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Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 20, No. 3 • Julio-Septiembre 2012 • pp 120-130
Revisión monográ
fi
ca
* Servicio de Endocrinología, Unidad de Investigación en Endocrinología Experimental, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F.
Recibido: 01-Mayo-2012 Aceptado: 20-Mayo-2012
Este artículo puede ser consultado en versión completa en http://www.medigraphic.com/endocrinologia
Tratamiento farmacológico de la acromegalia
Moisés Mercado*
Resumen
La acromegalia es una enfermedad de muy baja prevalencia, causada en más del 98% de los casos por un adenoma hipofi sario productor de GH. El tratamiento primario de elección es la cirugía trans-septo-esfenoidal. La tasa de remisión postquirúrgica en el caso de los microadenomas y macroadenomas intraselares es cercana al 85% cuando el procedimiento lo realiza un cirujano de hipófi sis experto. En el caso de los macroadenomas la probabilidad de éxito quirúrgico no rebasa el 40% en el mejor de los casos. De manera que entre el 30 y 45 % de los pacientes con acromegalia requieren algún tipo de tratamiento adjunto. Por otra parte, cada vez es más evidente que muchos de los pacientes pueden ser manejados farmacológicamente de manera primaria, ya sea porque sus tumores, por su tamaño y/o localización, tengan pocas probabilidades de ser resecados exitosamente, porque existan concomitantemente contraindicaciones para la cirugía, o simplemente por preferencia del paciente o médico tratante. En esta revisión se discuten los aspectos más relevantes del trata-miento farmacológico de la acromegalia con análogos de la somatostatina, agonistas dopaminérgicos y antagonistas del receptor de GH.
Palabras clave: Acromegalia, GH, IGF-1, octreótido, lanreótido, cabergolina, pegvisomant.
Abstract
Acromegaly is a low-prevalence disease, caused in over 98% of the cases by a GH-secreting pituitary adenoma. The primary treat-ment of choice remains the transsphenoidal resection of the tumor. Postoperative remission rates as high as 85% can be found in patients harboring microadenomas o confi ned intrasellar macroadenomas, provided an expert pituitary neurosurgeon performs the procedure. In patients with macoradenomas, the likelihood of surgical success is around 40% in the best of cases. Thus, be-tween 30 and 45% of patients with acromegaly will require an adjunctive form of therapy. Furthermore, it is increasingly evident that in many patients primary pharmacological treatment is indicated, either because of the size and/or location of their tumors makes surgical success very unlikely, or because of the presence of other medical conditions that would contraindicate surgery or simply because of patient and/or physician’s preference. In this review we cover the most relevant aspects of the pharmacological treatment of acromegaly with somatostatin analogs, dopamine agonists and GH receptor antagonists.
Key words: Acromegaly, GH, IGF-1, octreotide, lanreotide, cabergoline, pegvisomant.
Introducción
Si bien el tratamiento de elección de la acromega-lia sigue siendo la cirugía transesfenoidal (CTE), aun en las manos más experimentadas, el éxito del
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cavernosos, tienen una probabilidad menor del 40% de ser extirpados en su totalidad mediante cirugía.1-3 De manera que entre el 40 y 50% de
los pacientes con esta enfermedad requerirán formas alternativas o secundarias de tratamiento, generalmente farmacoterapia con análogos de la somatostatina (AS), agonistas dopaminérgicos (AD) o antagonistas del receptor de GH y en úl-tima instancia, radioterapia.4
Independientemente de la elección terapéutica, los objetivos del tratamiento de la acromegalia son los mismos, éstos son: a) la reducción de la masa tumoral hipofi saria y de los efectos compre-sivos de ésta, particularmente sobre el quiasma óptico; b) la eliminación o mejoramiento de sínto-mas como la cefalea, las artralgias, la hiperhidrosis y el acrocrecimiento; c) el control adecuado de comorbilidades como la diabetes, la hipertensión arterial y la apnea del sueño, y d) la reducción de la tasa de mortalidad de los pacientes.4 Los últimos
consensos basados en distintos metaanálisis y en estudios epidemiológicos completos, establecen que esta última meta se logra reduciendo los nive-les de GH basal a menos de una radioterapia ng/ mL y quizás también mediante la normalización de las concentraciones de IGF-1.5,6
El primer intento modular de los efectos bioló-gicos del exceso de GH sobre los tejidos data de los años 70, cuando se llegaron a usar estrógenos con este propósito.7 Se sabe que los estrógenos
producen una especie de estado de resistencia a GH, ya que una mujer premenopáusica y eugo-nadal requiere concentraciones mayores de GH que un hombre de la misma edad, para generar la misma cantidad de IGF-1.8 Basados en este mismo
hecho biológico, se han llegado a usar modula-dores selectivos del receptor estrogénico como el raloxifeno, si bien sin un éxito sustancial.9 Aunque
estos intentos generaron conceptos interesantes sobre la interacción de los sistemas somatotrópico y gonadal, nunca llegaron a establecerse como un tratamiento útil de la acromegalia.
