SINTESIS
SINTESIS
TOTALES
TOTALES
-
-
7
7
Miguel Carda y Eva Falomir
Miguel Carda y Eva Falomir
Universidad Jaume I
Universidad Jaume I
O O
O O
AcO MeOOCMe
Me
H H
Salvinorina A
Secu´amamina A
N O
O OH
H H H
H HO
HO
H
Sesquiterpeno cicloaxénico
OH O
O O
H
Calistatina A
O
O O
O O
OH
H OH
Tabla de contenidos
1. Síntesis de Salvinorina A (Evans, 2007) 1
2. Síntesis de Upial (Honda, 2008) 17
3. Síntesis de Vigulariol (Clark, 2007) 27
4. Síntesis del ácido (±)-Actinofílico 41
5. Síntesis de Botcinina F 49
6. Síntesis de Calistatina A 67
7. Síntesis de un sesquiterpeno cicloaxénico 85
8. Síntesis de Fawcettimina 101
9. Síntesis de saliniacetal B 113
SÍNTESIS DE SALVINORINA A
Aislamiento: La salvinorina A es un diterpeno neoclerodánico que se ha aislado de la menta Silvia divinorum, planta que crece en la región de Oaxaca, en Méjico.
Actividad biológica: La salvinorina A tiene un potente efecto agonista del receptor opioide kappa (κ) (véase en este volumen síntesis de grandisina A). Es la única sustancia psicoactiva no-alcaloide, y el más potente alucinógeno obtenido hasta la fecha de fuentes naturales.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la salvinorina A se inicia con una etapa de adición de grupo funcional (AGF, esquema 1).1 Esta operación, que introduce una función enólica en la estructura del producto natural, conduce al intermedio 1 y facilita la siguiente operación del análisis retrosintético, la cual, basada en una reacción retro-Diels-Alder, genera el intermedio 2. Este compuesto derivará de la dicetomacrolactona 3, que es fragmentada en los intermedios 4 y 5 mediante escisión del enlace éster y del doble enlace C9-C10. El fragmento 4 es un compuesto de tipo alquenil-metálico (M=metal) que se preparará a partir de la furil-cetona 6. Por otro lado, el fragmento 5, por escisión del grupo formilo, conduce al intermedio 7. Como equivalente del grupo formilo se empleará una agrupación alquinilo, que deberá adicionarse al aldehído 7 de forma tal que permita la construcción estereocontrolada del centro estereogénico en C2. La desconexión de la parte de β−cetoéster en el intermedio 7 origina el aldehído 8, que se convierte en la cetona 9 por desconexión del doble enlace. La última operación del análisis
1
retrosintético desconecta la agrupación acetálica y conduce al compuesto carbonílico 10 (Het=anillo heterocíclico). En el sentido sintético el compuesto 9 se obtendrá mediante la aplicación de la reacción de alquilación enantioselectiva de ortoéster desarrollada por el grupo de D. A. Evans.
Síntesis
1. Síntesis del yoduro de alquenilo 14, precursor del reactivo organometálico 4
La preparación del yoduro de alquenilo 14, el precursor del reactivo organometálico 4 que aparece en el esquema retrosintético, se inició con la reducción enantioselectiva de la furil-inona 6 por reacción con BH3·SMe2 en
presencia de la oxazaborolidina quiral que se describe en el TS-1 del esquema 2. La reducción enantioselectiva proporcionó el alcohol propargílico 11 con un 85% de rendimiento y un 97% de exceso enantiomérico. La isomerización del triple enlace de 11, por reacción con hidruro potásico y 1,3-diaminopropano, llevó al alquino terminal 12 (para el mecanismo de este proceso véase en este volumen la síntesis de broussonetina G). La carbometalación del triple enlace, con diciclopentadienildiclorozirconio(IV) y trimetilaluminio, seguida de yodonolisis, condujo al yodoalcohol 13, que se convirtió en el yodoalcohol 13 mediante sililación.
2. Síntesis del fragmento 7
El fragmento 7 contiene tres estereocentros, un doble enlace trisustituido de configuración E, y un total de cuatro funciones oxigenadas con diferentes grados de oxidación, que van desde el de la agrupación de éster metílico al de la función hidroxílica, pasando por el de aldehído cetalizado. Es con mucho el fragmento más complejo que hay que preparar en la proyectada síntesis de la salvinirona A. La síntesis del compuesto 7 se inició con la reacción de alquilación enantioselectiva del ortéster del ácido fórmico por reacción con la N-pentenoil-tiazolidintiona 10 en presencia del catalizador quiral Ni-(R)-BINAP(OTf)2, el complejo trifluoruro de
boro-eterato y la base 2,6-lutidina (véase esquema 3 y comentarios). El producto de la alquilación se transformó en el β−cetoéster 15 mediante condensación de Claisen con malonato de etilo y cloruro de isopropilmagnesio. La enolización del
β−cetoéster 15 con LiHMDS, seguida de adición de clorofosfonato de dietilo, formó el correspondiente (Z)-fosfonato de enol, que se transformó en la olefina trisustituida 16, por reacción con cloruro de metilmagnesio en presencia de Fe(acac)3 (véanse comentarios). El éster insaturado 16 se convirtió en el aldehído 8
por reducción con DIBAL y oxidación con dióxido de manganeso.
