Solo deben recibir un tratamiento con QT los pacientes que tengan un MM
sintomático o cuando se presente una disfunción orgánica atribuible a él, grado A de
evidencia y nivel Ib según indica guía publicada en el año 2011[92]. Los datos cardinales
de actividad del MM son cuatro: anemia (hemoglobina menor de 10 g/dL o 2 g/dL por
debajo del valor normal), insuficiencia renal (creatinina plasmática ≥ 2 mg/dL), hipercalcemia (aumento del calcio sérico 1 mg/dL por encima del valor normal o tener
cifra absoluta > 11 mg/dL), y lesiones líticas/osteoporosis con fracturas no atribuidas a
otra causa, que se denominan mediante el acrónimo inglés CRAB (hypercalcemia, renal
insufficiency, anemia, bone lesions); otros criterios menos frecuentes serían la
hiperviscosidad sintomática, la presencia concomitante de una amiloidosis AL y las
infecciones de repetición (dos o más episodios graves en un año que requieran ingreso
hospitalario)[139]. La presencia de síntomas CRAB sucede en el 74% de una serie con
170 pacientes y conducen a una menor supervivencia[343]. En 2014 una revisión del
IMWG añade otros marcadores de malignidad que también implican el inicio de un
tratamiento como son un porcentaje de plasmocitosis medular ≥ 60%, una relación del cociente / de cadenas ligeras libres (CLL) involucrada/no involucrada > 100 o CLL involucrada 0,1 g/L o presentar más de una lesion focal ósea por una RMN, de al menos 5 mm; mientras que los criterios no-CRAB han desaparecido[168].
No está indicado el tratamiento de una GMSI ni de un MMQ, aunque en un futuro
próximo pueden existir abordajes terapeuticos en aquellos que presenten un alto riesgo
de trasformación[344]. Los MMQ permaneceran en observación estrecha, cada 3
meses[345, 346]. A este proceder se ha otorgado también un grado de recomendación
A y un nivel de evidencia Ib según la Guia de 2011[92]. La mediana de progresión de
un MMQ a MM sintomático es de 26 meses[347]. Rajkumar et al describen, como
excepción, un subgrupo de MMQ con una infiltración plasmática medular > 60% que
tiene un curso clínico desfavorable, ya que progresa rápidamente a MM sintomático en
el 95% de los casos durante los 2 primeros años de observación; por lo que aconsejan
que sean tratados con QT de forma precoz[348]. En la revision de 2014 del IMWG este
dato es un criterio de malignidad del MM e implica inicio de tratamiento[168]. Una
revisión Cochrane de 2003 indicaba que el tratamiento precoz de un MM con un estadio
bajo inhibe claramente la progresion de la enfermedad, y obtiene resultados dudosos
sobre una disminución de los aplastamientos vertebrales y un aumento en riesgo de
leucemias[349]. El Grupo Español del Mieloma ha publicado que el tratamiento precoz
del MMQ de alto riesgo con LEN-DEX vs observación en una serie de 120 pacientes
redujo significativamente el riesgo de progresión a MM sintomático y aumentó la
supervivencia global a 5 años, con buena tolerancia[350].
Antes de disponer de los agentes alquilantes la mediana de supervivencia en los
pacientes con un MM sintomático, una enfermedad progresiva e incurable, era de unos
6 meses y a partir de 1947 se pensó en la necesidad de un tratamiento sistémico,
obteniendose algunos resultados con la estilbamina y el uretano; esta fue la terapia
estándar del MM durante unos 15 años[351]. Posteriormente se ensayaron otros
fármacos como la mostaza nitrogenada, la 6-mercaptopurina y el 5-fluoruracilo sin
resultados[352]. En 1966 Holland publica un ensayo terapeútico a doble ciego (n = 83
pacientes), uretano versus placebo, sin encontrar diferencias significativas por lo que
En 1958, en Moscú, Blokhin utilizó la sarcolisina[354], una mostaza de
fenilalanina que demostró tener cierto valor terapéutico en el MM; más tarde se probaron
por separado sus dos isómeros y se observó que la forma “L” era la molécula activa, denominándose melfalán (MEL). Fue aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) en 1959, y ya se describen, durante los años 1962-1963 las primeras series
norteamericanas de MM tratados con MEL por Bergsagel y Osserman[355, 356].
