Artículo de revisión
Abordaje terapéutico del síndrome de necrólisis epidérmica tóxica
(síndrome de Brocq-Lyell)
Claudia Reynoso von Drateln,* Manuel Villagrán Plascencia,** Norma Rodríguez Martínez,* Susana Rodríguez Beltrán,* Carlos Antonio Acosta Ramírez,** Ernesto Alcántar Luna,** Carlos Torres Garibay**
* Servicio de Dermatología. ** Servicio de Medicina Interna.
Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especiali- dades, Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS.
Correspondencia: Dra. en C. Claudia Reynoso von Drateln. Servi-cio de Dermatología, UMAE, Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS. Arcos 268, colonia Arcos Vallarta, CP 44130, Guadalajara, Jal. Correo electrónico: [email protected]
Recibido: septiembre, 2009. Aceptado: octubre, 2009.
Este artículo debe citarse como: Reynoso DC, Villagrán PM, Rodrí -guez MN, Rodrí-guez BS y col. Abordaje terapéutico del síndrome de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Brocq-Lyell). Dermatol Rev Mex 2009;53(6):288-94.
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REsUMEN
El síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome de sobreposición Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica y la necrólisis epidérmi-ca tóxiepidérmi-ca o síndrome de Brocq-Lyell son afecciones poco frecuentes, epidérmi-causadas en la mayor parte de las oepidérmi-casiones por la ingestión o
aplicación de medicamentos. La necrólisis epidérmica tóxica es una enfermedad potencialmente mortal debido a la inflamación cutánea
generalizada y a la denudación de las mucosas. Dada la baja incidencia de este síndrome, los tratamientos sugeridos son controvertidos; sin embargo, se coincide en que la suspensión oportuna del agente causal, el apoyo nutricional y el hidroelectrolítico y el control de los procesos infecciosos agregados constituyen la clave para la mejor evolución de los pacientes. La administración de gammaglobulina intravenosa y ciclosporina A parece ser efectiva cuando no existen contraindicaciones para su utilización.
Palabras clave: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de sobreposición, gammaglobulina, ciclosporina A.
ABsTRACT
Stevens-Johnson syndrome, overlap syndrome Stevens-Johnson-toxic epidermal necrolysis and toxic epidermal necrolysis or Brocq-Lyell syndrome are uncommon diseases caused by drugs in the most of cases. Toxic epidermal necrolysis is a potentially fatal illness,
which is characterized by extensive epidermal detachment combined with severe inflammation and denudation of the mucosal surfaces.
Because of low incidence of toxic epidermal necrolysis, the treatment is controversial, however, withdrawing causal medication, nutritional and electrolytic balance support and control of infections are the key to better evolution of the patients. Intravenous immunoglobulin and cyclosporine A can be effective therapies when there are no contraindications for its use.
Key words: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, overlap syndrome Stevens-Johnson-toxic epidermal necrolysis, immunoglobulin, cyclosporine A.
L
as controversias acerca del tratamiento de la necrólisis epidérmica tóxica, también conocida como síndrome de Brocq-Lyell, surgen debi-do a la poca incidencia y prevalencia de este síndrome y, por tanto, a la falta de ensayos clínicoscon-trolados, ciegos y con asignación al azar, para demostrar la
eficacia de los diversos agentes terapéuticos administrados.