El centro estereogénico en C7 se construyó mediante aplicación de la
metodología de adición aldólica de acetato desarrollada por Nagao (véase en este volumen síntesis de clavosólido A). Para ello, la N-acetil-tiazolidintiona 17 se enolizó con triflato de estaño y N-etilpiperidina, y el correspondiente enolato de estaño se adicionó al aldehído 8 para proporcionar el aldol 18. La sililación, seguida de metanolisis básica, condujo al éster 19, el cual, por ruptura oxidante del doble enlace, se convirtió en el aldehído 20. El centro estereogénico en C2 se
una pureza diastereoisomérica de más del 95%. La protección del hidroxilo con cloruro de benciloximetilo, seguida de hidrogenación parcial del triple enlace con el catalizador de Lindlar, condujo al (Z)-alqueno 22, que se transformó en el aldehído 7 mediante dihidroxilación regioselectiva, seguida de ruptura oxidante.
3. Síntesis del intermedio 26 O O O O BOMO
(MeO)2CH
Me Me H 1 2 4 5 8 9 12 OH O O O O AcO MeOOC Me Me H H salvinorina A 1 2 4 5 8 9 12 26 Me CH(MeO)2 OTBS COOMe OHC BOMO 1 2 4
5 7 8 7 OTES Me O 9 12 I 10 14 +
La síntesis del intermedio 26 requería la unión del yoduro de alquenilo 14 con el aldehído 7. Esta operación se consiguió mediante conversión del yoduro 14 en el reactivo de Grignard 4, seguida de adición de éste al aldehído 7 precomplejado con bromuro de magnesio En estas condiciones se obtuvo el alcohol 23, con un rendimiento del 75%, acompañado de un 11% de un estereoisómero minoritario cuya configuración no se determinó (esquema 4). Después de la purificación cromatográfica el hidroxilo libre se protegió en forma de t-butildimetilsilil éter (TBS), y esta reacción fue seguida de eliminación selectiva del grupo TES y de saponificación. Esta secuencia de reacciones proporcionó el ácido 24, que se sometió a reacción de macrolactonización por tratamiento con el anhidrido del ácido 2-nitro-6-metilbenzoico (MNBA) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (método de Shiina, para el mecanismo de este proceso véase en este volumen síntesis de un análogo de briostatina). La subsiguiente desililación seguida de oxidación condujo a la dioxo-macrolactona 25. La crucial reacción de ciclación se consiguió por adición, a -78ºC, de fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado (TBAF·3H2O) a una disolución del compuesto 25 en una mezcla
Esquema 4
4. Pasos finales
de 26 se transformó en el triflato de enol 27, que se convirtió en la enona 28 por reducción con trietilsilano catalizada por paladio (véanse comentarios). El tratamiento de 28 con tri-sec-butilborohidruro de litio (L-selectride) en t-butanol proporcionó la dicetona 29 mediante adición conjugada de hidruro seguida de protonación estereoselectiva del correspondiente enolato. La eliminación de las funciones acetálicas, por reacción con tetrafluoroborato de litio en acetonitrilo acuoso, condujo al intermedio 30, que se convirtió en la desacetil-8-epi-salvinorina A por reacción de oxidación y esterificación. La salvinorina A sintética se obtuvo mediante epimerización, inducida por carbonato de potasio en metanol, seguida de acetilación.
Comentarios 1. Alquilación enantioselectiva de ortoésteres
S N
S
O Ni-(R)-BINAP(OTf)
2,
2,6-lutidina 10
4 5
BF3·OEt2(94% ee)
+ HC(OMe)3 N S
S O 4
5 (MeO)2HC
32
El grupo de D. A. Evans ha demostrado que los ortoésteres se pueden alquilar enantioselectivamente por reacción con N-aciloxazolidintionas en presencia de catalizadores quirales de Ni(II), una base nitrogenada no nucleofílica y un ácido de Lewis (esquema 6).
Esquema 6
ataque de la base y la subsiguiente conversión en un enolato de níquel quelado (intermedio III). A continuación, la especie catiónica IV, generada por interacción del ortoéster con el ácido de Lewis, es atacada nucleofílicamente por el enolato de níquel. Esta reacción conduce a la formación del intermedio de alquilación V, cuya descoordinación proporciona el producto de la reacción 32 y regenera el catalizador.
El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la enantioselectividad de la reacción de alquilación del ortoéster se basa en estudios de Rayos X de complejos de BINAP relacionados con el complejo I. Así, uno de los grupos tolilo de la parte de fosfina se orienta de tal forma que bloquea la cara Re del Z-enolato de níquel, tal y como se indica en el estado de transición del esquema 7. De este modo, la aproximación de la especie catiónica a la cara Si del enolato explica la formación del producto de la reacción.
catalizador OMe MeO H Me P Ni P Tol Tol Tol O S N R S H OMe H OMe S N O O 10 S N O O
(MeO)2CH
32
Esquema 7
2. Acoplamiento de fosfatos de enol con reactivos de Grignard catalizado por Fe(III)
La interacción del complejo Fe(acac)3 (Fe(III)) con el reactivo de Grignard
MeMgCl genera un reactivo de Grignard inorgánico de Fe(-II) [(Fe(MgCl)2], que
es la especie catalítica del proceso de acoplamiento.2 El complejo (Fe(MgCl)2 es
2
soluble en disolventes orgánicos, y su estructura se compone de pequeños clústers que contienen un átomo de Fe, en estado de oxidación -2, unido, a través de enlaces covalentes, a dos átomos de Mg (esquema 8).
