamiento de los restos menstruales del reflujo tubárico [39, 40].

Todos estos hallazgos hacen pensar que la endometriosis se debe a la implantación de fragmentos endometriales regurgitados en la cavidad peritoneal con la menstruación retrógrada. El problema de esta teoría es que la menstruación retrógrada es un fenómeno que se produce en todas (o casi todas) las mujeres [27], y la endometriosis solo se da en un porcentaje pequeño de la población. Habitualmente existen mecanismos de depuración peritoneal que son capaces de eliminar estos fragmentos endometriales impidiendo el

desarrollo de la lesión endometriósica. La resistencia a estos mecanismos fisiológicos se intenta explicar por las diferencias, a nivel de expresión génica y proteica, entre el endometrio eutópico de mujeres con endometriosis y de mujeres sin endometriosis [41], por lo que el defecto primordial de la endometriosis lo deberíamos encontrar en el endometrio eutópico.

Además, durante los últimos años se han acumulado distintas evidencias sobre alteraciones del endometrio eutópico y/o ectópico, constitutivas o adquiridas, que favorecen los procesos potencialmente implicados en este fenómeno [42]. Distintas moléculas implicadas en la apoptosis, la adhesión, el crecimiento, la angiogénesis y los mecanismos para escapar del sistema inmunológico se han visto cualitativa o cuantitativamente afectadas en endometrio eutópico o ectópico de las mujeres con endometriosis con respecto a las mujeres sin endometriosis. Estas alteraciones, que pueden afectar la actividad fisiológica del endometrio, han llevado a explicar porqué sólo algunas mujeres desarrollan la enfermedad.

En este contexto se debe tener en cuenta que la endometriosis por si misma favorece un estado de inflamación peritoneal que puede contribuir al mantenimiento de la enfermedad [43]. Así, es posible que muchas de las alteraciones moleculares encontradas en el endometrio ectópico de mujeres con endometriosis, e incluso en el endometrio eutópico, sean una consecuencia de la inflamación peritoneal más que la causa de la enfermedad. Por otro lado, algunas de las diferencias observadas entre endometrio eutópico y ectópico de las mujeres con endometriosis se pueden deber a la influencia directa del microambiente peritoneal [44-47]. En cualquier caso, una vez que el endometrio se implanta a nivel peritoneal se produciría una lesión endometriósica que será clínicamente diferente en función de su localización y el estado evolutivo de la enfermedad.

1. 1. 1. b. Por diferenciación de tejido preexistente distinto al endometrial

La teoría de la metaplasia celómica sugiere que un epitelio con capacidad proliferativa, como es el caso del epitelio mesotelial, que recubre los ovarios y el peritoneo, contiene células capaces de transformarse por metaplasia en tejido endometrial [48, 49]. La teoría de la inducción es una extensión de la teoría celómica, y propone que el epitelio mesotelial es capaz de diferenciarse dando lugar a lesiones endometriósicas tras inducirse por algún o algunos factores hormonales, bioquímicos y/o inmunológicos. La teoría de los restos embrionarios propone que la endometriosis se produce por estimulación de restos celulares embrionarios que se diferencian dando lugar a endometrio funcional [21, 50]. Un componente atractivo de la teoría de la metaplasia celómica y de la inducción es que justifican la aparición de endometriosis en cualquier localización en la que se encuentre mesotelio [51].

Sin embargo, existen diversos aspectos clínicos que van en contra de las teorías de la metaplasia celómica y de la inducción. Si la metaplasia celómica es similar a la metaplasia común, entonces la frecuencia de endometriosis debería incrementarse progresivamente con la edad, aspecto que no se observa en la práctica clínica. Además, la mayor frecuencia de las lesiones endometriósicas en las áreas anatómicas cercanas a las trompas o la lateralidad de la endometriosis en ciertas localizaciones serían difícilmente explicables por esta teoría.

1. 1. 1. c. Teorías integradoras

La patogénesis de la endometriosis puede ser multifactorial y una sola teoría puede que nunca explique todos los casos de la enfermedad.

En 1949, Javert [52] propuso una teoría integradora de la histogénesis de la endometriosis en la que combina las teorías de la implantación y la metástasis linfática/vascular con una teoría de extensión directa de tejido endometrial a través del miometrio. Por otro lado, en 1997, Nisolle y Donnez [53], propusieron una teoría en la que defienden que la histogénesis de la endometriosis depende de la localización y tipo de implante endometriósico. De esta forma, la endometriosis peritoneal se puede explicar

por la teoría de la implantación, los endometriomas ováricos pueden surgir como resultado de la metaplasia celómica a partir de inclusiones formadas por epitelio ovárico invaginado, y la endometriosis rectovaginal, que a menudo tiene aspecto de adenomiosis, podría ser resultado de la metaplasia de restos müllerianos localizados en el septo rectovaginal [53].

Estas teorías son atractivas al reconocer varios mecanismos de histogénesis. Parece lógico que una enfermedad con manifestaciones tan variables se pueda originar a partir de distintos mecanismos.