Hoogstraten describe a finales de la década de los años 60 del siglo XX que MEL en
dosis intermitente semanal produce respuestas en el 78% de los casos (n = 67 pacientes), tanto en los MM de “novo” como en los previamente tratados[357, 358]. En nuestro país se publicó el primer caso tratado con MEL en 1961, “eficaz ensayo de un nuevo citostático (Melphalán) a propósito de un caso de MM”[359, 360].
Los corticoides fueron utilizados por Maas en 1962, en un estudio controlado y a
doble ciego contra placebo, concluyendo que la prednisona como monoterapia
disminuye las globulinas y aumenta el hematocrito, pero no la supervivencia [361].
El tratamiento clásico con melfalán-prednisona (MP) se estableció por Alexanian,
mediante un estudio randomizado con 183 pacientes, obteniendo una supervivencia 6
meses mayor que la del grupo tratado con MEL en monoterapia[362]. La terapia con MP
se convirtió así en el estándar de tratamiento del MM durante décadas, sobre todo en
los pacientes mayores de 70 años[363].
Más tarde se observó que otros alquilantes, como la ciclofosfamida (CFM),
también tenían actividad, y a partir de 1967 se estudió el beneficio de la prednisona
asociada a melfalán y otros a agentes como BCNU y adriamicina[364]. En 1974 Lee et
al trataron a 36 pacientes con el protocolo M-2 (carmustina, CFM, MEL, vincristina y
prednisona) obteniendo un 60% de excelentes respuestas[365]. Case et al reportan en
1977 en un serie con 73 pacientes tratados mediante M-2 un 87% de respuestas [366].
Un estudio del ECOG publicado en 1997 concluye que la QT M-2 tenía una mayor tasa
de respuestas objetivas que la pauta MP (72% vs 51%), con una mayor duración de las
en la supervivencia[367]. El tratamiento ciclos intermitentes de MP obtenía un 50-60%
de respuestas y una mediana de supervivencia de 2-3 años[368]. Otras pautas de
poliquimioterapia (PQ) que se ensayaron fueron: VBAP (vincristina, BCNU,
doxorrubicina y prednisona) y VMCP (vincristina, ciclofosfamida, MEL y
prednisona)[369, 370]. La comparación de MP con estas pautas (M-2, ABCM,
VCMP/VBAP) indicaba que con la PQ se alcanza un mayor número de respuestas
objetivas[371]; con un claro aumento en la supervivencia en dos estudios[372, 373],
pero que en otros dos estudios no encuentra: un meta análisis realizado en 1998 con
6.633 pacientes provenientes de 27 estudios que refiere una mayor tasa de respuestas
con PQ que con MP sin que por ello se traduzca una mayor supervivencia[374] y por
otra parte un estudio del Grupo Nórdico, tras 20 años de seguimiento, publicado en el
año 2000[375].
La QT tipo VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona a dosis altas) se
administra en infusión en lugar de “bolus” y se preconizaba como primera línea en el MM con una IR acompañante[376]. La reducción del CM del 50% tras el primer ciclo era
un dato pronóstico positivo[377]. Hoy se sabe que la actividad del VAD se debe sobre
todo a su componente de dexametasona (DEX) a altas dosis, y que la adriamicina y
vincristina juegan un papel menor[378]. En 2005 se publicó el “exitus” del VAD como terapia de primera línea del MM tras la aparición de los nuevos fármacos[379]. Cavo
demostró, en un estudio caso-control con 200 pacientes, la inferioridad en la respuesta
del VAD frente a talidomida-dexametasona (TAL-DEX) (52% vs 76%)[380] y
Harousseau, en otro estudio con 400 pacientes, obtienen una mejor respuesta y
supervivencia don bortezomib-dexametasona (VEL-DEX) que con VAD[381]. .
El tratamiento con QT convencional (TABLA 4) se debe mantener hasta
conseguir la llamada fase de meseta (“plateau”) o bien durante un año[382]. Un estudio con 1.027 pacientes concluye que con este tratamiento la mediana de supervivencia era
de 33 meses, y que este dato no se ha modificado durante el periodo comprendido entre