Una de las causas más frecuentes de este síndrome es la ingestión de medicamentos.1
Las reacciones adversas a los fármacos pueden clasifi -carse de diversas formas, por ejemplo en tipos: A) cuando son reacciones esperadas o predecibles, B) no predecibles, C) cuando hay efectos a largo plazo por tratamientos continuos, D) cuando las reacciones son diferidas, por ejemplo en el caso de carcinogénesis o teratogénesis, E) aparecen después de la suspensión brusca del tratamiento y F) cuando los efectos son causados por agentes ajenos al principio activo, como los vehículos o excipientes.2
La necrólisis epidérmica tóxica es la expresión más grave de estas enfermedades, se ha asociado con más de 100 fármacos diferentes, pero los que por lo general desencadenan esta enfermedad son las sulfonamidas, los analgésicos, los anticonvulsivos, los antibióticos y el alopurinol.3,4
Mockenhaput y col. determinaron que el promedio de días entre el inicio del tratamiento anticonvulsivo y la aparición de la necrólisis epidérmica tóxica fue de 63 días;5
sin embargo, la dermatosis puede ocurrir desde el primer o segundo día en caso de que el paciente ya se encuentre sensibilizado, o hasta dos meses después.6
El paciente con necrólisis epidérmica tóxica sufre una
insuficiencia cutánea aguda que se asocia con alteraciones
metabólicas, alto riesgo de embolismo pulmonar, sepsis,
insuficiencia multiorgánica y hemorragia de tubo digesti -vo, la mortalidad es cercana a 30%.1
EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad ocurre con una incidencia de 0.4-1.2 casos por millón de habitantes;4 es 2.7 veces más frecuente
en ancianos, y la mortalidad en este grupo de edad es el doble (51%) que en los jóvenes (25%).1 En pacientes
con VIH la incidencia es mayor, para quienes reciben sulfonamidas es de 8.4 por cada 100 mil exposiciones, mientras que una persona sin VIH es de 2.6 por 100 mil exposiciones.7
ETIOPATOGENIA
La necrólisis epidérmica tóxica tiene un componente ge-nético en asociación con el HLA B12 y HLA B*1502. Es un trastorno mediado por linfocitos T, en especial CD8+.1
La muerte celular extensa resulta en el desprendimiento de la membrana mucocutánea, mediada por la apoptosis de queratinocitos que resulta estimulada por la expresión del ligando de Fas del CD95, que induce la muerte celular mediada por Fas.4 En 1998, Viard y col. reportaron que
la activación del receptor Fas a través de su ligando es un importante paso en la apoptosis de los queratinocitos en los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica, y que puede responder a la inmunoglobulina humana.8 Además
de este receptor apoptósico, la liberación de sustancias mediadas por linfocitos como la perforina y granzima B
se han implicado como causa fisiopatológica.9
Las concentraciones del ligando de Fas se encuentran elevadas antes del inicio de la enfermedad en 71.4% de pacientes que padecen necrólisis epidérmica tóxica, mientras que en los sanos y con reacción ordinaria a los fármacos no se eleva este marcador.8
CUADRO CLÍNICO
La necrólisis epidérmica tóxica habitualmente comienza con una etapa prodrómica de dos a tres días que consiste
en fiebre, tos y odinofagia; la fase aguda, con duración de
ocho a doce días, se caracteriza por exantema macular, con rápida necrosis de las mucosas y la piel, en esta etapa el signo de Nikolsky está siempre presente.10
En ausencia de infección, la piel sana en pocos días, aun-que la reparación de la mucosa puede durar semanas. Pueden quedar secuelas en las mucosas genitales y anales, como estenosis vulvar o anal; sin embargo, la secuela más grave ocurre en la mucosa conjuntival, que puede desencadenar
ceguera permanente. La inflamación de las mucosas inter -nas, como la gastrointestinal y respiratoria, son frecuentes y es posible que estén causadas por la liberación masiva de
citocinas proinflamatorias en la circulación sistémica. Aun
en la enfermedad extensa, la piel cabelluda por lo general no se afecta; la anemia y neutropenia son frecuentes, esta última es indicador de mal pronóstico.1
DIAGNÓsTICO DIFERENCIAL
En estadios iniciales no es posible distinguir entre la necró-lisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson y
Figura 2.
otras reacciones ordinarias a fármacos:7 síndrome de piel
escaldada, pustulosis exantematosa generalizada y
trastor-nos inmunoampollosos, como el pénfigo paraneoplásico o el pénfigo vulgar.9
En términos generales, la diferencia entre el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de sobreposición Stevens-Johnson-necrólisis
epidérmica tóxica es el porcentaje de superficie corporal
afectada, los tres síndromes cursan con dos o más mucosas lesionadas, en el caso del síndrome de Stevens-Johnson el porcentaje de afección cutánea es menor de 10%, en la necrólisis epidérmica tóxica es mayor o igual a 30% y en el síndrome de sobreposición es entre 10 y 30%.
Debido a la semejanza clínica entre el eritema poli-morfo, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, Bastuji y Garin dividieron estas en-fermedades en cinco categorías según su espectro clínico: 1) eritema polimorfo ampolloso, 2) síndrome de Stevens Johnson, 3) síndrome de sobreposición del síndrome de Stevens-Johnson-necrólisis epidérmica tóxica, 4) ne-crólisis epidérmica tóxica con manchas y 5) necrólisis
epidérmica tóxica sin manchas, refiriéndose al aspecto de
máculas eritematopurpúricas que pueden observarse en el síndrome mencionado.1
COMPLICACIONEs
Agudas
De las complicaciones agudas destaca la infección de las áreas denudadas como la más frecuente, que puede llegar a complicarse con sepsis posiblemente ocasionada por S. aureus en pacientes recién atendidos o, bien, por P. aeruginosa en pacientes hospitalizados.9 La afectación
de las mucosas respiratoria y gastrointestinal puede
desencadenar insuficiencia respiratoria aguda, que puede
requerir invasión de la vía aérea y hemorragia de tubo digestivo.