Esquema 8
En el ciclo catalítico, que se describe en el esquema 9, se ha representado la especie catalítica como [Fe].
Fe O O O O O O Me Me Me Me Me
Me Fe(acac)3
5 MeMgCl
Me Me [Fe]
(EtO)2(O)P
(MeO)2CH
O OEt 33 2 4 7 5 Me
(MeO)2CH
O OEt 16 2 4 7 5 Fe
(MeO)2CH
O OEt 2 4 7 5 (EtO)2(O)P
MeMgCl Fe
(MeO)2CH
O OEt 2 4 7 5 Me
(EtO)2POMgCl
inserción oxidante transmetalación eliminación reductora I II Esquema 9
eliminación reductora en el intermedio II forma el producto de la reacción y regenera el catalizador.
3. Construcción del núcleo tricíclico de la salvinorina A
La selectividad de la reacción de anelación en el compuesto 25 se puede explicar admitiendo una conformación en la cual los tres sustituyentes de los estereocentros se colocan en posición pseudo-ecuatorial.
Esquema 10
La formación de 26 también se puede explicar mediante un proceso concertado de tipo Diels-Alder, tal y como se describe en el esquema 11. Así, la adopción de la conformación IV, seguida de cicloadición intramolecular 4π+2π conduce al intermedio tricíclico V, que en las condiciones de la reacción forma la
Me O
O BOMO
(MeO)2CH
Me Me
O
1 2
4 5 7 8 9 12 O O O O O BOMO
(MeO)2CH
Me Me H 1 2 4 5 8 9 12 OH 25 26 O BOMO H H
(MeO)2CH Me
H H O TABF O H O O Ar Me BOMO H H
(MeO)2CH Me
H H O O H O O Ar cicloadición concertada Me BOMO H H
(MeO)2CH Me
H H O VI O H O O Ar
H2O
tautomería
Me BOMO
H H
(MeO)2CH Me
H H O OH O O Ar ceto-enólica IV V 26 Esquema 11
5. Eliminación reductora de triflatos de enol
La reacción de triflatos de enol con determinados tipos de hidruros, como los hidruros de trialquilestaño, proporciona, en presencia de complejos de paladio(0), las correspondientes olefinas. En el esquema 12 se indica el ciclo catalítico que explica la conversión del triflato de enol 27 en la enona 28 por reacción con hidruro de trietilestaño y el catalizador generado in situ por combinación de Pd(OAc)2 y difenilfosfinoferrroceno (dppf). Los pasos del ciclo catalítico son los
bidentado dppf obliga a la disposición cis de los sustituyentes que van a experimentar la etapa de eliminación reductora. De esta forma se acelera la reacción y se aumenta la eficiencia catalítica del proceso.
SÍNTESIS DE UPIAL
Aislamiento: El upial, un sesquiterpeno no isoprenoide, se ha aislado de la esponja Dysidea fragilis que se encuentra en la bahía Kaneohe en las islas Hawai.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético del upial se indica en el esquema 1 y se inicia con la desconexión de la cadena lateral aldehídica. Este proceso origina el sintón aniónico 1, y el sintón catiónico 2, cuyo equivalente sintético es un haluro de alilo.3
El sintón aniónico 1 es la base conjugada de la correspondiente lactona, que se obtendrá a partir del compuesto bicíclico 3 mediante ruptura oxidante regioselectiva de la cadena vinílica seguida de lactonización. El paso clave del esquema retrosintético es el que desconecta el sistema biciclo[3.3.1]nonano que contiene el intermedio 3 y que convierte a este compuesto en el aldehído ciclohexénico 4. Esta desconexión se basa en una reacción de Hosomi-Sakurai y en el sentido sintético requerirá como sustrato de partida el aldehído ciclohexénico 4, en el cual M simboliza un grupo trialquilsililo o trialquilestanilo (M=R3Si o R3Sn).
La desconexión del enlace C11-C12, que se construirá mediante una reacción catalizada por paladio, origina el intermedio 5 (X=halógeno, OTf), que procederá de la ciclohexanona 6. Este compuesto se obtendrá mediante un proceso de adición conjugada de haluro de vinilmagnesio a la ciclohexenona 7, que se sintetizará del éster ciclohexanónico 8. La adición Michael de la 2-metilcliclohexanona 10 al crotonato de metilo 9 deberá proporcionar el compuesto 8. Ester proceso tendrá que ser enantioselectivo a fin de conseguir la síntesis no racémica del upial.
3
Me Me O O H CHO upial Me Me O O H 1
H2C
CHO X + Me Me OH H H Me Me O H M O M Me Me PO Me Me X PO Me Me O PO Me Me O Me Me O MeO O Me MeO O Me O + 15 1 3 6 11 9 10 12 11 7 3 6 11 9 10 12 15 1 3 6 11 9 9 12 2 2 15 6 11 9 10 12 10 3 3 15 10 6 11 7 9 10 11 6 11 7 9 3 15 10 6 11 7 9 3 15 10 6 11 7 9 3 10 6 7 2 3 4 4 5 6 7 8 9 10 IGF 12 IGF Esquema 1 Síntesis
1. Síntesis enantioselectiva del éster ciclohexanónico 8
Esquema 2
La fuente de quiralidad fue la (R)-1-feniletilamina 11. Así, la reacción entre la 2-metilciclohexanona racémica y la amina quiral 11 proporcionó la mezcla de iminas diastereoisoméricas 12, la cual, por calentamiento a 120ºC durante 4 días en presencia del crotonato de metilo, proporcionó enantioselectivamente la lactama 13 (véanse comentarios). La ruptura reductiva del enlace bencílico, por reacción con litio metálico disuelto en amoniaco líquido, condujo a la amida 14, cuya hidrólisis ácida proporcionó el ácido ciclohexanónico 15. La reacción de este compuesto con metanol en presencia de p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) llevó al éster 8.
