Terapia génica

• ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la terapia génica en el tratamiento de las DHR?

En los últimos años se han iniciado múltiples ensayos clínicos utilizando terapia génica en distintas DHR, entre ellas, ACL, coroideremia, RP, retinosquisis LX, acromatopsia, enfermedad de Stargardt y USH.

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales de ACL (roedores,316 caninos317), en 2007, en el Children’s Hospital de Filadelfia se realizaron las primeras inyecciones subretinianas en humanos del virus AAV2.hRPE65v2 a adultos jóvenes (19-26 años de edad), a los que se les inyectó el vector en el ojo con peor función visual (NCT00481546). Se obtuvieron diferentes grados de mejora de la función visual en las áreas tratadas sin problemas con la inyección respecto a la seguridad (sin presencia de toxicidad sistémica) y sin efectos dependientes de la edad.318 Se realizaron inyecciones en el ojo contralateral en un total de tres pacientes de la cohorte anterior, sin problemas de seguridad. En este estudio fue la primera vez en la que se realizó terapia génica en ambos

Calidad muy baja

170 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS ojos. Todos los pacientes inyectados mejoraron su sensibilidad retiniana,

AV y CV.319

En otro ECnA, ocho adultos y cuatro niños recibieron una inyección subretiniana del vector rAAV2-CB-hRPE65 en el ojo con peor función visual y se les realizó un seguimiento de dos años. Todos los pacientes toleraron las inyecciones subretinianas y no se presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, pero sí con el procedimiento quirúrgico (hemorragia subconjuntival en ocho pacientes e hiperemia ocular en cinco pacientes). En el ojo tratado, la MAVC aumentó en cinco pacientes y disminuyó en uno. El examen de 30º del CV mejoró en seis pacientes, del CV total en cinco pacientes y en la prueba cinética mejoró en tres pacientes, mientras que dos mostraron peores resultados en esta medida tras el tratamiento. En total, nueve pacientes mejoraron su función visual en al menos una medida.320

Calidad muy baja

En un tercer estudio con pacientes con ACL,se administró a tres adultos jóvenes inyecciones subretiniana del virus rAAV 2/2.hRPE65p.hRPE65. No se observaron cambios clínicamente significativos en la AV o el CV. No se detectaron cambios en el ERG. Un paciente tuvo una mejoría significativa en la función visual y en una prueba subjetiva de la movilidad visual.321 En una ampliación de este estudio, 12 pacientes completaron tres años de seguimiento (cuatro con una dosis más baja del vector, y ocho con una dosis más alta). Las mejoras en la sensibilidad retiniana fueron evidentes en seis participantes, alcanzando su mejor nivel entre los seis y los 12 meses tras el tratamiento y luego declinando. Tres participantes tuvieron inflamación intraocular y dos tuvieron un deterioro clínicamente significativo de la AV.322 En el momento actual, y dado que los resultados no se mantienen a largo plazo, se están estudiando otros vectores virales para mejorar la respuesta y la permanencia de esta.

Calidad muy baja

En la actualidad se encuentran en diferentes etapas de desarrollo otros ensayos clínicos en los que se está vehiculizando el gen RPE65 con un adenovirus de serotipo 2 (AAV2) en pacientes con ACL.1

En pacientes con coroideremia, actualmente hay registrado seis ensayos en Fase I o Fase I/II.2 Todos los estudios se llevan a cabo vehiculizando el gen CHM que codifica la proteína Rab-escort 1 (REP 1), con un AAV2, a través de una inyección subretiniana.

En el ensayo clínico multicéntrico dirigido por el Dr. Robert MacLaren (NCT01461213), seis pacientes (edad 35-63 años) con coroideremia recibieron una inyección subfoveal. Tras la administración del vector, los dos pacientes con la coroideremia más avanzada tuvieron una mejora sustancial en la AV. Los otros cuatro pacientes que tenían AV

Calidad muy baja

1Registros ClinicalTrial.gov.: NCT00999609, NCT02781480, NCT00821340, NCT00516477, NCT01496040

casi normal al inicio del estudio recibieron el vector sin efectos perjudiciales significativos. Los ojos tratados mejoraron su sensibilidad retiniana, a pesar de la separación de la mácula, seis meses después de la cirugía.323

Basado en la eficacia y seguridad de la terapia génica en modelos de rata,324 se llevó a cabo un estudio en fase I donde se evaluaba la eficacia y seguridad de la inyección subretiniana de rAAV2-VMD2-hMERTK en pacientes con RP debida a mutaciones en el gen MERTK. En este ECnA, seis pacientes recibieron una inyección subretiniana de rAAV2-VMD2-hMERTK en el ojo de peor visión. Tras dos años de seguimiento, no se observaron complicaciones que pudieran ser atribuibles con certeza a la administración del vector. Tres pacientes mostraron una mejoría en la AV del ojo tratado que desapareció en dos de ellos al cabo de dos años.325

Calidad muy baja

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (ratones)326,327 actualmente se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la tolerabilidad y seguridad de rAAV-hRS1(NCT02317887) y la seguridad y eficacia de rAAV2tYF-CB-hRS1 (NCT02416622) en pacientes con XLRS.

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (ratones328 y macacos329) actualmente se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la eficacia y seguridad de una única inyección subretiniana de rAAV.hCNGA3 (NCT02610582) y rAAV2tYF-PR1.7-hCGB3 (NCT02599922) en pacientes con acromatopsia ligado a CNGA3.

