Variación entre poblaciones y valor adaptativo

La selección natural limita la mutación en elementos funcionales, y más fuertemente en los implicados directamente en la supervivencia o en la capacidad de tener descendencia. Los análisis a nivel genómico de CNVs soportan esta idea. Es decir, como norma general, las poblaciones humanas no presentan diferenciación en cuanto a la frecuencia de CNVs [Hurles et al. 2008]. Además las deleciones son las variantes más raras debido a que perder trozos de secuencia importantes está seleccionado negativamente [Hurles et al. 2008]. Por eso, las deleciones tienden a tener un tamaño menor que las duplicaciones. Evidentemente hay excepciones que nos permiten analizar la adaptación, a través de CNVs que tienen efectos sobre genes que podrían afectar a la eficacia biológica, y por lo

tanto pueden estar seleccionadas positiva o negativamente. Entendemos por adaptación la capacidad diferencial de generar descendencia viable en un entorno donde hay perturbaciones, por ejemplo la variación de las condiciones ambientales. En ese sentido se ha interpretado la cantidad de CNVs que afectan a genes relacionados con la respuesta inmune y la percepción sensorial como una posible señal de selección positiva, es decir, los portadores de más copias de estos genes acabarían teniendo más descendencia que los individuos con menos copias [Nguyen et al. 2008]. Lamentablemente no es fácil analizar la adaptación. La manera más sencilla de analizar el impacto evolutivo de una variante estructural es contando el número de descendientes de los padres portadores de diferentes formas de la variante, pero la posibilidad de realizar estos estudios se da en muy pocas ocasiones.

Alternativamente se usa la frecuencia de la variante en diferentes poblaciones y el análisis de los patrones de variación de las regiones colindantes, ya que cada forma de selección afecta de manera diferente a la frecuencia de la variante estructural y deja una señal o marca en los patrones de variación de los alrededores [Hurles et al. 2008]. Las proteínas APOBEC son un ejemplo de adaptación en CNVs. Su principal función es la de defender el organismo de retrovirus mediante la desaminación de las citosinas en uridinas. Estas proteínas están codificadas por una familia pequeña de genes. Algunos individuos tienen los genes APOBEC3A y APOBEC3B, mientras que otros son portadores de una deleción de unas 30 Kb que produce un gen fusión con la misma secuencia de aminoácidos que APOBEC3A, de manera que el efecto es el de eliminar APOBEC3B y alterar la regulación de APOBEC3A [Kidd et al. 2007]. La frecuencia de la deleción varía significativamente entre las diferentes poblaciones humanas y la diferenciación entre ellas es muy alta, con un índice de estructura poblacional Fst de 0.28. La deleción es rara en Africanos y Europeos, con una frecuencia del 0.9% y 6%, respectivamente, mientras que en Asiáticos del Este y en Indios Americanos es del 36.9% y 57.7% respectivamente, y en la poblaciones Oceánicas del 92.9% [Kidd et al. 2007]. La diferenciación entre poblaciones lleva a pensar que la deleción está seleccionada, aunque el fenotipo seleccionado no está claro y se requieren más estudios para llegar a una conclusión.

Otro ejemplo de efecto adaptativo de CNVs que afectan a genes es la relación que se observa entre el número de copias de los genes de la amilasa salival AMY1, los niveles de proteína y el contenido de almidón de la dieta de diferentes poblaciones humanas. En este caso sí que se puede afirmar que los CNVs de la amilasa salival están seleccionados positivamente [Perry et al. 2007]. Es un buen ejemplo porque permite analizar la distribución de CNVs entre poblaciones y sus implicaciones adaptativas a través de la historia demográfica que se relaciona, en este caso, con el incremento de la cantidad de almid ó n q u e co n su me la esp ecie h u mana. En p rimer lu g ar se an alizó si existía u na relación funcional entre el número de copias y la expresión de la proteína amilasa en la saliva. Se estimó el número de copias del gen AMY1 para 50 Americanos de ascendencia Europea mediante PCR cuantitativa y se observó una gran variación en esta población.

Después se analizaron los niveles de proteína amilasa en saliva a partir de experimentos de western blot con muestras de saliva de los mismos individuos. A partir de los resultados, se obtuvo una correlación positiva significativa entre el número de copias del gen y la cantidad de proteína en saliva [Perry et al. 2007]. Después se buscaron las diferencias entre las poblaciones con un consumo elevado de almidón y las poblaciones con un consumo bajo. Se estimó el número de copias del gen AMY1 en 3 poblaciones con dieta rica en almidón y en 4 con dieta pobre en almidón, y se obtuvo una media mayor de copias del gen en las poblaciones con dieta rica en almidón. Entre éstas se encuentran poblaciones Africanas y Asiáticas, por lo que la variación de CNVs no sigue un modelo de deriva genética, es decir, no se puede explicar por muestreo aleatorio de alelos. La dieta explica mejor el CNV que la proximidad geográfica y los autores sugirieron que la selección natural está implicada. Propusieron un modelo en el que el CNV de AMY1 ha estado sujeto a selección positiva al menos en las poblaciones con dieta rica en almidón, mientras que ha evolucionado de manera neutra en las poblaciones con dieta baja en almidón [Perry et al. 2007].

Otra posibilidad planteada fue que, aparte de la ventaja de los niveles altos de amilasa salival para los individuos que tienen una dieta rica en almidón, el menor número de copias de AMY1 fuese seleccionado en las poblaciones con dieta pobre en almidón, pero fue descartada porque tener mayor producción de amilasa no tiene un efecto negativo sobre la eficacia biológica. En primer lugar la digestión del almidón comienza en la boca durante la masticación y este proceso gana importancia en episodios de diarrea que sí pueden tener efectos sobre la eficacia biológica. Es en ese momento en que los individuos tienen una enfermedad diarreica cuando esta primera fase de la digestión del almidón es importante para la absorción de energía, ya que una mayor digestión en la boca permitirá absorber más nutrientes dado el funcionamiento anómalo del sistema digestivo [Perry et al. 2007]. De manera normal la amilasa salival llega al estómago donde sigue funcional y aumenta la actividad enzimática de la amilasa pancreática en el intestino fino. Por lo tanto, los niveles más altos de amilasa salival mejoran la eficiencia de la digestión en dietas ricas en almidón tanto en la boca como en el estómago y los intestinos, y ayudan a mantener la absorción de nutrientes en caso de enfermedades intestinales.

En cuanto a las diferencias entre humanos y grandes simios, de media, la especie humana tiene 3 veces más copias que los chimpancés y los bonobos no parece que tengan amilasa salival [Perry et al. 2007]. Esto sugiere que el mayor número de copias fueron duplicaciones en el linaje humano más que deleciones en chimpancé. Siguiendo con la correlación entre mayor número de copias y mayor cantidad de proteína, los niveles de proteína en humanos son de 6 a 8 veces mayores que en chimpancé. Además estos patrones son consistentes con la menor cantidad de almidón presente en la dieta frugívora de chimpancés y bonobos en comparación con la dieta humana. En resumen, este ejemplo muestra que la variación en el número de copias del gen AMY1 es consistente con las presiones selectivas relacionadas con el contenido de almidón en la dieta durante la

evolución humana.