2. Síntesis del intermedio 4
El intermedio 4 es el sustrato clave en la ruta sintética, puesto que este sustrato deberá conducir a la formación del sistema biciclo[3.3.1]nonano del upial mediante reacción de Sakurai intramolecular.
objetivo. Por una parte se protege el carbonilo cetónico frente a la reacción de reducción, y por otra la formación de la agrupación silil enol éter permite disponer el escenario funcional para el subsiguiente proceso de deshidrogenación. Así, la reducción de 16 con hidruro de litio y aluminio condujo al alcohol 17, que por benzoilación se convirtió en el compuesto 18.
Me Me O MeO O 6 11 7 9 8 Me Me TMSO MeO O 6 11 7 9 16 TMSCl, Et3N
DMF, 130ºC Me Me TMSO HO 6 11 7 9 17 LiAlH4,THF
0ºC, 40 min
BzCl, piridina CH2Cl2,0ºC, 1h (77%, 3 etapas)
Me Me TMSO BzO 6 11 7 9 18 O2,80ºC
(91%) Me Me O BzO 6 11 7 9 7 CH2=CHMgBr, CuCN
THF, -78ºC, 1h (98%) Me Me O BzO 6 11 7 9 6
NaHMDS, PhNTf2
THF, -78ºC, 2.5 h (81%) Me Me TfO BzO 6 11 7 9 5
1. Me3SiCH2MgCl
Pd(Ph3P)4,THF
2. NaOH, MeOH (94%, 2 etapas)
Me Me HO 6 11 7 9 19 Me3Si
Me Me O 6 11 7 9 4 Me3Si
TPAP, NMO (75%)
H Pd(OAc)2
Esquema 3
enolato sódico con N-feniltriflimida proporcionó el triflato de enol 5, que se convirtió en el compuesto 19 mediante acoplamiento con cloruro de (trimetilsililmetil)magnesio en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), seguido de reacción de saponificación. Por último, la oxidación del hidroxilo primario con perrutenato de tetra-n-propilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina permitió la obtención del aldehído 4.
3. Pasos finales
Los últimos pasos en la síntesis del upial, que comprenden la construcción del sistema biciclo[3.3.1]nonano, se iniciaron precisamente con la transformación del aldehído ciclohexénico 4 en el compuesto 3, que es un biciclo[3.3.1]nonan-2-ol. Este proceso se consiguió mediante reacción de 4 con 10 mol% de ácido p-toluensulfónico en cloroformo a reflujo y proporcionó el compuesto 3 con un 96% de rendimiento (véanse comentarios). La estereoquímica del carbono C9 era
Esquema 4
Comentarios
1. Síntesis enantioselectiva del intermedio 13
en la enamina 25. Este compuesto se adiciona de forma conjugada al aceptor Michael 9 mediante la intervención de un estado de transición en conformación de silla (ET-I). En este estado de transición el átomo electrofílico C7 del aceptor Michael se aproxima al átomo nucleofílico C6 de la enamina y al mismo tiempo se establece una interacción atractiva secundaria entre el átomo de nitrógeno de la enamina y el grupo carbonilo del éster. La selectividad π−facial se debe a la asimetría de la enamina provocada por la presencia de la agrupación de (R)-1-feniletilamina, que obliga a la aproximación del crotonato de etilo desde la cara estéricamente menos congestionada de la enamina 25, que es la opuesta al grupo fenilo. El proceso de adición conjugada forma el intermedio zwiteriónico 26, el cual, mediante transferencia protónica, se convierte en la imina 27. El equilibrio imina-enamina conduce a la enamina 28 que por amidación intramolecular se transforma en la lactama 13.
2. Construcción del sistema biciclo[3.3.1]nonato
La transformación del aldehído 4 en el alcohol bicíclico 3 se consiguió mediante reflujo de cloroformo en presencia de ácido p-toluensulfónico. En una primera instancia la ciclación se intentó con ácidos de Lewis, como cloruro de zinc, trifluoruro de boro-eterato y tetracloruro de estaño. Sin embargo, con estos ácidos el compuesto 3 se formaba con bajos rendimientos. Cuando la reacción se ensayó con 0.2 mol% del ácido p-toluensulfónico, en cloroformo a reflujo, se obtuvo una mezcla de los productos de ciclación 3/29/30 en relación 28:76:5 (véase esquema 6 y tabla 1). La proporción en el deseado producto 3 se aumentó al llevar a cabo la reacción con 0.5 mol% de p-TsOH (entrada 2 de la tabla 1) y la formación de 3 fue exclusiva cuando la ciclación se llevó a cabo con un 10 mol% de p-TsOH (entrada 3 de la tabla 1).