Basados en la eficacia y seguridad de la terapia génica en modelos animales (macacos y conejos)330 y ratones331,332 actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos en Fase I/IIa registrados en ClinicalTrial.gov en pacientes con enfermedad de Stargardt. Uno evalúa la eficacia y tolerabilidad de una inyección subretiniana de SAR422459 (vector lentiviral basado en el virus de la anemia infecciosa equina) (NCT01367444),mientras que, el otro evalúa la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la actividad biológica de esta molécula (NCT01736592).

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales (macacos)333 se están llevando a cabo dos ensayos en Fase I/II registrados en ClinicalTrial.gov donde se evalúa la seguridad y tolerabilidad de inyecciones subretinianas con dosis ascendentes de UshStat en pacientes con USH tipo 1B (NCT01505062) y esos mismos objetivos a largo plazo (NCT02065011).

Resumen de la evidencia Resumen de la evidencia Resumen de la evidencia Resumen de la evidencia

Son muy pocos los estudios de calidad disponibles para informar sobre la eficacia y seguridad de los tratamientos frente a las DHR.

La terapia génica en pacientes afectos de retinosquisis XL, RP por mutaciones en MERKT, ACL, coroideremia, enfermedad de Stargardt,

172 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS Acromatopsia y Síndrome Usher son líneas de investigación clínica (ensayos clínicos) que se encuentran en las primeras fases de su desarrollo. Calidad Calidad Calidad Calidad m m m muy uy uy uy baja bajabaja baja

La terapia génica en la ACL se realiza vehiculizando el gen RPE65 con un adenovirus, aunque existen diferencias según la localización de la administración y el volumen inyectado, el tratamiento postquirúrgico, etc. Aunque en investigaciones iniciales no se presentaron problemas con la seguridad y la eficacia de esta terapia y se asociaron con mejoras en distintas medidas de la función visual (sensibilidad retiniana, AV y CV así como en las áreas de respuesta cerebrales que corresponden a las áreas de inyección retiniana),318–321 otros estudios con seguimientos a más largo plazo muestran que la terapia génica mejoró la sensibilidad de la retina aunque tan solo modesta y temporalmente.322 Calidad Calidad Calidad Calidad muy muy muy muy baja bajabaja baja

La terapia génica en la coroideremia se encuentra en un en un estado inicial, sin embargo, se ha asociado a mejoras en la AV en pacientes con coroideremia avanzada, mejoras en la sensibilidad retiniana y sin efectos perjudiciales significativos.323 Calidad Calidad Calidad Calidad muy muy muy muy baja bajabaja baja

Los ensayos clínicos mediante terapia génica en la RP debida a mutaciones en el gen MERTK se encuentran en una fase inicial, sin embargo, se ha asociado a mejoras en la AV en pacientes con RP por déficit de MERTK

aunque este efecto parece reversible.325

De l De l De l

De la evidencia a la recomendacióna evidencia a la recomendacióna evidencia a la recomendacióna evidencia a la recomendación

Los aspectos que han determinado la fuerza y la dirección de las recomendaciones formuladas han sido los siguientes:

1. Balance entre beneficios y riesgos: Aunque la investigación de la vehiculización del gen

RPE65 con un adenovirus en pacientes con ACL está en etapas iniciales de

investigación, no ha mostrado problemas respecto a la seguridad y se ha asociado con mejoras en la sensibilidad retiniana, AV y CV, así como mejoras en las áreas de respuesta cerebrales corresponden a las áreas de inyección retiniana. El grupo de elaboración consideró que puede existir un beneficio neto asociado a la intervención. 2. Costes y uso de recursos: No se identificaron estudios que hayan analizado los costes y

usos de recursos o sobre valores y preferencias de los pacientes en relación a esta pregunta.

Recomendaciones Recomendaciones Recomendaciones Recomendaciones Condicional Condicional Condicional Condicional

Se sugiereofrecer la terapia génica, únicamente en el contexto estricto de investigación (ensayos clínicos), a aquellos pacientes afectos de Amaurosis Congénita de Leber debida a mutaciones en RP65 que aún no hayan perdido completamente su visión, teniendo en cuenta los requerimientos éticos y legales del ensayos clínico en cuestión y tras un proceso de toma de decisiones compartidas, en el que el profesional explore las preocupaciones y expectativas del paciente candidato a la terapia e informe de los posibles riesgos y beneficios de la intervención.

Condicional Condicional Condicional Condicional

Se sugiereofrecer la terapia génica, únicamente en el contexto estricto de investigación (ensayos clínicos), a aquellos pacientes afectos de coroideremia en fases avanzadas debida a mutaciones en el gen CHM

que aún no hayan perdido completamente su visión, teniendo en cuenta los requerimientos éticos y legales del ensayos clínico en cuestión y tras un proceso de toma de decisiones compartidas en el que el profesional explore las preocupaciones y expectativas del paciente candidato a la terapia e informe de los posibles riesgos y beneficios de la intervención.

Condicional Condicional Condicional Condicional

Se sugiere ofrecer la terapia génica, únicamente en el contexto estricto de investigación (ensayos clínicos), a aquellos pacientes afectos de RP en fases avanzadas debida a mutaciones en el gen MERTK que aún no hayan perdido completamente su visión, teniendo en cuenta los requerimientos éticos y legales del ensayos clínico en cuestión y tras un proceso de toma de decisiones compartidas en el que el profesional explore las preocupaciones y expectativas del paciente candidato a la terapia e informe de los posibles riesgos y beneficios de la intervención.