La manipulación farmacológica de los sistemas hormonales en otros escenarios ha desplazado a los tratamientos invasivos a un segundo plano. Tal es el caso de los prolactinomas en los que el manejo médico con AD es hoy por hoy, el trata-miento primario de elección en la mayoría de los pacientes.10 Análogamente, el tratamiento
farma-cológico primario de la acromegalia ha ganado aceptación entre endocrinólogos y pacientes por igual. Como se discutirá más adelante en esta re-visión, la decisión de tratar farmacológicamente
en forma primaria a un paciente con acromegalia depende no sólo de factores clínicos del pacien-te (presencia de comorbilidades que eleven el riesgo quirúrgico) y de los factores biológicos del adenoma (tamaño y localización del mismo), sino también de aspectos como la disponibilidad de un neurocirujano de hipófi sis experimentado y de recursos económicos para hacer posible los tratamientos con medicamentos costosos, y por qué no, de la preferencia del enfermo.5,11
Análogos de la somatostatina
La síntesis y secreción de GH por la adenohipófi sis está regulada positivamente en el hipotálamo por la secreción pulsátil de la hormona liberadora de GH (GHRH) y la ghrelina (hormona orexigénica que también se sintetiza y se libera en el fondo gástrico y que actúa sobre un receptor diferente conocido como receptor del secretagogo de GH [GHS-R]).4,12,13 La regulación negativa la lleva a
cabo la síntesis y secreción tónica de somatos-tatina o SRIH.4,13 La somatostatina se sintetiza
como un pre-propéptido que mediante un pro-cesamiento proteolítico da lugar a dos productos activos de 28 y 14 aminoácidos (SS-28 y SS-14, respectivamente).4,14 Estos péptidos inhiben la
síntesis y secreción no solamente de GH, sino también de TSH, insulina y glucagón,15 además de
tener efectos ubicuos dentro y fuera del sistema nervioso central, como lo son la inhibición de la colecistocinina (CCK) y la secretina.16 Existen cinco
receptores somatostatinérgicos (SSTR-1 al 5) que interactúan con afi nidad similar con 14 y SS-28.17,18 Los SSTR son moléculas proteicas
heptahé-licas (atraviesan la membrana celular siete veces) cuyo extremo amino se encuentra en el exterior de la célula, mientras que el carboxilo yace en el in-terior del citoplasma y se asocia íntimamente con una proteína Gi.17,18 Estos receptores se expresan en
forma tejido-específi ca y con frecuencia, homodi-merizándose y heterodihomodi-merizándose entre ellos, situación clave para que se desencadene la tra-ducción de su señal.19,20 Cuando la SRIH o alguno
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es la disminución de la transcripción de genes específi cos como el de la GH, la TSH, la insulina, el glucagón, la CCK y la secretina; otras conse-cuencias como la detención del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis y la inducción de la apoptosis, tienen como resultado la disminución en la proliferación celular.
