A continuación, se revisa la relación existente entre distintas variables clínicas y la pre- sencia de rechazo subclínico. El efecto del tratamiento inmunosupresor se valorará en un capítulo específico.
Tipo de donante
La mayor parte de los trabajos disponibles en la literatura se han realizado a partir de tras- plantes procedentes de donante cadáver, por lo que la información referente al trasplan- te renal procedente de donante vivo es menor. Para comparar las diferencias según el tipo de donante es útil una de las primeras descripciones que valoró una serie de diez trasplantes procedentes de donante vivo HLA-idéntico y 31 trasplantes procedentes de donante cadáver, y que mostró que la incidencia de rechazo subclínico a los tres y 12 me- ses era muy inferior en los primeros (24). Una de las experiencias más amplias es la ofre- cida por un grupo coreano (29) que constata, en una serie de 304 biopsias de protocolo (195 de donante emparentado y 109 de donante no emparentado), una prevalencia rela-
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BIOPSIA DE PROTOCOLO EN EL TRASPLANTE RENAL
Autor Tiempo n Sin Cambios Rechazo Rechazo
rechazo borderline agudo agudo
agudo grado I grado II
Rush (23) 1 mes 25 32% 44% 24% 0% 2 meses 25 12 36% 52% 0% 3 meses 25 44 28% 28% 0% 6 meses 25 6% 8% 28% 0% 12 meses 25 68% 20% 12% 0% Serón (1) 3 meses 98 61% 24% 5% 0% Legendre (24) 3 meses 31 25% 57% 18% 0% 12 meses 31 52% 35% 13% 0% Serón (25) 3 meses 282 66% 30% 3% 1% Nankivell (26) 3 meses 112 21% 49% 25% 4% 12 meses 112 85% 15% 0% 0% Serón (27) 3 meses 155 67% 28% 5% 0% 12 meses 155 76% 23% 1% 0% Roberts (28) 7 días 76 75% 12% 13% 0% 28 días 79 76% 16% 8% 0% Choi (29) 14 días 304 49% 38% 13% 0%
Tabla I. Prevalencia de los distintos grados de rechazo subclínico comunicada
tivamente baja de rechazo subclínico, la cual resulta menor en los receptores de un tras- plante procedente de donante vivo emparentado respecto del no emparentado (10% vs. 19%). Por otra parte, otro grupo asiático con una serie de biopsias inferior (127 casos) no ha podido demostrar ninguna diferencia en la incidencia de rechazo subclínico entre el donante vivo y el cadavérico (30).
Finalmente, el grupo de Sídney ha comunicado una mayor incidencia de rechazo subclí- nico en los pacientes trasplantados con un injerto procedente de donante cadáver falle- cido por accidente cerebrovascular que en los fallecidos por traumatismo craneoencefá- lico (31).
Otros factores del donante, como la edad y el sexo, no se han relacionado con el recha- zo subclínico.
Polimorfismos genéticos del donante y el receptor
Se ha sugerido que las características genéticas del donante y/o receptor pueden mo- dular la respuesta inmune y, por lo tanto, la aparición de rechazo agudo, tanto clínico como subclínico. Para ello, se ha investigado la existencia de relaciones entre distintos polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) que pueden modular la producción de di- versas citocinas y la aparición de rechazo agudo postrasplante.
Nuestro grupo ha estudiado la asociación entre SNPs del gen del TGF-β1 (factor de crecimiento transformante beta) y el rechazo subclínico. Recientemente, hemos cons- tatado una asociación entre el polimorfismo del codón 10 del exón 1 del TGF-β1 y una mayor prevalencia de rechazo subclínico (32). Además, hemos demostrado que esta asociación es independiente de otras variables clínicas. En cambio, no hemos hallado ninguna relación entre el polimorfismo del codón 25 del exón 1 del mismo gen y el rechazo subclínico. En este estudio, se ha intentado relacionar el polimor- fismo con la producción de mARN de TGF-β1 y no se ha observado ninguna relación, con lo cual no se puede concluir que el efecto se deba a una mayor producción de este mARN.