Por postración y estado inflamatorio agudo hay casos
de enfermedad tromboembólica venosa, ya sea en la pre-sentación de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda.
Las complicaciones oftalmológicas agudas son la
in-flamación conjuntival y la ulceración corneal, esta última
puede ser tan extensa que ocasiona ceguera en los casos más complicados.11
Crónicas
Las complicaciones crónicas oftalmológicas son las más frecuentes, la fotofobia crónica, el ojo seco y el entropión son las de mayor prevalencia.
La mitad de los pacientes experimentan algún trastorno
en las uñas, como uñas distróficas, hiperpigmentación de
lecho ungueal o no haber crecimiento.
El 70% de los pacientes reportó alguna alteración en el pigmento de la piel, la más frecuente fue la hiperpig-mentación.
Alrededor de 16% de las mujeres en las que hay afec-tación de la mucosa vaginal experimenta adherencias genitales.11
Las complicaciones crónicas que afectan las mucosas aparecen con mayor frecuencia en la mucosa oral (45%), esofágica (45%) y respiratoria (18%).10
PRONÓsTICO
edad mayor de 40 años, 2) frecuencia cardiaca mayor de 120 latidos por minuto, 3) cáncer, 4) desprendimiento de
más de 10% de la superficie de la piel en el día uno, 5) urea mayor de 28 mg/dL, 6) glucosa mayor de 252 mg/ dL, 7) bicarbonato menor de 20 mEq. A cada reactivo se otorga un punto y según el puntaje es el promedio de mortalidad9 (cuadro 1).
Esta escala se ideó originalmente en Europa, pero se ha comprobado su utilidad también en el continente ame-ricano en diversos estudios.12
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento unificado en el mundo debido a
la baja incidencia de la necrólisis epidérmica tóxica, los recursos en diferentes partes del mundo son variables y el abordaje terapéutico depende de los insumos con los cuales se dispongan.
El tratamiento puede dividirse en dos grandes grupos:
medidas generales y específicas.
Medidas generales
Abordaje inicial
Retirar el fármaco del que se sospeche como agente causal y evitar otros medicamentos que pueden provocar reacciones cruzadas.
El paciente debe ingresar a una unidad de cuidados intensivos para pacientes quemados.13 En cuanto se
hos-pitalice, se canaliza una vena en el sitio más adecuado, se toman hemocultivos y cultivos de secreción en la piel y las mucosas. Se toman muestras sanguíneas para la deter-minación de exámenes: biometría hemática, albúmina y globulinas, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático completas, tiempos de coagulación, calcio, mag-nesio, sodio, cloro, potasio, inmunoglobulinas y examen general de orina.
Cuadro 1. Escala SCORTEN
SCORTEN Mortalidad
0-1 3.2
2 12.1
3 35.3
4 58.3
5 o más 90.0
Se programa para la realización de aseos quirúrgicos bajo anestesia general y se valora la posibilidad de aplicar apósitos de Acticoat (apósito de plata nanocristalina para la reducción de la posibilidad de infección agregada), se tratan con técnica cerrada y los aseos quirúrgicos se efec-túan tres a cuatro veces por semana, según del caso.
Para evitar la hipotermia en estos pacientes debe man-tenerse la temperatura ambiente cuando menos a 28 grados Celsius, además de calentar las soluciones intravenosas a esa temperatura.14
El paciente se evalúa desde su ingreso por el servicio de oftalmología y se ofrece apoyo por parte del servicio de psicología.