Esquema 6
Tabla 1
Entrada p-TsOH (mol%) t(h) Rto total (%) Relación 3/29/30
1 0.2 0.5 85 28:76:5
2 0.5 1.0 74 41:55:4
La formación del compuesto 3 se puede explicar mediante un mecanismo tipo Sakurai, tal y como se indica en el esquema 7. Así, la protonación del grupo carbonilo cetónico genera el intermedio 31, que experimenta el proceso de ciclación intramolecular para formar el compuesto carbocatiónico 32, con la carga positiva estabilizada por la presencia del átomo de silicio en beta. El producto bicíclico 3 se forma mediante eliminación del grupo trimetilsililo en el carbocatión 32.
Esquema 7
Un mecanismo alternativo al anterior, basado en un proceso carbonil-énico también explica la transformación del compuesto 4 en el alcohol bicíclico 3.
Me Me O H SiMe3 15 11 12
9 10 3 4 Me Me H HO H 3 9 15 6 11 10 12 3 Me Me H HO H 3 9 15 6 11 10
12 SiMe3
p-TsO
p-TsOSiMe3
+ H H p-TsOH Me Me H HO H 3 9 15 6 11 10
12 SiMe3 33
32
SÍNTESIS DE VIGULARIOL
Aislamiento: El vigulariol se ha aislado del coral blando Vigularia juncea (Pallas). Este compuesto pertenece a la familia de las cladiellinas (eunicillinas), que forman parte de los cembranoides marinos, metabolitos secundarios que engloban también a las familias de las briarellinas, asbestininas y sarcodictiinas.
Actividad biológica: El vigulariol presenta actividad citotóxica contra las células de adeno-carcinoma de cáncer de pulmón humano (IC50 = 18 nM).
Retrosíntesis
La estructura del vigulariol contiene cuatro anillos y ocho centros estereogénicos. El análisis retrosintético comienza con la desconexión del anillo tetrahidrofuránico externo, que se podría obtener mediante el ataque nucleofílico intramolecular del hidroxilo en C3 sobre el anillo oxiránico que contiene el intermedio 1 (esquema 1).4 Este compuesto se obtendrá, mediante manipulación de grupos funcionales, de la oxacetona tricíclica 2. La interconversión de la función cetónica en enol éter genera el intermedio 3, que origina, mediante una operación retro-Diels-Alder, la metil vinil cetona (dienófilo) y el compuesto 4 (dieno). La desconexión de la agrupación enol éter (enlace C10-C11) proporciona la oxacetona bicíclica 5. El paso clave del análisis retrosintético es el que convierte 5 en el iluro de oxonio 6. Para facilitar esta operación retrosintética se indica con flechas el movimiento electrónico correspondiente al proceso de transposición [2,3] sigmatrópica que permite la interconversión del iluro de oxonio 6 y la oxacetona 5 (véase esquema 1). El iluro de oxonio se obtendrá a partir de la diazocetona 7, que a su vez se sintetizará del ácido 8. El análisis del anillo tetrahidropiránico se centra en el enlace C2-C3, cuya desconexión conduce a la estructura acíclica 9. Como se
4
explicará en la siguiente sección, este compuesto se obtendrá a partir del 3-bromopropan-1-ol, metacroleína y propiolato de etilo, compuestos todos comercialmente accesibles.
Esquema 1
Síntesis 1. Síntesis del ácido tetrahidropiránico 8
en el esquema 2, y en todos los que siguen, únicamente se dibuja la estructura de un enantiómero, todos los compuestos quirales se obtuvieron en su forma racémica, incluido el vigulariol sintético.
La preparación del ácido 8 se inició con la metalación del bromuro 10, que fue seguida de adición del correspondiente reactivo de Grignard a la metacroleína (esquema 2). Esta operación proporcionó el alcohol alílico 11, que se adicionó de forma conjugada al propiolato de etilo, en presencia de la base N-metilmorfolina, para conducir al éster insaturado 12. La desililación de éste, seguida de oxidación Swern, dio el formiléster 9, que se sometió a reacción con diyoduro de samario. Este proceso proporcionó estereoselectivamente, y con un 76% de rendimiento, el tetrahidropirano 13 (véanse comentarios). El ácido 8 se obtuvo a partir de 13 por sililación, seguida de saponificación con hidróxido de litio en metanol acuoso.
Esquema 2
2. Transposición [2,3] sigmatrópica sobre iluro de oxonio: obtención de 5
O
Me
O
Me H
H H
H
HO
1 2 3
6 7 9 11
14
vigulariol 5 O
Me
OP1
H H
O 6
7 9
3 1 2
El paso clave en la obtención del vigulariol es la creación del sistema oxabiciclo [6.2.1]undeceno mediante un proceso de transposición [2,3] sigmatrópica sobre un iluro de oxonio (esquema 3). Para conseguir esta transformación el ácido 8 se convirtió en la diazocetona 7 mediante conversión en anhidrido mixto y reacción subsiguiente con diazometano (para el mecanismo de este proceso véase síntesis de poligalólido A). El tratamiento de la diazocetona 7 con hexafluoroacetilacetonato de cobre(II) (5 mol%) en diclorometano a reflujo generó el iluro de oxonio 6, que experimentó el proceso de transposición [2,3] sigmatrópica para dar lugar, con un 96% de rendimiento, a una mezcla de productos de ciclación 5/14 en relación 5:1 (véanse comentarios). El compuesto 14, de configuración E, se convirtió en 5 por isomerización del doble enlace con etanotiol en presencia del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (véanse comentarios).