Por otra parte, el grupo de Winnipeg ha evidenciado una asociación entre los polimorfis- mos de distintas citocinas –como TGF-β1, el interferón gamma (INF-γ), la interleucina 10 (IL-10) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)– y los datos histológicos en biopsias de protocolo, realizadas a los seis meses, que están parcialmente influenciadas por la presencia de rechazo subclínico (33). Así, estos autores relacionan el polimorfismo del codón 25 del TGF-β1 con una menor inflamación y sugieren que los altos productores de esta citocina presentan menos rechazo subclínico. Por otra parte, los polimorfismos aso- ciados con una mayor producción de INF-γ, IL-10 y TNF-α se relacionan con un peor pro- nóstico. Sin embargo, sería necesario demostrar que estos polimorfismos se asocian a
DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL RECHAZO SUBCLÍNICO MEDIANTE BIOPSIAS DE PROTOCOLO
la producción de las citocinas que codifican para poder extraer resultados concluyentes. Es importante recordar que estudios epidemiológicos con un gran número de pacientes no han sido capaces de detectar ninguna relación entre estos polimorfismos y la super- vivencia del injerto (34).
Compatibilidad HLA, retrasplante y grado de sensibilización
Dado que tanto la compatibilidad HLA, el retrasplante y el grado de sensibilización –por- centaje de anticuerpos frente al panel (PRA)– se han relacionado con la aparición de re- chazo agudo clínico, distintos grupos han valorado la asociación entre estas variables y el rechazo subclínico.
La relación entre la compatibilidad HLA y la evolución del injerto debe ser valorada en se- ries con un número elevado de pacientes, y la mayor parte de los trabajos con biopsias de protocolo no exceden de los 100 pacientes. Uno de los estudios que cuentan con una serie amplia de más de 300 casos (29) muestra una asociación entre compatibilidad HLA y rechazo subclínico. Así, la incidencia de rechazo subclínico pasa del 3% en los pacien- tes HLA-DR idénticos al 21% en los pacientes sin ninguna identidad HLA-DR. Estos re- sultados no han sido reproducidos por otros grupos.
El diagnóstico de rechazo subclínico es más frecuente en los pacientes hipersensibiliza- dos, al igual que sucede con el de rechazo clínico. En nuestra experiencia existe una aso- ciación entre rechazo subclínico y reactividad frente al panel, especialmente en los pa- cientes que presentan lesiones de nefropatía crónica del trasplante asociada al rechazo subclínico (3). A pesar de ser pacientes hipersensibilizados, no se ha podido demostrar la presencia de un componente humoral en estos pacientes.
No se dispone de información suficiente para testar si los retrasplantes presentan una prevalencia de rechazo subclínico distinta de la de los primeros trasplantes.
Lesión de isquemia-reperfusión
Aunque la necrosis tubular aguda se ha relacionado con la aparición de rechazo agudo clí- nico (36), ninguna de las variables clínicas asociadas a la lesión de isquemia-reperfusión (edad del donante, tiempo de isquemia fría, requerimientos de diálisis postrasplante) se ha relacionado con la presencia de rechazo subclínico.
Rechazo agudo clínico
Uno de los hallazgos más consistentes en la literatura es la estrecha relación que existe entre los episodios de rechazo clínico y el rechazo subclínico. Los pacientes que han pre- sentado episodios de rechazo clínico antes de la biopsia tienen más riesgo de sufrir re-
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chazo subclínico. Además, se ha relacionado el hallazgo de rechazo subclínico con la ul- terior aparición de episodios de rechazo agudo clínico (28).
El grupo de Sídney en su amplio número de biopsias realizadas sobre 120 pacientes ha mostrado que el rechazo subclínico persistente (definido como aquel rechazo subclínico presente en más del 50% de las biopsias tomadas durante el primer año, o bien en tres biopsias consecutivas pero de duración inferior a dos años) está estrechamente ligado a la presencia de rechazo agudo clínico, ya que aparece en el 38% de los pacientes con re- chazo clínico, pero tan sólo en el 8% de los pacientes sin rechazo clínico (31).