Estudio de brotes Ferrán Martínez Navarro
LA VERIFICACIÓN DE LA HIPÓTESIS: LOS ESTUDIOS DE OBSERVACIÓN
Los estudios de caso y control y los de cohortepconstituyen la tercera fase del estudio de brotes. Su objetivo es la confirmación de la hipótesis causal mediante la comparación de la 152 Vigilancia epidemiológica
pSon los estudios clásicos de la epidemiología de observación, cuyo detalle corresponde a los libros de metodo-
frecuencia de la enfermedad en el grupo de personas expuestas y no expuestas a la causa (estudio de cohortes); o la comparación de la frecuencia de la exposición a la causa en el grupo de enfermos y en el de sanos (estudios de casos y controles).
Si bien su estudio es conveniente no siempre es necesaria su realización, debiendo el epi- demiólogo valorar, en función de los resultados del estudio descriptivo y de los complementa- rios; de la revisión bibliográfica del problema; y de la aplicación de los criterios de causalidad estudiados, sí son o no necesarios, bajo las siguientes condiciones podrían no serlo:
a) Especificidad. La investigación etiológica con técnicas moleculares, al establecer la
misma identidad microbiana en la fuente de infección y en los casos, aporta suficiente evidencia para confirmar la relación causal. Igual ocurre con la aplicación de medidas específicas –como la desinfección del agua, etc.– para el control de un brote, siempre que vayan seguidas de la desaparición de los casos.
b) Coherencia estadística. Es el caso de aquellos estudios descriptivos que muestren tasas
de ataque concordantes con los niveles de exposición (dosis de exposición, distancia del foco emisor, etc.). En este caso, debemos disponer de estudios complementarios cuyos resultados aporten evidencias consecuentes con los resultados epidemiológicos.
c) En estudios con pocos casos, con riesgo relativo bajo y con insuficiente evidencia epi-
demiológica, pueden no ser necesarios si los estudios complementarios aportan indi- cios en la misma dirección que los resultados epidemiológicos.
En general, hemos de tener presente que la prioridad en los resultados corresponde a los estudios epidemiológicos, siempre que den respuesta a los criterios para la asociación causal y se hayan controlado los posibles sesgos inherentes a estos estudios. Una vez más debemos insistir en que el estudio de los brotes requiere una buena organización y un uso adecuado de los tiempos y los recursos. Si las circunstancias anteriores no se dan, se debe confirmar la hipótesis mediante cualquiera de los estudios de observación –caso y control o cohorte–, dependiendo de si la información disponible son casos o población expuesta al riesgo, res- pectivamente.
El diseño de los estudios de observaciónq
Los brotes son identificados frecuentemente por los casos y no por el riesgo siendo, por ello, el método de uso más frecuente el de caso y control y, en menor grado, los estudios ani- dados a una cohorte; la cohorte es menos utilizada, principalmente, por la dificultad para identificar el riesgo y estimar la población expuesta, excepto en comidas colectivas, brotes en el ámbito laboral, en comunidades cerradas o semicerradas, como son grupos familiares, miembros de una institución, etc. Otros factores que influyen son criterios operativos, tales como el tiempo disponible, siempre escaso en el estudio de los brotes; el momento del inicio del estudio con relación a la evolución del brote; la calidad de los datos disponibles, incluido el acceso a la población; la capacidad del sistema sanitario para aportar toda la información necesaria, etcétera.
Estudio de brotes 153
qLos aspectos detallados de los estudios de observación son estudiados con mayor detalle en los libros de méto-
dos epidemiológicos, mientras que nuestro propósito es su aplicación al estudio de brotes. (Ampliación en CD, Pro- yecto SAME capítulo 6).
Validez y precisión en el estudio de los brotes*
Los brotes son un hecho único que debe ser controlado inmediatamente. Esta afirmación de tipo básicamente pragmático es una realidad que limita o puede limitar la calidad del estu- dio, pero nunca debe justificar su falta de rigurosidad, de manera que hace inapropiada la vieja discusión de métodos rápidos pero sucios que caracterizaría a los estudios de brotes, frente a los métodos lentos pero limpios de los diseños de investigación epidemiológica. La rapidez del estudio y la necesidad de intervenir no debe nunca justificar la improvisación, la falta de un diseño ajustado a la entidad del problema, el deficiente manejo de los datos, ni los errores de validez y precisión, en conjunto la mala práctica.