Esquema 3
El asalto final a la estructura del vigulariol se inició con la conversión de la oxacetona 5 en el triflato de enol 15, mediante enolización con hexametildisililamiduro de sodio (NaHMDS) y reacción subsiguiente con N-feniltrifluorometanosulfonimida (esquema 4). La agrupación enol éter se introdujo mediante acoplamiento de Stille del triflato de enol 15 con tributil(1-etoxivinil)estaño en presencia de Pd(Ph3P)4 y de cloruro de litio. Esta reacción
proporcionó el compuesto 4, que ya contiene el sistema diénico necesario para la proyectada reacción Diels-Alder intermolecular. De hecho, este proceso se consiguió mediante calentamiento de 4 con metil vinil cetona en tolueno a reflujo, y proporcionó, con un 67% de rendimiento global desde la cetona 5, una mezcla de cicloaductos 3(exo)/ 16(endo) en relación 2:1. En el esquema 4 se indica la estructura del estado de transición que conduce a la formación del cicloaducto 3 (exo). La reacción exhibe una elevada selectividad π-facial debido a la posición del puente C3-C7 que bloquea la aproximación del dienófilo desde la cara superior. Por otro lado, la reacción también es altamente regioselectiva, puesto que el dieno es electrónicamente rico en el carbono C12 por el efecto electrón-dador del grupo etoxilo y, en consecuencia, ataca al carbono C13,electrónicamente deficiente, del dienófilo. Por otro lado, la selectividad exo/endo de la reacción es baja, y proporciona una mezcla 2:1 de los compuestos 3 y 16. El tratamiento de la mezcla 3/16 con carbonato de potasio en metanol provocó la epimerización del estereocentro contiguo al carbonilo y la conversión completa de la mezcla en el compuesto exo 3.
Como ya se ha explicado anteriormente, la síntesis de vigulariol de J. S. Clark y col. no fue enantioselectiva y proporcionó el vigulariol racémico. No obstante, los autores de esta síntesis indican que el vigulariol se podría conseguir de forma enantioselectiva con la metodología desarrollada por D. R. Williams y col.5 En el esquema 5 se indica la síntesis homoquiral del alcohol alílico 11 empleando una modificación del proceso desarrollado por D. R. Williams. El paso clave es la obtención enantioselectiva del epoxialcohol 24 mediante epoxidación asimétrica de Sharpless. El epoxialcohol 24 se transforma en el alcohol 11, de configuración R en el centro estereogénico, mediante mesilación, conversión en yoduro y apertura reductiva con zinc metálico.
Esquema 5
5
Comentarios
1. Síntesis del tetrahidropirano 13 mediante adición radicalaria intramolecular inducida por diyoduro de samario
El SmI2 es un dador monoelectrónico capaz de generar radicales cetilo por
reducción de aldehídos y cetonas. En el esquema 6 se indica el mecanismo de formación del compuesto tetrahidropiránico 13. En primer lugar se produce la reducción del grupo aldehídico por aceptación de un electrón del SmI2. El radical
cetilo generado en este proceso se adiciona intramolecularmente al sistema de éster
α,β-insaturado para dar lugar la producto de ciclación.
Esquema 6
contraposición, el ET-3 coloca este sistema en posición pseudo-axial, por tanto con mayor interferencia estérica, lo que explica la ausencia del compuesto 26 en la mezcla de reacción.
2. Síntesis de la oxacetona 5 mediante formación de iluro de oxonio-transposición [2,3] sigmatrópica intramolecular
La formación de la oxacetona bicíclica 5 se explica en el esquema 7.
O O
N2 9
OTBS H 7 6 7 8
Cu(CF3COCHCOCF3)2
O O
LnCu
OTBS H 7 6 8 O Me OTBS H H O 5 6 6 7 9 transposición 2,3 sigmatrópica O O LnCu
El proceso se inicia con la reacción entre el complejo de cobre y el diazocompuesto 7. Este proceso forma el carbeno de cobre I, que se transforma en el intermedio II por ataque intramolecular de uno de los pares solitarios del átomo de oxígeno al sistema carbénico. A continuación tiene lugar la formación del iluro de oxonio 6 por eliminación de la especie de cobre. El intermedio 6 experimenta el proceso de transposición [2,3] sigmatrópica intramolecular, lo que conduce a la
formación del compuesto 5, que ya contiene el sistema
oxabiciclo[6.2.1]undecénico.
3. Isomerización de doble enlace
La isomerización del doble enlace E a doble enlace Z se consiguió por reacción del compuesto 14 con una cantidad subestequiométrica de etanotiol, en benceno a reflujo, en presencia del iniciador radicalario azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (esquema 8).
O Me OTBS H H O 5 6 7 3 N N NC CN AIBN calor
NC N N
2 +
a) Iniciación
b) Propagación 1)
2) NC + EtS H NC H + EtS
O Me OTBS H H O 14 6 7 3 EtS + O Me OTBS H H O 6 7 3 SEt O Me OTBS H H O 6 7 3 SEt O Me OTBS H H O 6 7 3 SEt O Me OTBS H H O 6 7 3 SEt + EtS I I II II Esquema 8
4. Acoplamiento de Stille
precipitación de paladio elemental se añade cloruro de litio a la mezcla de reacción. El anión cloruro, buen dador σ, se coordina con el paladio y, mediante un proceso de intercambio de ligando, forma el intermedio III, que experimenta el proceso de transmetalación para dar lugar a IV. La isomerización de este intermedio al complejo cis, seguida de eliminación reductora conduce a la formación del producto de acoplamiento 4 y a la regeneración del catalizador.