Una vez purifi cada la somatostatina, su uso far-macológico en condiciones como la acromegalia se ve frustrado por la extremadamente corta vida media del péptido, la inhibición concomitante de otras hormonas como la insulina, la TSH y el glu-cagón y la secreción de «rebote» de GH.21 Las
mo-difi caciones clínicas al péptido original culminaron con el desarrollo de análogos somatostatinérgicos con vidas medias mayores y con una selectividad tal de receptores, que les permite inhibir casi se-lectivamente a la GH.21 El primer AS que se usó
para tratar la acromegalia fue el octreótido de aplicación subcutánea;22 poco después surge el
lanreótido y otro análogo más, el vapreótido, que prácticamente nunca fue distribuido.23,24 Estos
AS se unen fundamentalmente a SSTR-2 y con menor afi nidad a SSTR-5; los demás SSTRs que-dan fuera de la jugada (Figura 1). 25-27 Los tumores
hipofi sarios productores de GH expresan funda-mentalmente SSTR-2 y SSTR-5.25-27 La respuesta
terapéutica a los AS depende en gran medida de la expresión de estos receptores (particularmen-te de SSTR-2), pero también de la especifi cidad del análogo, la homo- y heterodimerización de los SSTR, el tráfi co intracelular y reciclaje de los complejos ligando-receptor y de la funcionalidad de otras vías de señalización.28,29 Por otra parte,
existen tumores productores de GH que no
expre-san SSTR-2 o SSTR-5 pero sí SSTR-3, si bien son la excepción.30 Es interesante que en estos últimos
adenomas los AS no tienen efecto alguno en el control de la secreción de GH pero logran reducir el tamaño tumoral de manera efi caz.30
El octreótido subcutáneo se usó con éxito des-de mediados des-de los 80 a dosis des-de 300 a 1,500 μg cada 24 horas, divididos en tres dosis.31,32 Con esta
preparación, síntomas y signos como la cefalea, las artralgias, la hiperhidrosis, el acrocrecimiento y las disestesias mejoraban sustancialmente; así mismo, mejoraban también las comorbilidades como la hipertensión arterial la diabetes mellitus y la ap-nea del sueño.31,32 Varios estudios documentaron
que se alcanzaban metas de control bioquímico (reducción de GH a < 2 ng/mL y normalización de IGF-1) en cerca de la mitad de los pacientes tratados y en una proporción similar se lograban reducciones importantes en el tamaño tumoral.31,32
Un par de años después surge el lanreótido PR (Ipsen Pharmaceuticals), también de administra-ción subcutánea con posologías de 30 a 60 mg cada 7, 10 o 14 días (y en ocasiones cada 28 días en el caso de la preparación de 60 mg);33,34 los
resultados del lanreótido PR fueron muy parecidos a los del octreótido subcutáneo.33-35
Hacia fi nales de la década de los 90, Novartis desarrolló una forma farmacológica de octreótido de depósito al unir el análogo a microesferas de un polímero biosintético biodegradable, el cual permite la administración intramuscular men-sual.36 Este producto fue lanzado con el nombre
de sandostatina LAR (del inglés, long-acting re-peatable) en Europa, en 1997, y 1998 en Estados Unidos; éste se empezó a usar en México en 2003.
SSTR-1 SSTR-2 SSTR-3 SSTR-4 SSTR-5
Transcripción genética
GH, TSH Insulina, Glucagón CCK,
Secretina
Arresto en el ciclo celular Inhibición de angiogénesis
Apoptosis ??? Disminución en la
proliferación celular IGF-1
Octreótido Lanreótido
Figura 1.
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El octreótido LAR tiene una efi cacia y rango de seguridad comparables al octreótido subcutá-neo, y quizás mayor, con la importante ventaja de que se administra sólo una vez cada cuatro semanas, lo cual aumenta importantemente la adherencia al tratamiento.23 La dosis inicial es
usualmente de 20 mg cada cuatro semanas, pero ésta se puede incrementar a 30 o 40 mg al cabo de cuatro meses si no se han cumplido las metas de tratamiento. También existe una formulación de 10 mg para aquellos pacientes que responden muy bien, si bien nosotros preferimos aumentar el intervalo de inyección en estos casos.37 Varios
estudios han demostrado que en un buen número de pacientes es posible incrementar el intervalo de administración a cada 6, 8, 10 y hasta 12 sema-nas, lo cual reduce importantemente los costos de tratamiento.37-39
El octreótido de depósito reduce los niveles basales de GH a menos de 2.5 ng/mL en 40-60% de los casos y normaliza la IGF-1 en 35 a 50%; ambas metas bioquímicas se alcanzan simultáneamente en 30 a 50% de los casos.40-42
El octreótido LAR reduce el tamaño tumoral signifi cativamente (esto es, reducciones mayo-res del 20%) en más del 70% de los pacientes
(Figura 2).40-43 También existe una preparación
de depósito del lanreótido conocida como so-matulina autogel; se trata de una base acuosa a la que se agrega el AS y se inyecta subcutánea-mente a dosis de 60, 90 y 120 mg cada cuatro semanas. La efi cacia y seguridad del octreótido LAR y el lanreótido autogel son equivalentes, si bien hay pocos estudios que comparen en forma controlada y doble ciega el desenvolvimiento de ambos medicamentos.44-46
GHb: 3 ng/mL GHn: 0.4 ng/mL IGF-1: 450 ng/mL
A GHb: 15 ng/mL
GHn: 9 ng/mL IGF-1: 1,000 ng/mL
C
B GHb: 1 ng/mL D
GHn: 0.15 ng/mL IGF-1: 250 ng/mL
GHb: 25 ng/mL GHn: 20 ng/mL IGF-1: 1,500 ng/mL
Figura 2.
