Tumores epiteliales 2 Tumores mesenquimales

Convencional o células claras

Angiomiolipoma Tumores vasculares Papilar, cromófilo,

basófilo o metanéfrico

Lipoma Otras neoplasias

mesenquimales Cromófobo

- Clásico - Eosinófilo

Liposarcoma Nefroma quístico

Carcinoma de los tubos colectores de

Bellini

Leiomiosarcoma Tumor de células yuxtaglomerulares

(renimoma) Carcinoma medular Tumor de células intersticiales renomedular

(fibroma medular)

Malignos (CCR)

CCR inclasificado Tumor mixto epitelial y estroma del riñón (nefroma mesoblástico del adulto)

Potencial maligno indeterminado

CCR multilocular

quístico 3. Neoplasias -Carcinoide

Neuroendocrinas -Otros

Oncocitoma _{4. Tumor neuroectodérmico}

primitivo Adenoma papilar 5. Neoplasias hematológicas: linfoma Adenoma metanéfrico embrionario 6. Tumores secundarios Benignos Adenofibroma metanéfrico nefrogénico

Podemos observar en la Tabla 14, la clasificación que actualmente se maneja para las tumoraciones localizadas a nivel de riñón. En dicha tabla se recogen todos los tumores ordenados por tipos celulares. El objeto de esta tesis son los tumores malignos de origen epitelial, por lo que en este epígrafe nos limitaremos a realizar una descripción anatomopatológica únicamente de las distintas variedades histológicas del CCR y sus peculiaridades.

Esta clasificación de consenso surgió en 1997121 en una reunión de expertos que se realizó en la Universidad de Heilderberg (Alemania), organizada por Kovacs, y que posteriormente fue refrendada por la clínica Mayo, la American Cancer Society, la Union Internacionale Contre le Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC)122,123, y divide a los CCR en cinco tipos histológicos, además del patrón “no clasificado”, donde se incluye la diferenciación sarcomatoide, y el carcinoma multilocular quístico, de potencial maligno indeterminado.

Esta clasificación refrenda que el CCR no es sólo un tumor, sino un grupo heterogéneo de tumores, existiendo una estrecha relación entre los hallazgos morfológicos y los genéticos en la mayoría de ellos, que establecen la diferenciación en los distintos tipos124.

A continuación se expone una descripción de las cinco variedades del CCR. 7

7..11 CCAARRCCIINNOOMMAARREENNAALLCCOONNVVEENNCCIIOONNAALLOODDEECCÉÉLLUULLAASSCCLLAARRAASS

Es la neoplasia más frecuente de la corteza renal, constituyendo un 70% de todas las neoplasias y un 80-85% de los CCR. Como su nombre indica está constituido por células de citoplasma claro, pero también por células granulares.

Existe una tendencia a sustituir el nombre de células claras por el de CCR convencional, ya que no sólo es el más frecuente, sino que en ocasiones tienen pocas o incluso ninguna célula con citoplasma claro. En contadas situaciones muestra una prominente formación de quistes, que cuando suponen al menos un 75% del tumor se definen como carcinomas renales quísticos de células claras, que suelen ser de bajo grado y se detectan en estadios precoces y suelen curar con la cirugía. En el 5% de las ocasiones muestran un cambio sarcomatoide.

Genéticamente muestran alteraciones del brazo corto del cromosoma 3125,126. Las pérdidas de material genético van desde la pérdida de cromosomas enteros, hasta la pérdida de función de hipermetilación. En los

enfermos con la enfermedad de Von Hippel- Lindau127 aparece una delección en casi todos los casos, mientras que en los casos esporádicos ocurre en un 60% de los tumores, lo que sugiere la existencia de un gen supresor a ese nivel128. Macroscópicamente suelen ser masas nodulares

que protuyen más allá de la corteza renal. No suelen estar encapsulados, aunque en algunas ocasiones muestran una pseudocápsula fibrosa.

Imagen 10: Aspecto macroscópico de un CCR de células claras.