Esquema 9
El mecanismo que explica la conversión del compuesto 21 en vigulariol se inicia con la epoxidación regio y estereoselectiva del doble enlace C6-C7 (esquema
10).
Esquema 10
SÍNTESIS DEL ÁCIDO (±)-ACTINOFÍLICO
Aislamiento: El ácido actinofílico se aisló de las hojas de un árbol originario de Australia denominado Alstonia actinophylla.
Actividad biológica: El ácido actinofílico inhibe el modo de acción de la carboxipeptidasa U y de también es capaz de inhibir el proceso que el organismo utiliza para eliminar los coágulos de fibrina. Esta proteína tiene una gran capacidad de formación de redes tridimensionales y desempeña un importante papel en el proceso de coagulación. Normalmente se encuentra en la sangre en una forma inactiva, el fibrinógeno, el cual por la acción de la enzima trombina se transforma en fibrina.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético del ácido actinofílico se indica en el esquema 1, y se inicia con la desconexión de la función hemiacetálica.6 Esta operación conduce al compuesto 1, el cual, mediante oxidación del hidroxilo, origina el diester 2. Una operación retro-aza-Mannich sobre 2 proporciona el intermedio 3, que, a su vez, se desconecta a la sal de iminio 4 mediante una operación retrosintética basada en una reacción de transposición [3,3]-sigmatrópica. Este compuesto se obtendrá a partir de la aminocetona tetracíclica 5 por adición de una especie vinil-metálica y N-metilenación. El siguiente paso en el esquema retrosintético se encarga de la escisión del enlace C15-C16 en el intermedio 5 y conduce al aminocetodiéster tricíclico 6. En el sentido sintético el compuesto 5 se obtendrá a partir de 6 mediante una reacción de acoplamiento oxidante de enolatos. Por último, la desconexión del fragmento de 3-piperidona proporciona el indol-malonato 8 y la 2-halogeno-3-piperidona 7 (X=halógeno). En el sentido sintético, la unión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de sustitución electrofílica aromática (SEAr).
6
Esquema 1
1. Síntesis del intermedio 6
hidrógeno, en presencia de Pd(OH)2/C, provocó la conversión de la función nitro
en amino y la subsiguiente condensación intramolecular de la función nitrogenada con el grupo carbonilo cetónico. El resultado fue la obtención del indol sustituido 8, el cual se convirtió en el indol disustituido 6 por reacción con la 1-terc-butiloxicarbonil-2-bromo-3-piperidinona 7 en DMF a temperatura ambiente.
tBuOOC
tBuOOC
1. Mg(OMe)2, MeOH
2.
NO2
COCl
THF, 60ºC (78%)
8 Pd(OH)2/C
H2,iPrOH
(69%) 9 10 11 20 N H NBoc
COOtBu COOtBu O 3 21 15 14 16 6 6
tBuOOC NBoc HN tBuOOC 20 21 15 14 3 16 O N
H COOtBu COOtBu NO2
COOtBu O
COOtBu
Boc N O Br
DMF, RT (85%) 6
N
H COOtBu COOtBu BocN 21 20 3 14 15 16 O 20 7 Esquema 2
La síntesis del compuesto 2 se inició con una de las reacciones clave de la síntesis: la construcción del enlace C15-C16 mediante un proceso de acoplamiento oxidante intramolecular de enolatos (esquema 3).
6
tBuOOC NBoc HN tBuOOC 15 16 O LDA
[Fe(DMF)2Cl2][FeCl4]
THF, de -78ºC a RT (60-63%)
5
tBuOOC NBoc HN tBuOOC 15 16 O 5 aza-Mannich CH2=CHMgBr, THF
CeCl3, (98%)
tBuOOC NBoc HN
tBuOOC
HO 19 6 20 1. TFA, CH2Cl2, 0ºC
2. (CH2O)n, CSA
benceno, 70ºC
tBuOOC N HN
tBuOOC
HO 19 6 20
21
transposición [3,3]-sigmatrópica
5
tBuOOC N HN
tBuOOC
HO 19 6 20
21
5
tBuOOC N HN tBuOOC HO 19 6 20 21 5
tBuOOC N HN tBuOOC HO 19 6 20 21 5
tBuOOC N HN tBuOOC O 6 20 21 12 4 ET-I 3 ET-II 2 19 HOOC NH HN O
CF3COO
TFA (76%) 13
En la práctica la construcción del enlace C15-C16 se llevó a cabo mediante enolización del cetodiéster 6 con LDA (3.2 equivalentes) en THF a -78ºC, seguida de adición de una disolución tetrahidrofuránica del complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] (3.5 equivalentes). Después de 5 minutos de agitación a
-78ºC, y de calentamiento durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se cortó por adición de una mezcla AcOEt/H2O. Operando en estas condiciones se
obtuvo el producto de acoplamiento 5 con rendimientos entre 60-63% (véanse comentarios). La adición de bromuro de vinilmagnesio al carbonilo cetónico de 5, en presencia de tricloruro de cerio, proporcionó el alcohol alílico 12 y dejó dispuesto el escenario sintético para el ensayo de las otras reacciones clave del diseño sintético: la transposición [3,3]-sigmatrópica y la ciclación aza-Michael. Así, la eliminación del grupo Boc, mediante reacción de 12 con ácido trifluoroacético, fue seguida de reacción de la amina secundaria con paraformaldehído y una cantidad catalítica de acido p-toluensulfónico. Estas condiciones de reacción generaron el catión formaldiminio 4, el cual se transformó in situ en el intermedio 3 mediante una reacción de transposición [3,3]-sigmatrópica (véase estado de transición ET-I del esquema 3). El proceso reactivo no se detuvo en este punto sino que la transformación continuó con la reacción aza-Mannich intramolecular en el intermedio 3, que tuvo como resultado final la formación del aminocetodiéster pentacíclico 2. De esta forma, y con un único paso operativo a partir del producto de N-Boc desprotección de 12, se obtuvo el compuesto pentacíclico 2. El tratamiento de este compuesto con ácido trifluoroacético provoca la hidrólisis de los grupos t-butiléster y la descarboxilación concomitante con la subsiguiente formación de la sal de trifluoroacetato 13, que se obtuvo como mezcla 2:1 de ésteres α y β-epímericos. El rendimiento global en la conversión del compuesto tricíclico 8 en la sal pentacíclica 13 fue del 76 %.