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Las tasas de éxito anteriormente mencionadas parecen ser las mismas para pacientes tratados primariamente que para aquellos que usan aná-logos de la somatostatina (AS) después de una CTE fallida.47 Si bien varios estudios realizados en
Europa reportan tasas de éxito bioquímico (GH < 2.5 ng/mL más normalización de IGF-1) para tra-tamiento primario entre el 40 y 60%,48-50 el único
estudio controlado verdaderamente multicéntrico y multiétnico arroja cifras no tan optimistas de entre 25 y 30% (Cuadro I).51 En este sentido vale
la pena aclarar que los estudios europeos iniciales contaban con un sesgo de selección importante, pues incluían solamente pacientes que previamen-te habían respondido a octreótido subcutáneo y analizaban los datos de acuerdo a la población de sujetos que terminaron el estudio y no a la población inicial; estos factores sobrestiman la efi -cacia del tratamiento. Ni la edad, ni el género, ni la radioterapia previa parecen infl uir la probabilidad de responder a AS.52 La presencia de mutaciones
GSP-alfa o GNAS están asociadas a una mejor res-puesta a AS,53 quizás porque ocurren en tumores
densamente granulados, que en general tienen un comportamiento biológico más benigno.54 Por
otra parte, mientras menos severa sea la hiperso-matotropinemia (pacientes con GH basal menor de 10 ng/mL, responden mejor que aquellos con niveles mayores) mayor es la probabilidad de que el paciente responda favorablemente al AS.24,52
Cuando después de cuatro meses de trata-miento con lanreótido u octreótido la respuesta bioquímica es nula, es la opinión de los autores, que continuar el AS a dosis mayores es fútil, si bien esto es una práctica común. Cuando la respuesta es parcial, esto es, no se alcanzan las metas absolutas pero tanto la IGF-1 como la GH disminuyen signifi cativamente (en nuestro centro utilizamos una reducción de GH mayor del 50%
y de IGF-1 mayor del 30% para defi nir este esce-nario) se pueden considerar tres alternativas: 1) incrementar progresivamente la dosis hasta lle-gar a la máxima (40 mg cada cuatro semanas de octreótido LAR o 120 mg cada cuatro semanas de lanreótido autogel); 2) agregar un agonistas dopaminérgicos (AD), como se comenta más adelante, y 3) considerar la posibilidad de desma-sifi cación quirúrgica. En cuanto a esto último, la mayor parte de la evidencia proviene de estudios retrospectivos que señalan que al menos 60% de estos pacientes que responden parcialmente a AS, lo hacen en forma completa después de la desmasifi cación del adenoma.55 Existe un sólo
estudio prospectivo que demuestra lo anterior, si bien con un número reducido de pacientes.56
En nuestro centro practicamos la desmasifi cación quirúrgica siempre y cuando exista tumor visible y accesible y el paciente no tenga comorbilidades que contraindiquen el procedimiento. El uso de AS en preparación para la CTE ha sido polémico pues sólo existían algunos estudios retrospectivos que sustentarán esta estratega. Sin embargo, un reciente estudio prospectivo y controlado en 62 pacientes, demostró que el pretratamiento con AS antes de la CTE mejora el desenlace bioquímico de la misma.57 Por otra parte, el uso de AS antes
de la CTE permite una mejoría del estado acro-megálico, particularmente permite la disminución del tamaño de la lengua e hipofaringe, lo cual resulta en una más fácil intubación endotraqueal y quizás también en una disminución del riesgo anestésico cardiopulmonar.