Alguna vez presentan un carácter infiltrativo, y al corte muestran un característico color amarillento debido a los lípidos intracitoplasmáticos. Las tumoraciones de alto grado tienen menor cantidad de lípidos y glucógeno, por lo que su apariencia es más variable, con áreas grisáceas y zonas necróticas o hemorrágicas.

Una característica fundamental de este tipo de tumoraciones, y que no aparece en el resto de los subtipos, es la presencia de una red de vasos capilares sinusoidales muy prominente.

Microscópicamente, (Imagen 11 y 12) las células suelen ser poligonales o cuboides, con volumen variable. Suelen estar constituidos

por una mezcla de células claras y células eosinófilas o granulares, siendo estas últimas más frecuentes cuanto más indiferenciado es el tumor129_.

Imagen 11: Imagen microscópica a pocos aumentos de un CCR de células claras (H-E)

Para la valoración de la anaplasia celular se utiliza la gradación de Fuhrman (Tabla 15). Desde el punto de vista inmunológico el CCR presenta positividad para citoqueratinas130, coexpresando vimentina y EMA (anticuerpos antiendomisio)131, lo que sirve para el diagnóstico diferencial con otros tumores de células claras como el carcinoma suprarrenal, que expresa citoqueratinas muy débilmente, y es negativo para EMA.

Imagen 12: CCR de células claras. Imagen microscópica (H-E)

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7..22 CCAARRCCIINNOOMMAARREENNAALLPPAAPPIILLAARROOCCRROOMMÓÓFFIILLOO

Constituyen el 15% de los CCR, e incluye a la variedad conocida anteriormente como cromófila.

Fueron reconocidos inicialmente como entidad diferente en 1976132.

Su diagnóstico citogenético es claro presentando una diferencia clara con respecto al resto de los CCR, ya que muestra un patrón claro de ganancia cromosómica133, 134. Así, se caracteriza por:

- Trisomías de los cromosomas 3, 7, 12, 16,17 y 20135_.

- Pérdida del cromosoma Y136,137. - Traslocación del cromosoma X al 1.

Tan características son estas alteraciones genéticas, que su identificación, aunque el tumor no presente un patrón de crecimiento papilar, confirman el diagnóstico del mismo y viceversa.

Aunque lo más frecuente es su aparición incidental y unilateralidad, se ha descrito multifocalidad hasta en un 49% de los casos138.

Macroscópicamente presentan un aspecto variable, que va desde el color amarillento sin son ricos en macrófagos espumosos, hasta colores parduscos, ya que pueden presentar zonas hemorrágicas abarcando más de la mitad de la tumoración. Presentan pseudocápsula en menor proporción que los CCR convencionales, aunque suelen

estar confinados a nivel del riñón en casi un 80% de los casos, lo que confiere a esta variedad un mejor pronóstico y supervivencia, lo que se ha visto además independientemente del grado y del estadio al diagnóstico.

Microscópicamente el tumor (Imagen 13 e Imagen 14), como su nombre indica, presenta un patrón arquitectural de tipo papilar, es decir, un eje conectivo- vascular central, revestido por células epiteliales.

Imagen 13: Visión panorámica al microscopio de un CCR de tipo papilar o cromófilo.

Sin embargo esta situación crea grandes controversias, ya que aunque de modo no predominante el tumor puede presentar otros patrones de crecimiento distintos, como el trabecular, sólido o glomeruloide, siendo lo más frecuente una combinación de los mismos132,139. Varios autores han establecido los distintos porcentajes de patrón papilar que la tumoración debía presentar para ser clasificada como tal, sin embargo y como se ha citado anteriormente, la similitud

citogenética de todos los componentes, permite una clasificación más exacta.

Imagen 14: Patrón arquitectural formando papilas de un CCR de tipo papilar.

Las células pueden ser cuboides o columnares, lo que ha llevado a algunos autores a diferenciar entre dos subtipos, el 1 con células cuboides, que tendría mejor pronóstico que el 2 con células columnares140,141.

