Virus influenza A H1N1 2009

El brote de influenza A (H1N1) 2009 fue primero detectado en México en marzo de 2009 y rápidamente se extendió por todo el mundo [85], causando la primera pandemia del siglo XXI con cerca de 18.000 muertes en todo el mundo (http://www.who.int/csr/don/2010_04_23a/en/index.html). En agosto del año 2010, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que la nueva influenza A se

encontraba en estado post pandémico (http://www.who.int/mediacentre/ news/statements/2010/h1n1_vpc_20100810/en/).

La estructura del nuevo virus pandémico (H1N1) 2009 se describe según el esquema reproducido en la Figura 7. Todos los segmentos del genoma tienen su origen en las aves desde las que durante diferentes años pasaron a los cerdos, excepto en el caso del segmento PB1 que tuvo un paso intermedio por el ser humano.

Figura 9. Segmentos genéticos, hospedador y año de introducción. De: Garten RJ et al. Science 2009;

325:197-201.

Hacia 1918 se produjeron infecciones de cerdos por virus aviares que poseían los genes HA, NP y NS, que desde entonces se han mantenido en los virus del linaje porcino clásico o americano. En Estados Unidos, hacia finales de la década de los 90, se identificó un triple reagrupamiento génico (triple reassortant) y que produjo algunos casos humanos [86]. Los nuevos virus detectados en California incorporan seis genes del virus con triple agrupamiento, mientras los genes NA y M corresponden al linaje porcino Euroasiático, que fue originado también por virus aviares que hacia 1979 infectaron rebaños de cerdos en Europa.

Un estudio de evolución del nuevo virus (H1N1) 2009 basado en el análisis del genoma vírico completo de 290 aislados [87], indica que el virus se ha diversificado en al menos 7 clados o grupos en los 4 primeros meses de circulación. Se corresponden con modelos definidos que, excepto en el clado 4, estarían dispersos en distintos países y continentes, pudiendo cocircular en tiempo y espacio con aparente buena

transmisibilidad en el hombre. En los distintos genes, en cada clado se identifica una serie de cambios de aminoácidos, aunque ninguno de estos cambios se localiza en los sitios antigénicos de la subunidad HA1 de la HA, ni en posiciones asociadas con funciones importantes, como podrían ser el sitio de unión al receptor celular (que define el tropismo del virus por diferentes tejidos u hospedadores), o también las regiones dianas de los distintos antivíricos.

La base genética de la resistencia a los adamantanos está asociada con ciertas sustituciones de aminoácidos en el dominio transmembrana de la proteína de matriz (M2) en las posiciones 26, 27, 30, 31 o 34 [88]. Además, oseltamivir y zanamivir se unen al sitio activo de la enzima neuraminidasa (NA) en la superficie del virión. Se ha demostrado que sustituciones en las posiciones 119, 275 o 295 en la NA del virus de la influenza producen una reducción de la susceptibilidad a oseltamivir [89] y también sustituciones en las posiciones 119 y 152 se han relacionado con la resistencia a zanamivir [89, 90]. Los virus que llevan una mutación H275Y presentan alteraciones estructurales que debilitan la unión de oseltamivir a la NA [91]. La influenza pandémica A (H1N1) 2009 cuenta con la sustitución de S31N [92] y los estudios sobre la sensibilidad a los antivíricos han demostrado que la mayoría de los virus son resistentes a los adamantanos, y sensibles a oseltamivir y zanamivir [93]. Sin embargo, se han reportado más de 300 casos de influenza pandémica A (H1N1) virus

de 2009 con la sustitución H275Y en el mundo

(http://www.who.int/csr/disease/influenza/2010 11 08 GIP surveillance/en/index.html).

Por otra parte, el estudio de la aparición y de la evolución de las resistencias a agentes antivíricos presenta el máximo interés en los inicios de una pandemia ya que, en ausencia de nuevas vacunas, constituyen el único instrumento de control específico.

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas de los casos infectados por la pandemia de 2009 la gripe A (H1N1) es similar a los signos y síntomas de la gripe estacional e incluyen fiebre, tos, cefalea, odinofagia, rinorrea, escalofríos y mialgias [94]. Además, se ha sugerido que los pacientes infectados por el virus pandémico son más propensos a tener síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea. Aproximadamente uno de cada 10 pacientes infectados con la influenza pandémica 2009 A (H1N1) requirió hospitalización. La gran mayoría de los pacientes que han sido hospitalizados tienen una enfermedad subyacente, como asma, diabetes, patología cardio-pulmonar,

enfermedades neurológicas y embarazo [95]. Además, la obesidad también ha sido señalada como un factor de riesgo de enfermedad grave [96]. Entre los pacientes hospitalizados en los Estados Unidos, el 25% fueron ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) y murió el 7%. La hipoxia es la causa más frecuente de ingreso en la UCI, y la radiografía de tórax suele mostrar cambios compatibles con el síndrome de distrés respiratorio agudo [94]. Leucopenia, anemia y trombocitopenia acompañan a los signos y síntomas descritos anteriormente, en un 20-30% de los pacientes.

Las complicaciones que se observan en pacientes infectados por la pandemia han sido similares a los de la gripe estacional y han incluido neumonía bacteriana, encefalopatía, pericarditis, miocarditis y rabdomiolisis. Las personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones, como la muerte, son los menores de 2 años o mayores de 65, mujeres embarazadas, menores de 19 que están recibiendo terapia a largo plazo con aspirina y personas con enfermedades subyacentes (http://.www.cdc.gov/h1n1flu/risks.htm). Las neumonías bacterianas causadas por bacterias que frecuentan parte de la flora del tracto respiratorio superior, tales como el

Streptococcus pneumoniae, fueron una causa importante de mortalidad durante la

pandemia de gripe de 1918 [97]. Durante el brote actual, un estudio realizado por los CDC mostró que el 29% de los pacientes que fallecieron tenían evidencia de sobreinfección bacteriana por S. pneumoniae como el patógeno predominante [98]. Este hallazgo sugiere que la administración de la vacuna contra el neumococo y el tratamiento temprano con antibióticos puede ser importante en la reducción de la mortalidad de la gripe [99].