El costo del tratamiento del paciente con acro-megalia es muy elevado. Cuando se usan AS el gasto se incrementa importantemente pues cada dosis mensual de 20 mg de octreótido LAR o de 90 mg de lanreótido autogel cuesta en el mercado entre 1,500 y 1,800 USD. De manera que la
selec-Cuadro I. Resultados de diferentes series de tratamiento primario con análogos de la somatostatina de depósito.
Referencia N (M/m) Seguimiento (meses) GH < 2.5 ng/mL + IGF-1 nL (%) Reducción del volumen tumoral (%) Colao. Clin Endo.
2006; 64: 342
34 (13/21) 6 69.7 74
Colao. JCEM. 2006; 91: 2112
99 (13/86) 12 42 75
Cozzi, JCEM. 2006; 91: 1397
67 (19/48) 12 56 82
Mercado, Clin Endo. 2007; 66: 859
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Este documento es elaborado por Medigraphic
ción de los pacientes que son candidatos a esta terapia debe ser muy cuidadosa. En el pasado se usaba la prueba aguda de octreótido subcutáneo para determinar qué pacientes tenían posibilida-des de responder al tratamiento con el análogo de depósito. Esta prueba tiene un valor predictivo positivo mediocre y un valor predictivo negativo muy limitado, por lo que en la actualidad se utiliza más como una prueba de tolerancia.58,59
En los últimos años se ha desarrollado un AS que es capaz de interactuar con los SSTR-1, 2, 3 y 5, por lo que inicialmente se le conoció como análogo «universal». Este nuevo AS es el SOM-230 o pasireótida, el cual tiene una vida media mayor que la del octreótido y características in vitro y farmacocinéticas favorables.60,61 Recientemente
se publicó un estudio fase II, aleatorizado y cru-zado en 60 pacientes con acromegalia en el que se comparó la efi cacia y seguridad de tres dosis de pasireótida (200, 400 y 600 μg cada 12 horas por 28 días) con el de octreótido subcutáneo (100 μg tres veces al día por 28 días).62 Cuando
los pacientes recibieron octreótido, 9% lograron una respuesta completa, defi nida por una GH ≤
2.5 ng/mL y la normalización de IGF-1.62 Cuando
recibieron pasireótida, 19% logró una respuesta bioquímica completa, 40% redujo sus niveles de GH a ≤ 2.5 ng/mL y 26% normalizó sus concentra-ciones de IGF-1.62 Aunque la respuesta bioquímica
completa y la proporción de pacientes que norma-lizó su IGF-1 tendían a ser mayores con la dosis de pasireótido de 600 μg, no fue evidente una dife-rencia estadísticamente signifi cativa entre las tres dosis.62 Debido a que el pasireótido compromete
la secreción de insulina en mayor medida que el octreótido la posibilidad de descontrol glucémico en el acromegálico con diabetes debe vigilarse con cuidado. En la actualidad estamos en espera de los resultados de un gran estudio multicéntrico de fase III que compara la efi cacia y seguridad de pasireótido LAR con octreótido LAR.
Sobre la posibilidad de suspender el tratamien-to con análogos de la somatratamien-tostatina en pacientes que han estado bien controlados durante varios años, recientemente nuestro grupo reportó que esto es posible en una proporción mínima de sujetos.63 De cualquier forma, en los pacientes
bien controlados, vale la pena incrementar el intervalo de inyección y en algunos casos hacer una suspensión de «prueba» siempre y cuando se les dé un seguimiento muy cercano y se reinicie el tratamiento al menor indicio de reactivación bioquímica de la enfermedad.