Manejo de líquidos
Las pérdidas insensibles de agua pueden ser dos a tres litros por día en pacientes con 50% de piel afectada y pueden requerir cinco a siete litros de soluciones cristaloides en 24 horas. La corrección de líquidos debe tener por meta
mantener un flujo urinario de 0.5-1 mL/kg/h, para evitar
la sobre-reanimación hídrica.1,10
Valoración y apoyo nutricional
Debe mantenerse un adecuado soporte nutricional para cubrir las pérdidas estimadas en gramos mediante la
siguiente fórmula: 1.2 x superficie en m2 x superficie
afectada. La inclusión de glutamina pudiera ser benéfica
en estos pacientes.15 Se prefiere la alimentación por vía
enteral a la parenteral, se coloca una sonda naso-eneral y se indica la ingestión de alimentos oligoméricos que de preferencia contengan elementos que estimulen el sistema inmunitario (Inmunex®).9
Medidas específicas
Tratamiento con gammaglobulina humana La mayor controversia reside en la administración de in-munoglobulina humana desde el estudio de Viard, en 1998, en el que con una muestra de diez pacientes demostró la posible inactivación del ligando de Fas.8 Estudios a favor
supervivencia de 88% (42 pacientes). Los pacientes que respondieron al tratamiento recibieron inmunoglobulina de manera temprana en el curso de la enfermedad.4
En otro estudio llevado a cabo por Trent, de manera retrospectiva, se descubrió una disminución en la morta-lidad esperada por el SCORTEN de 36 a 6% en el grupo que recibió inmunoglobulina.11
Aunque la administración de gammaglobulina para el tratamiento de la necrólisis epidérmica tóxica es
controver-tida, se recomienda que se valoren los beneficios y riesgos
en cada paciente; hay que tomar en cuenta que los
pacien-tes con insuficiencia renal o depuración de creatinina igual
o menor de 20 mL/kg/h podrían cursar con mayores efectos
adversos como: hipertensión arterial, cefalea, fiebre o
mayor daño renal. La única contraindicación absoluta para la administración de inmunoglobulina humana es
la deficiencia de IgA con anticuerpos IgA comprobados.
Nosotros sugerimos que la gammaglobulina humana se indique en pacientes con necrólisis epidérmica tóxica en la primeros diez días del inicio de la dermatosis, a dosis de 400 mg/kg/día durante cinco días; esto con base en que la mayor parte de los estudios publicados de 1998 a 2006 son reportes o series de casos y revelan que la dosis mencionada es adecuada y el tiempo máximo de diez días, desde el inicio de la dermatosis, podría considerarse el tiempo en el cual la gammaglobulina produciría mayor
beneficio.22
Ciclosporina A
La ciclosporina modula la actividad de los linfocitos T y en estudios in vitro ha demostrado ser capaz de inhibir el ligando de Fas. En general, sólo reportes de casos y un
par de series de casos han demostrado que es benéfica, al
administrar dosis variables entre 3 y 5 mg/kg con duración entre 8 y 30 días, aunque no ha demostrado ser capaz de mejorar la reepitelización o cambiar la morbilidad y mortalidad de los pacientes.22
Tratamiento antimicrobiano
El tratamiento antimicrobiano debe incluirse al hallar datos
de infección. No es recomendable la profilaxis empírica
por la probable relación con infección con organismos multirresistentes. El principal microorganismo implicado es S. aureus, y en pacientes hospitalizados la complicación infecciosa con P. aeruginosa es la más común.9 Desde
el ingreso del paciente deben tomarse cultivos de orina,
sangre y piel. Se administran antibióticos dependiendo del resultado del antibiograma.1
Profilaxis antitrombótica
Los pacientes con enfermedades que imposibiliten su movilización son enfermos que se encuentran en riesgo de fenómenos trombóticos, por lo que en el caso de pacientes
con necrólisis epidérmica tóxica, la profilaxis antitrombóti -ca está indi-cada con heparina estándar y en -caso necesario,
según la situación específica, podría utilizarse heparina de
bajo peso molecular.21
Terapia con glucocorticoides
Este tipo de tratamiento es muy controvertido debido a su mecanismo de acción y a los efectos adversos que pueden ocasionar. Por un lado algunos estudios han mostrado que los glucocorticoides en la necrólisis epidérmica tóxica inhibirían la liberación de interleucinas derivadas de los linfocitos; por otro lado, al disminuir la inmunidad celular favorecerían los procesos infecciosos. En caso de que el paciente curse además con síndrome de hipersensibilidad a los fármacos, puede indicarse metilprednisolona a dosis de 1 mg/kg/día, por un periodo que varía de cinco a diez días.6
Cuidados oculares
La morbilidad ocular y la pérdida visual son un tema de gran relevancia en los pacientes con necrólisis epidérmi-ca tóxiepidérmi-ca, ya que pueden epidérmi-causar ceguera por los grandes defectos epiteliales de la córnea que afectan el limbo; sin embargo, algunos pacientes a su egreso tienen córneas claras y visión normal, pero gradualmente sufren ceguera por las complicaciones cicatriciales de la conjuntiva y
el margen palpebral por la inflamación prolongada de la superficie ocular.