El citoplasma puede presentar eosinofilia, basofilia o anfofilia generalmente mezcladas, y las características nucleares son también muy variables.

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7..33 CCAARRCCIINNOOMMAARREENNAALLCCRROOMMÓÓFFOOBBOO

Variante descrita en 1985142, constituyen entre un 6 y un 11% de todos los CCR143. Su aspecto macroscópico es muy definitorio, pudiendo alcanzar gran tamaño, ya que son tumores de aspecto lobulado, carecen de cápsula y presentan una tonalidad marrón clara bastante homogénea con la presencia en algunas ocasiones de cicatriz central. Son raras las formaciones quísticas, las áreas de hemorragia y necrosis, y la multifocalidad.

Se cree que su origen está en las células intercalares de la corteza renal al igual que el oncocitoma, con el que algunos autores creen que está relacionado.

Genéticamente se caracteriza por pérdida de múltiples cromosomas a veces combinadas (1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, Y)144.

Imagen 15. Típico patrón microscópico en mosaico de un CCR de la variedad cromófoba (H-E)

Tiene mejor pronóstico que el CCR de células claras de citoplasma eosinófilo, con el que hay que diferenciarlo.

Histológicamente presenta dos variantes: 7

7..33..11 VVaarriiaanntteecclláássiiccaaoottííppiiccaa Se caracteriza por:

- Patrón predominante sólido, aunque puede mostrar mezcla de los mismos. - Puede tener áreas con diferenciación sarcomatoide, lo que le confiere peor

pronóstico.

- Células grandes redondas o poligonales de bordes bien definidos con citoplasma basófilo claro o antófilo, a veces mezcladas con otras de menor tamaño (mosaico, Imagen 15).

- Presencia de halos perinucleares con desplazamiento de organelas a la periferia.

- Núcleos hipercromáticos y aberrantes, y a veces dobles. - A veces atipia focal. Actividad mitótica baja.

- Microvesículas citoplasmáticas145 (específico de esta tumoración) - Inmunorreactividad para EMA y queratinas de bajo peso molecular. 7

7..33..22 VVaarriiaanntteeeeoossiinnóóffiillaa Se caracteriza por:

- Abundante citoplasma granular eosinófilo.

- Células de menor tamaño con tendencia a formar estructuras tubulares. - Microvesículas y citoplasmáticas y abundantes mitocondrias.

7

7..44 CCAARRCCIINNOOMMAADDEETTUUBBOOSSCCOOLLEECCTTOORREESSDDEEBBEELLLLIINNII

Presenta un perfil inmunohistoquímico superponible al del CCR medular y a los tumores transicionales, lo que puede plantear en ocasiones dificultades en el diagnóstico diferencial. Así expresa como marcadores:

- CEA positivo.

- Aglutinina Ulex europeus positiva146.

- Citoqueratinas 34ßE12, CK19 y CK7 positivas. - Expresión moderada de vimentina.

Esta entidad fue reconocida en 1986147, constituyen aproximadamente un 1% de todas las piezas de nefrectomía por tumor y su origen son las células epiteliales de revestimiento de los tubos colectores de la médula renal.

Son tumores de comportamiento muy agresivo presentando de forma muy frecuente metástasis al diagnóstico (hasta en un 50% de los casos).

Imagen 16: Imagen panorámica en H-E, de CCR de tubos colectores de Bellini.

Desde el punto de vista macroscópico no son tumores bien delimitados presentando una tendencia a la infiltración desde la médula renal hacia la corteza y el hilio.

Microscópicamente se caracteriza por una reacción estromal con mucha fibrosis y con gran cantidad de células inflamatorias, como neutrófilos y linfocitos, y la

presencia de nidos de células tumorales con núcleos atípicos y nucleolos de gran tamaño (células en tachuela), que constituyen estructuras ductales, tubulares y papilares148(Imagen 16 e Imagen 17).