Agonistas dopaminérgicos
Éstos son aproximadamente 20% de los adenomas hipofi sarios productores de GH co-secretan Prl.64
Ultraestructuralmente estos tumores pueden estar compuestos por dos tipos de células (tumores mixtos del somatotropo y lactotropo) o por uno solo (mamosomatotropinomas).64 En la
actuali-dad sabemos que los adenomas del somatotropo comunes expresan frecuentemente el receptor dopaminérgico tipo 2 (D2R).29,64,65 Con base en
lo anterior, los AD han sido utilizados en el trata-miento de la acromegalia desde hace más de dos décadas.66 La experiencia con la bromocriptina
fue desafortunada, ya que menos del 10% de los pacientes responden parcialmente y a dosis muy altas del agonista con los consecuentes efectos adversos.66 El interés en los AD como tratamiento
de la acromegalia resurgió con el advenimiento de la cabergolina, la cual es más potente y mucho mejor tolerada. En un reciente metaanálisis se eva-luaron 10 estudios (150 pacientes), nueve de ellos prospectivos en los cuales utilizaron cabergolina como monoterapia a dosis que variaron entre 0.3 y 7 mg por semana.67 En este metaanálisis, el 33%
de los pacientes lograron normalizar niveles de IGF-1 y 47% redujeron GH a ≤ 2.5 ng/mL.67 En el
análisis multivariado la presencia de hiperprolac-tinemia no impactó los resultados en cuanto a la mejoría de la hipersomatotropinemia, si bien, en el más grande de los estudios analizados,68 aquellos
sujetos con elevaciones de Prl tuvieron mayores reducciones en GH e IGF-1.67 Los efectos sobre el
tamaño tumoral no pudieron ser evaluados confi a-blemente; sin embargo, en el estudio mencionado con anterioridad, 13 de 60 pacientes mostraron una disminución signifi cativa en sus adenomas.67
La cabergolina se ha usado también en forma adjunta a análogos de la somatostatina (AS) iniciados previamente. En el mismo metaanálisis mencionado en el párrafo anterior, se evaluaron cinco estudios (cuatro de ellos prospectivos, 77 pacientes) en los que se agregó cabergolina a dosis de entre 1 y 3.5 mg semanales al tratamiento con AS.67 En su conjunto, la terapia combinada
logra la normalización de IGF-1 y la reducción de GH a ≤ 2.5 ng/mL en 25-55 y 20-70% de los pacien-tes, respectivamente, sin que el nivel inicial de Prl haya afectado signifi cativamente los resultados.67
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GH Pegvisomant
GHR
STAT5b
Núcleo
STAT5b
IGF-1
1
2 1
2
tivado el desarrollo de análogos «quiméricos» los cuales son a la vez, agonistas de D2R y de SSTR-2 y 5 y en menor grado SSTR-3.70 Los estudios
preclínicos de fase I parecen mostrar un efecto potenciador en la reducción de la secreción de GH.71,72 En la actualidad, se están realizando
estu-dios de fase II para valorar la efi cacia y seguridad de estas moléculas.
Antagonistas del receptor de GH
La GH ejerce sus efectos biológicos a través de la unión con su receptor específi co (GHR) que se expresa en prácticamente todos los tejidos humanos.73 Normalmente, una molécula de GH
interactúa con dos moléculas de GHR, las cuales se encuentran predimerizadas en la membrana celular, lo cual implica que la GH tiene dos sitios específi cos de unión.74,75 La unión de la GH a estas
dos moléculas de GHR provoca cambios con-formacionales que resultan en el reclutamiento y fosforilación de JAK2 y, posteriormente, de STAT5b con lo que la señal es transmitida al
nú-cleo76,77(Figura 3). El pegvisomant (B2036/PEG)
es una mutante de GH que en el sitio de unión 1 tiene 8 aminoácidos sustituidos, lo cual aumenta su afi nidad por GHR, pero en el sitio de unión 2 posee un cambio de glicina por lisina que inhibe su interacción con el receptor y por lo tanto, impide la dimerización funcional y en consecuencia el efecto biológico, actuando como un antagonista competitivo de GH74-77(Figura 3). La pegilación de
esta molécula tiene el doble propósito de aumen-tar su vida media biológica y de evadir al sistema inmunológico.76 El pegvisomant es específi co para
el GHR y no interactúa con otros miembros de la familia de receptores Prl/GH/citocinas.74,75 Este
medicamento no impide la secreción de GH, la cual de hecho está aumentada, debido a que al generarse menos IGF-1 se pierde la retroalimen-tación negativa que este péptido ejerce tanto en el hipotálamo como en la hipófi sis.78 Los estudios
iniciales mostraban que el pegvisomant a dosis que van de 10 a 20 mg cada 24 horas normali-zaba los niveles de IGF-1 en más del 90% de los pacientes.79,80 La experiencia acumulada a la fecha
Figura 3.