La evaluación oftalmológica del paciente en cuanto ingresa al hospital es muy importante para la prevención de sinequias oculares, debe realizarse el aseo de los ojos
cada 24 horas y prescribir antibióticos o antinflamatorios
tópicos, según el caso.
CONCLUsIONEs
o aplicación de medicamentos. Debido a la posibilidad
de la presentación de insuficiencia cutánea aguda, son
dermatosis potencialmente mortales, en especial la ne-crólisis epidérmica tóxica. El tratamiento es todavía un tema controvertido debido a que la baja incidencia de los síndromes no ha permitido realizar ensayos clínicos con asignación al azar y con grupos placebo, de manera que la información de la cual se dispone proviene de ensayos clínicos no controlados o comparados con estudios históri-cos, o bien reportes o series de casos. Nosotros apoyamos la administración de la gammaglobulina intravenosa a dosis de 400 mg/kg/día durante cinco días junto con la ciclosporina A, a dosis de 5 mg/kg/día dividida en dos dosis, por dos semanas; después reducir la dosis a 50% las siguientes dos semanas.
Evitar el fármaco posiblemente causal, la reposición de líquidos, electrólitos, el equilibrio nutricional, los aseos quirúrgicos, el control del dolor, de los procesos infec-ciosos agregados y el apoyo de los servicios de medicina interna, oftalmología, psicología, anestesiología, rehabi-litación y enfermería son indispensables para que estos enfermos logren la recuperación que todos buscamos.
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EVALUACIÓN
1. ¿A qué tipo de reacción adversa a los fármacos se con-sidera que pertenece la necrólisis epidérmica tóxica? a) A
b) B
2. La necrólisis epidérmica tóxica se caracteriza por la afectación de por lo menos dos mucosas, ¿cuál es el
porcentaje de superficie corporal lesionada que se seña -la como criterio diagnóstico de este padecimiento? a) Menos de 10%
b) 20% c) 30% o más d) 50% e) 100%
3. Las complicaciones más frecuentes de la necrólisis epidérmica tóxica son:
a) Desequilibrio ácido-base b) Hemorragias
c) Sinequias oculares d) Infecciones
e) Insuficiencia cardiaca de alto gasto
4. En un paciente con necrólisis epidérmica tóxica se detectan los siguientes signos:
a) Signo de Nikolsky negativo y Asboe-Hansen positivo b) Signo de Nikolsky negativo y Darier positivo c) Signo de Asboe-Hansen positivo y Nikolsky negativo d) Signo de Darier positivo y Nikolsky positivo e) Signo de Asboe-Hansen positivo y Nikolsky positivo
5. Las siguientes son sustancias liberadas por los linfo-citos T que intervienen en la apoptosis y patogenia de la necrólisis epidérmica tóxica:
a) Perforinas y moléculas de adhesión b) Granzimas y perforinas
c) Granzimas e interleucinas 6 y 8 d) Fas y perforinas
e) Fas ligando y Fas receptor
6. Las reacciones adversas a los fármacos causadas por
los excipientes se clasifican como tipo:
a) A b) C
c) F d) B e) E
7. La escala SCORTEN se utiliza para medir la mortali-dad de la necrólisis epidérmica tóxica, toma en cuenta siete parámetros, de los cuales tres son los siguientes: a) Urea, glucosa y plaquetas
b) Urea, bicarbonato y glucosa c) Transaminasas, urea y glucosa
d) Biometría hemática, glucosa y gammaglutamiltrans-peptidasa
e) Biometría hemática, glucosa y urea
8. Entre los parámetros clínicos de la escala SCORTEN están los siguientes:
a) Edad menor de 40 años y frecuencia cardiaca de más de 120 latidos por minuto
b) Cáncer y frecuencia respiratoria > 24 por minuto c) Edad mayor de 40 años y cáncer
d) Infección en dos sitios y edad mayor de 40 años e) Sepsis y cáncer
9. Uno de los mecanismos de acción de la gammaglo-bulina en la necrólisis epidérmica tóxica es:
a) Bloquear la liberación de granzimas y perforinas b) Inhibir al factor de crecimiento transformante beta c) Estimular el factor de transcripción nuclear kappa d) Estimular el factor de crecimiento epidérmico e) Bloquear la unión del ligando Fas con su receptor
10. En general, el número de días en los que se indica la aplicación de la gammaglobulina para la necrólisis epidérmica tóxica son:
a) 5 días b) 7 días c) 9 días d) 12 días e) 15 días
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a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana.
En los números siguientes se publicará la dirección a la que el lector deberá enviar las seis evaluaciones,
una por una o todas juntas.