Es la situación, el hecho, lo que determina la posibilidad de realizar un tipo de estudio con- creto. Pero el dominio de esa realidad y la experiencia del grupo en el estudio de los brotes mejora su capacidad operativa. Es necesario hacer un buen estudio descriptivo, conocer, si ello es factible, la relación que cada uno de los casos del brote ha tenido: sus contactos, la forma de la exposición, su duración, etc., es decir todos aquellos elementos que ya han sido estudiados. Igualmente, se debe conocer las fuentes de información; como influye la historia natural de la enfermedad en el estudio del brote –casos asintomáticos, infectados, casos clínicos, portadores, etc.–; el tipo de escala de los datos recogidos: nominal, ordinal, intervalo o razón; la revisión bibliográfica; la capacidad diagnóstica; la posibilidad de aplicar determinados métodos. Todos estos elementos son los que van a determinar qué tipo de diseño se puede aplicar y, especial- mente, el valor que tienen los resultados obtenidos para lo cual es necesario que conozcamos su validez y su precisión. Los tipos de errores que se pueden cometer en los estudios de brotes son los mismos que en los estudios de investigación epidemiológica y su conocimiento y la experiencia los pueden reducir o controlar. Los errores son: aleatorio y sistemático.
Error aleatorio
Es debido al azar y está presente en los diferentes subgrupos que componen el estudio por las diferencias de sus varianzas y por su desviación del conjunto de la población. La importancia del error aleatorio depende inversamente del tamaño de la muestra, de manera que a mayor tamaño menor es su error. Dos son los componentes que debemos estudiar en el error aleatorio: el contraste de la hipótesis y la precisión del estudio, por ello, las medidas de asociación, como veremos más adelante.
Los estudios epidemiológicos están basados en la comparación de diferentes subgrupos de población. Uno, al menos, es el grupo problema, los casos o las personas expuestas, y otro los controles o personas sanas o no expuestas. La estrategia consiste en comparar ambos grupos sobre la base de dos hipótesis, es lo que se denomina contraste de hipótesis. En primer lugar, se plantea una hipótesis estadística, que se define como una asunción relativa a una o varias poblaciones, que puede ser cierta o no. Se considera que la hipótesis nula (H0) es aquella en la que las diferencias de las observaciones encontradas en cada uno de los subgrupos son debidas al azar. La hipótesis alternativa (Ha) es la que confrontamos con la nula; si es acepta- da le confiere un posible carácter causal a las observaciones encontradas, es decir, son debido a las diferencia reales de cada grupo. En H0 las medidas de frecuencia y de asociación son iguales, mientras que en Hason diferentes.
154 Vigilancia epidemiológica
Las hipótesis estadísticas se pueden contrastar con la información extraída de las muestras y tanto si se aceptan como si se rechazan se puede cometer error. Son los denominados error tipo I y error tipo II:
a) Error tipo I o error alfa (α) es el que se comete al rechazar H0 cuando ésta es cierta,
imputando una asociación causal que no existe.
b) Error tipo II o error beta (β) es el contrario, cuando aceptamos H0siendo falsa.
c) Potencia o poder es 1 - β, es la probabilidad de rechazar H0si es falsa.
Una vez establecidas las hipótesis y elegido un determinado nivel de significaciónr, se elige un estadístico de contraste cuya distribución muestral se conozca en H0y que esté rela- cionado con la estimación puntual (RR u OR), estableciendo, a partir de dicha distribución, la región crítica: región en la que el estadístico tiene una probabilidad menor que α si H0fuera cierta y, en consecuencia, si el estadístico cayera en la misma, se rechazaría H0. En los estu- dios de observación se utiliza la Ji al cuadrado (χ2).
Prueba de la χ2. Se utiliza para contrastar H
0 de los resultados que se obtienen de una muestra en relación a la población total, valorando su significación o la posibilidad de exten- der los resultados a ésta. Asimismo, se utiliza como prueba de independencia para comprobar si existe o no correlación entre las variables de la tabla, rechazando o no H0según la indepen- dencia o la asociación entre dichas variables. La χ2sólo indica la existencia o no de asociación pero no su grado, que se calcula a través de las medidas de asociación19.
Tabla 6.11. Cálculo de la χ2de Mantel-Haenszel. χ2= (a – E)2/V.
donde: a son los casos expuestos observados; E son los casos estimados [E= N1M1/T ]; [V= ((N1N0M1M0/ T2(T-1))] es la varianza de a en una distribución hipergeométrica.
La distribución de χ nos da el valor de p
Los programas al uso en epidemiología [EPIINFO, EPISAME (ampliación en CD, Proyecto SAME y EPISAME, cap. 8), EPIDAT, etc.] calculan las siguientes fórmulas de la χ2:
a) No corregido de Pearson: da el valor mayor, pero el menor de p. b) Corregido de Yates: da el mayor valor de p.
c) Mantel-Haenszel (Tabla 6.11), que es el más utilizado, nos proporciona un valor inter-
medio entre el de Pearson y el de Yates. El uso de este test es el recomendado en la estratificación.
d) Cuando la tabla tiene un valor igual o menor que 5 en alguna de sus celdas debemos
utilizar el test exacto de Fisher.
e) En EPISAME se calcula la raíz cuadrada de la χ2que se distribuye según una N (0. 1).