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muestra, sin embargo, que este porcentaje es algo menor, de alrededor del 70%.81,82 Debido a
su mecanismo de acción, el pegvisomant no tiene efecto alguno sobre el tamaño tumoral. De hecho se temía que al reducirse drásticamente los niveles de IGF-1, y por ello perderse la retroalimentación negativa al somatotropo, las células tumorales se expandieran. En la actualidad se sabe que el cre-cimiento tumoral ocurre en solamente el 2-3% de los pacientes;81,82 sin embargo, este medicamento
no se recomienda en pacientes cuyos tumores se encuentran a menos de 3 mm del quiasma ópti-co. El pegvisomant es bien tolerado y sólo se ha reportado una elevación transitoria y reversible de las enzimas hepáticas.79-82 Por otra parte hay
casos bien documentados de hepatitis con amino-transferasas de más de 1,000 UI,83 particularmente
cuando el pegvisomant se usa en combinación con análogos de la somatostatina (AS).84-86 Una
de las cualidades del pegvisomant con respecto a los AS es que no interfi ere con la secreción de insulina, lo cual es defi nitivamente una ventaja en el paciente acromegálico con diabetes o intole-rancia a los hidratos de carbono.87
El pegvisomant es un medicamento extrema-damente costoso, más aún que el octreótido y el lanreótido. Es por esto que se ha intentado administrarlo a intervalos de 2 a 3 veces por se-mana con resultados alentadores.88 Así mismo,
se ha utilizado en combinación con AS, bajo la consideración teórica de que se necesitará me-nos pegvisomant si existe una cantidad menor de GH con la cual competir.84-86 La estrategia de
combinar AS con pegvisomant tiene también el potencial de prevenir el crecimiento tumoral pero, sobre todo, reduce los costos del tratamiento en forma considerable.
Conclusiones
En los últimos 20 años se han logrado avances espectaculares en el tratamiento de la acrome-galia, lo cual se ha refl ejado en una disminución importante de la tasa de mortalidad de la en-fermedad.89 La manipulación farmacológica del
sistema somatotrópico ha permitido el control clínico y bioquímico de muchos pacientes que por la invasividad de sus tumores o por la presencia de comorbilidades, no son candidatos a cirugía. También se hace notar la utilidad del tratamiento farmacológico adjunto en pacientes que han reci-bido radioterapia, en tanto se logra el control de la hipersomatotropinemia, lo cual puede tardar hasta
más de cinco años.90 Si bien la cirugía hipofi saria
hecha por un neurocirujano experto ofrece una alta probabilidad de curación a largo plazo y libre de medicamentos, el tratamiento farmacológico primario es ya una realidad, particularmente en el caso de pacientes con tumores invasores cuyas posibilidades de curación quirúrgica son mínimas.
Es importante hacer notar que a la fecha, la mayor parte de los estudios controlados sobre la efi cacia del tratamiento con AS han utilizado como criterios de éxito bioquímico la reducción de GH a menos de 2 o 2.5 ng/mL. En el último Con-senso Internacional de Acromegalia,6 se acordó
que estos puntos de corte son inadecuados pues refl ejan los niveles «seguros» de GH medida por radioinmunoanálisis (RIA) policlonales. De manera que usando ensayos ultrasensibles de GH un nivel «seguro» de GH debe ser menor de 1 ng/mL.
Pensamos que la acromegalia debe ser consi-derada como una enfermedad crónica controlable mediante el uso equilibrado de cirugía, radiote-rapia y tratamiento farmacológico. Finalmente, la elección del tratamiento óptimo de la acromegalia debe individualizarse considerando también otros aspectos como el costo económico y las preferen-cias de cada paciente.6,11
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Correspondencia: Moisés Mercado Aristóteles Núm. 68, Polanco, 11560, México, D.F. Tel. y fax: 52813029,