Imagen 17: Detalle microscópico de las formaciones tubulares en un CCR de Bellini

Existe una variedad con un pronóstico significativamente mejor que se caracteriza por presentar un menor grado de atipia nuclear147. Esta variedad tiene como característica la aparición, en las zonas medulares adyacentes al tumor, de túbulos displásicos.

Genéticamente se han descrito monosomías de los cromosomas 1, 6, 14, 15 y 22, y pérdida de heterozigosidad en 1q149.

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7..55 CCAARRCCIINNOOMMAAMMEEDDUULLAARR

Con características inmunohistoquímicas completamente superponibles a los CCR de conductos colectores y los tumores transicionales de alto grado, se cree que esta variedad deriva de las porciones más distales de los túbulos colectores, siendo considerado por algunos autores como una variedad agresiva de los tumores de Bellini.

Está variedad se describió en 1995 en descendientes de familias afroamericanas, la mayoría de ellos enfermos o portadores de anemia de células falciformes.

Desde el punto de vista genético suelen presentar monosomía del cromosoma 11150, donde se localiza el gen de la hemoglobina, lo que justifica la asociación a la anemia de células falciformes.

Histológicamente forma túbulos dispuestos de formas irregulares o distribuidas en nidos separados por estroma con gran cantidad de neutrófilos.

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7..66 CCAARRCCIINNOOMMAARREENNAALLNNOOCCLLAASSIIFFIICCAADDOO

Constituyen un 6-7% de todos los CCR. Supondría un “cajón de sastre”, en el que se agrupan un 6% de CCR, que o bien por su patrón arquitectural o características genéticas, o por la presencia de mezcla de distintos patrones, no se pueden clasificar dentro de ninguna de las variedades antes descritas. Dentro de este grupo se incluye también el CCR con diferenciación sarcomatoide (Imagen 18), en el que no se

pueden identificar estructuras epiteliales, y tumores productores de mucina o con mezcla de estructuras epiteliales y estromales.

Imagen 18: Patrón microscópico sarcomatoide de un CCR (H-E)

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7..77 CCCCRRMMUULLTTIILLOOCCUULLAARRQQUUÍÍSSTTIICCOO

Es una tumoración de potencial maligno indeterminado. Consiste en una variante quística (>75% de zona quística), del CCR de células claras o convencional (del 3 al 6%)151_.

Estructuralmente son masas con pseudocápsulas fibrosas que los separan del parénquima sano. Están constituidos por masas quísticas separadas entre sí por tabiques conectivos revestidos por una o más capas de células tumorales con muy bajo grado de atipia. El contenido de los quistes es seroso o hemático. Los tabiques a veces pueden presentar proyecciones papilares o incluso en algunas zonas no existir recubrimiento epitelial148. No deben existir nunca masas sólidas.

Todos los casos descritos no han presentado progresión, pero sería necesario más estudios para poder establecer más claramente el potencial de este tipo de tumoraciones148.

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7..88 GGRRAADDOOHHIISSTTOOPPAATTOOLLÓÓGGIICCOO

Dentro de este apartado dedicado a las características anatomopatológicas del CCR, hemos descrito las distintas variantes del mismo, con sus particularidades morfológicas, estructurales y genéticas. De la misma manera, hemos podido comprobar que hay variantes anatomopatológicas que presentan un mejor pronóstico una mayor supervivencia cáncer específica.

Conjuntamente con el tipo anatomopatológico, el estudio microscópico de estas tumoraciones nos revela toda una serie de datos que resultan importantes a la hora de establecer un pronóstico de la enfermedad. Entre ellos podemos citar la invasión tumoral más allá de la unidad renal, la afectación ganglionar macro o microscópica,

la invasión de la vía urinaria, la presencia de trombos tumorales en la vena renal o cava, o la invasión tumoral directa de su pared.

Imagen 19: Preparaciones microscópicas (H-E), en la que se observan las características nucleares descritas en la Tabla 15.

Tabla 15: SISTEMA DE GRADUACIÓN DE

FUHRMAN