Estudio de brotes 155
rLa comunidad científica ha convenido que cuando el valor de p sea menor de 0.05, tendría la consideración de
significación estadística. Se aconseja poner el valor de p sin la consideración de su significación estadística, que es un valor arbitrario. Algunos autores proponen no usarlo.
Los brotes epidémicos están especialmente afectados por los errores tipo I y tipo II, ya que el número de casos viene fijado por el problema, no siendo posible disponer, en muchas ocasiones, de la potencia necesaria para asegurar que no incurrimos en errores aleatorios en la formulación de las conclusiones del estudio. El incremento de la potencia se hará aumen- tando el número de controles cuando los casos son pocos. O si su número es elevado, deter- minando la potencia del estudio, si no se considera necesario, o no es posible, entrevistar a todos los casos. Estas limitaciones no excluyen valorar la precisión del estudio, mediante la inclusión de los intervalos de confianza, ni su poder, esto es, la probabilidad de rechazar H0 cuando existe la asociación con la población, ya que esta información ayuda a la interpreta- ción de los resultados. Por ello, en los brotes debemos conocer, al menos su potencia y, si es posible, determinar el tamaño de la muestra procediendo según la siguiente secuencia*:
a) Fijar la magnitud de los errores alfa y beta que, convencionalmente, se han establecido
en 0.05, para el error alfa, y entre el 20 y el 30%, para el error beta.
b) Aplicar la medida de asociación (riesgo relativo y odds ratio, según el diseño del estu-
dio) detectada y la prevalencia de la enfermedad en la población.
Intervalo de confianza
Completa la medición del significado estadístico de la asociación al valorar la precisión de la estimación. Su cálculo depende del parámetro que estemos analizando: tasa, medida de ten- dencia central, riesgo relativo, etc., dando dos valores, máximo y mínimo, respecto a ese pará- metro.
La amplitud de los intervalos de confianza está relacionada con el tamaño de la muestra; si el intervalo es amplio, indica que el tamaño de la muestra es pequeño; y si el intervalo es estre- cho, indica que el tamaño de la muestra es grande. En los estudios de asociación si el límite infe- rior es menor de 1 se acepta la hipótesis nula, y se rechaza cuando es superior a este valor.
En cohortes. Incidencia acumulada (método de Greenland y Robins):
Exp [lnRR ± 1.96
冢
ᎏ a 1ᎏ + ᎏ1 cᎏ – ᎏN 1 1 ᎏ – ᎏ N 1 0 ᎏ冣
.En casos y controles (método de Greenland, Robins y Breslow):
Exp [lnOR ± 1.96 *
兹
1/a +苶
1/b +苶
1/c +苶
1/d苶
)].Error sistemático**
Lo podemos definir como el error debido a otros factores distintos al azar, que producen diferencias entre los valores observados y reales. Estos errores o sesgos son los de selección,
información y confusión.
Sesgo de selección. Afecta a los sujetos que participan en el estudio, al medir de diferente
manera la exposición a la enfermedad en los sujetos del estudio (grupo problema y grupo 156 Vigilancia epidemiológica
* El cálculo de la potencia se desarrolla mediante la hoja de cálculo potencia xls que aparece en el CD-rom.* ** Ampliación en CD, SAME capítulo 9.
control). Este sesgo se comete durante la fase de diseño al seleccionar los criterios de inclu- sión en el estudio. Se produce cuando en la elección de los controles:
a) Se selecciona una población que no está expuesta al mismo riesgo que el grupo pro-
blema.
b) Se selecciona a personas sanas, como ocurre en estudios de epidemiología laboral al
seleccionar a trabajadores sanos; es el sesgo del trabajador sano.
c) No se tiene en cuenta a los casos perdidos durante el estudio, o a las personas que no
responden.
d) Se hace una sobrerrestricción.
Sesgo de información. Afecta a la definición de caso y de exposición, al clasificar de dife-
rente manera su participación en el estudio. Se comete en el diseño del estudio al definir la recogida de la información. Existen tres tipos: 1) error en la clasificación o clasificación indebi- da, que puede ser diferencial o no diferencial; 2) regresión a la media; 3) falacia ecológica. En el estudio de brotes son más frecuentes los del primer tipo:
a) Clasificación errónea no diferencial. El grado de error de clasificación de la exposición
es independiente de que se trate de un enfermo o de una persona sana. En este caso valor de las estimaciones de RR u OR tiende a la nulidad (valor 1). Este tipo de error aumenta cuando la enfermedad es rara y cuanto menor es la prevalencia de la exposi- ción en casos y controles.
b) Clasificación errónea diferencial. En este caso el grado de error al medir la exposición
es distinto en los enfermos y en los sanos. En los estudios de caso y control este error puede estar causado por el sesgo de memoria. Puede producir una infra o sobre esti- mación de la exposición respecto a la enfermedad.
