Se abordará en primer lugar la utilidad del tratamiento del rechazo subclínico, puesto que fue la primera aproximación a este fenómeno. Con la aparición de nuevos inmunosupre- sores se ha valorado la utilidad de distintas pautas que combinan diferentes fármacos para prevenir el rechazo subclínico.
Tratamiento
Se dispone de un solo trabajo prospectivo, aleatorizado, en el que se ha testado la efica- cia del tratamiento con pulsos de esteroides de los episodios de rechazo subclínico (40). El grupo de Winnipeg diseñó un estudio con dos ramas: en una de ellas, los pacientes eran sometidos a una biopsia de protocolo al mes, dos meses, tres y seis meses, y los episo- dios de rechazo subclínico se trataban con pulsos de esteroides; en la otra rama, se efec- tuaba tan sólo una biopsia de protocolo a los seis meses. Los resultados de este trabajo evidenciaron que el tratamiento consistente en pulsos de esteroides del rechazo agudo subclínico se acompañaba de un menor grado de lesión crónica en la biopsia de protoco- lo a los seis meses y de una mejor función renal a los dos años del trasplante. No se dis- pone en la literatura de ningún estudio adicional para confirmar los resultados descritos. Además, como la presencia de rechazo subclínico puede asociarse a un peor pronóstico para el injerto, algunos centros tratan a todos los pacientes con rechazo subclínico me- diante pulsos de esteroides. Nuestro grupo piensa que la falta de nuevos estudios pros- pectivos, aleatorizados, impide tomar en la actualidad una decisión clínica adecuada. Dado que se conoce ampliamente la comorbilidad que genera el tratamiento mediante pulsos de esteroides, otros grupos han centrado sus esfuerzos en valorar la utilidad de los modernos inmunosupresores para prevenir la aparición del rechazo subclínico.
Rechazo subclínico bajo distintas pautas
de inmunosupresión
La introducción de ciclosporina en microemulsión, de micofenolato mofetil y de tacroli- mus ha permitido comparar los resultados con las experiencias previas. Aunque no se dispone de estudios prospectivos y aleatorizados que ofrezcan un nivel de evidencia má- ximo sobre este aspecto, los estudios a nuestra disposición sugieren que la combinación
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basada en tacrolimus y micofenolato mofetil brinda la menor tasa de prevalencia de re- chazo subclínico.
En la Tabla II se describen las aportaciones más relevantes sobre la aparición de recha- zo subclínico bajo distintos tratamientos inmunosupresores. Cabe destacar que, para el grupo de Sídney, las distintas pautas de inmunosupresión forman parte de épocas distintas y, por lo tanto, puede haber otros factores no controlados que contribuyan a la disminución del rechazo subclínico (31). Para obviar este fenómeno, nuestro grupo ana- lizó un grupo de 49 casos tratados con ciclosporina en microemulsión, micofenolato mo- fetil y esteroides, y lo comparó con 49 controles tratados con tacrolimus, micofenolato mofetil y esteroides. La prevalencia de rechazo subclínico en este último grupo fue apro- ximadamente la mitad que en el primero (42). En un estudio no controlado, el grupo de la Clínica Mayo comunicó unos resultados prácticamente idénticos a los de nuestro cen- tro (43).
El grupo de Winnipeg se aparta de las conclusiones de los otros grupos al evidenciar que la asociación de ciclosporina A en microemulsión con micofenolato mofetil permite re- ducir la incidencia de rechazo agudo clínico pero no la de rechazo subclínico cuando se compara con ciclosporina y azatioprina (41). Estos resultados son contradictorios respecto de los del grupo de Sídney, que constata las ventajas de los esquemas de inmunosu- presión más potentes. Cabe destacar que, para este grupo, la introducción de tacrolimus
DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL RECHAZO SUBCLÍNICO MEDIANTE BIOPSIAS DE PROTOCOLO
Autor Inmunosupresión n Rechazo subclínico a los tres meses
(borderline, rechazo agudo)
Nankivell (31) CsA + AZA + P 61 63% (45%, 18%)
CsA-ME + AZA + P 13 38% (23%, 15%)
CsA-ME + MMF + P 25 24% (16%, 8%)
TAC + CsA + P 21 5% (5%, 0%)
Nickerson (41)* CsA + AZA + P 36 27%
CsA-ME + MMF + P 17 31%
Moreso (42) CsA-ME + MMF + P 49 35% (26%, 9%)
TAC + MMF + P 49 14% (11%, 3%)
Gloor (43) TAC + MMF + P 114 15% (12%, 3%)
CsA = ciclosporina A; AZA = azatioprina; P = prednisona; CsA-ME = ciclosporina A microemulsión; MMF = micofenolato mofetil; TAC = tacrolimus.
* Comunica rechazos agudos pero no valora la presencia de cambios borderline como el rechazo subclínico.
Tabla II. Prevalencia de rechazo agudo subclínico bajo distintas pautas
disminuye especialmente el infiltrado inflamatorio, mientras que la introducción de mi- cofenolato mofetil reduce la tubulitis (31).
Existen pocas experiencias en los pacientes tratados sin anticalcineurínicos. En un redu- cido número de pacientes tratados con suero antilinfocitario poli- o monoclonal, micofe- nolato mofetil y prednisona, se ha observado una mayor prevalencia de rechazo subclí- nico que en los pacientes tratados a base de anticalcineurínicos (35).
Aparte de los nuevos inmunosupresores, el manejo de los mismos con herramientas de monitorización más adecuadas puede también contribuir a disminuir la tasa de rechazo agudo subclínico. Así, se ha sugerido que la monitorización de los niveles de ciclospori- na transcurridas dos horas puede reducir la tasa de rechazo subclínico en comparación con la monitorización habitual del nivel valle (44).
Se dispone de escasa información respecto de la utilidad de los inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin), sirolimus y everolimus, sobre la aparición de rechazo subclínico. Un estudio prospectivo, aleatorizado, sobre la eficacia de tacrolimus y mico- fenolato mofetil versus tacrolimus y sirolimus en pacientes libres de esteroides ha com- parado la aparición de rechazo subclínico a lo largo del seguimiento. En ambos grupos, la incidencia es baja al mes, a los seis, 12 y 24 meses postrasplante. Cabe destacar que, en el grupo de sirolimus, la incidencia de rechazo subclínico es significativamente menor a los 12 meses (15% vs. 4%) (45).
Finalmente, es importante tener en cuenta que, si bien las pautas más potentes se aso- cian a menores tasas de rechazo subclínico, pueden acompañarse de un aumento de las complicaciones derivadas de la sobreinmunosupresión, como las nefritis inducidas por virus (46).