Su importancia y magnitud dependen de la sensibilidad y especificidad de los criterios aplicados para la definición de caso o para las determinaciones de la exposición.
Sesgo de confusión. Se produce cuando una variable o factor se distribuye de forma dife-
rente en el grupo de estudio y en el de control, afectando al resultado de la estimación. Para poder identificar una variable de confusión es necesario tener un conocimiento previo sobre las asociaciones causales relevantes en la población. La diferencia entre un sesgo de confu- sión y los sesgos de selección e información estriba en que podemos controlar el sesgo de confusión, en la fase de análisis de datos, mediante el análisis estratificado o la regresión logística.
Estudio de caso y control*
Consiste en el estudio de la diferente frecuencia de exposición a un determinado factor de riesgo entre dos grupos seleccionados por la presencia o ausencia de la enfermedad. Son estu- dios que valoran la exposición pasada y cuyo criterio de selección de los grupos es la presen- cia o ausencia de enfermedad. Su principal objetivo es la identificación de la causa de la Estudio de brotes 157
enfermedad, considerando que los casos han tenido una exposición previa al factor de riesgo, dependiendo de la respuesta de la duración de la exposición y de la dosis. Es el estudio de observación más utilizado en epidemiología y, por supuesto, en el estudio de los brotes, por las evidentes ventajas logísticas que tiene la aplicación del criterio de inclusión y la presencia de la enfermedad, ya que permite:
a) Reducir el tiempo necesario para su realización.
b) Reunir los casos, incluso en enfermedades en las que su número es reducido o raro. c) Tener acceso a la información, en estudios retrospectivos, a través de las historias clíni-
cas y procedentes de otras fuentes de información.
Selección de los casos y los controles
El criterio de selección de los casos fue definido en el estudio descriptivo del brote (ver definición de caso). Recordemos que son casos incidentes, próximos al punto de infección o exposición, lo que reduce el sesgo de memoria. Los casos conocidos deben completarse mediante una búsqueda activa de más casos en las fuentes de información al uso, normalmen- te hospitales, centros de atención primaria, laboratorios clínicos y de salud pública, siempre limitada al tiempo de exposición identificado por la curva epidémica, como se ha explicado en la parte descriptiva. En aquellas enfermedades en las que el lapso de tiempo entre la infec- ción y la enfermedad es largo, como en la tuberculosis o las hepatitis, es conveniente que los pacientes incluidos en el estudio de observación sean aquellos en los que se haya podido establecer la seroconversión recientemente.
La selección de los controles20, al igual que en los casos, ha de ser independiente de la exposición, debiendo proceder de la misma población base y ser un buen estimador de la ex- posición de esa población, considerada también base. Otros criterios utilizados son que no padezcan la misma enfermedad que el caso o enfermedades relacionadas con la misma expo- sición; que la selección de los controles sea aleatoria, excepto cuando en los estudios por emparejamiento el criterio de restricción obligue a realizar la selección por aquellas variables que consideremos de confusión. Por ello, las fuentes para su obtención son:
a) En brotes comunitarios:
i) La población base, mediante selección aleatoria a partir de una lista de habitantes, como el padrón municipal o el listín de teléfonos. En este caso, se hará un mues- treo simple aleatorio mediante una lista de números aleatorios, o un muestreo estra- tificado por conglomerados.
ii) En los hospitales y centros de atención primaria, seleccionando aquellos pacientes con patología no relacionada con la enfermedad en estudio que hayan ingresado, o sido vistos en consulta, en fechas inmediatas al caso, si bien siempre teniendo en cuenta el punto de infección o de exposición obtenido de la curva epidémica. iii) Otras fuentes son los vecinos, los compañeros de clase, los participantes en la
misma comida, los compañeros de habitación en residencias, asilos, etc.
b) En brotes hospitalarios y en instituciones cerradas:
Los controles son otros enfermos o residentes ingresados, que no presenten el cua- dro clínico del brote pero sí estén expuestos a las mismas intervenciones médicas o quirúrgicas, o sean compañeros de habitación.
c) Por último, si realizamos un estudio por emparejamiento, ya sea para controlar la varia-
bles de confusión o por conveniencia de la investigación, la selección se hará en aque- llas personas que –ya sean vecinos, enfermos ingresados en el hospital, etc.– reúnan