3. Pasos finales: conversión del compuesto 13 en el ácido actinofílico
ácido actinofílico O N OH HN HOOC 5 6 20 19 15 14 3 16 5 HOOC NH HN O 6 20 16 15 14 3 19 13
La síntesis del ácido actinofílico se completó del siguiente modo. El compuesto 13 se sometió a esterificación de Fischer mediante calentamiento con MeOH y HCl (esquema 4). Después de la neutralización con carbonato sódico y acidificación con ácido trifluoroacético se obtuvo el metil éster 14 en forma de sal de trifluoroacetato. La enolización con LDA fue seguida de adición de formaldehído a la mezcla de reacción. Después de acidificación con ácido trifluoroacético se obtuvo el metil éster del ácido actinofílico, como sal de trifluoroacetato 15. Finalmente, la hidrólisis del metil éster proporcionó el ácido actinofílico, que se aisló en forma de hidrocloruro.7
O NH OH HN MeOOC HOOC NH HN O 13
CF3COO
HCl, MeOH, 50ºC luego Na2CO3ac,
luego TFA (82%)
MeOOC
NH HN
O 14
CF3COO
LDA, CH2O, THF, -78ºC
luego TFA
CF3COO
HCl 4 M, 70ºC (80% 2 etapas) O NH OH HN HOOC Cl 15 hidrocluro del ácido actinofílico Esquema 4 7
Comentarios 1. Acoplamiento oxidante de enolatos
La construcción del enlace C15-C16 del ácido actinofílico se consiguió mediante enolización del cetodiéster 6 con 3.2 equivalentes de LDA y adición subsiguiente de 3.4 equivalentes del complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4]. En
estas condiciones los rendimientos en el producto de acoplamiento 5 fueron del 60-63%. Con otros oxidantes basados en Fe(III), como el Fe(acac)3, FeCl3 o
Fe(Cp2)PF6, o Cu(II), como el Cu(O2CC5H11)2, el acoplamiento transcurría con
rendimientos más bajos. El complejo [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] se prepara por
reacción de 1 equivalente de FeCl3 con 1.5 equivalentes de DMF en éter etílico.8
El mecanismo del proceso de acoplamiento se indica en el esquema 5. En primer lugar se produce la reacción de enolización de la parte de diéster y de la parte cetónica por reacción del compuesto 6 con un exceso de la base LDA, en THF a -78ºC. Cuando se añade el complejo de Fe(III) [Fe(DMF)2Cl2][FeCl4] se
produce la oxidación del dienolato I, que se convierte en el dirradical II (paso 2 del esquema 5). Por último, el dirradical II experimenta el proceso de acoplamiento radicalario intramolecular, que tiene como resultado la formación del compuesto tetracíclico 5.
8
SÍNTESIS DE BOTCININA F
Aislamiento: Las botcininas se han aislado de Botrytis cinerea, un hongo patógeno de muchas especies vegetales, de entre las cuales se encuentra la vid.
Actividad biológica: El hongo Botrytis cinerea puede provocar dos tipos de infecciones diferentes en las uvas, una de los cuales se denomina podedumbre gris. Esta infección, que resulta devastadora para las vides, se produce en plantas empapadas o en condiciones de elevada humedad medioambiental. En el proceso infeccioso los racimos de uvas quedan recubiertos de un moho de color grisáceo, que en última instancia provoca la pérdida de los racimos infectados.
La otra infección provocada por Botrytis se denomina podedumbre noble. En este proceso se produce la eliminación del agua de las uvas, aumentando en consecuencia la concentración de azúcares, ácidos frutales y minerales en aquéllas. El resultado es la producción de un vino con aroma a madreselva y un regusto amargo en el paladar.
Retrosíntesis
La primera operación del análisis retrosintético de la botcinina F desconecta el enlace éster, lo que origina el fragmento bicíclico 1 y el hidroxiácido 2 (esquema 1).9
Esquema 1
9
El análisis del fragmento 1 se inicia con la desconexión del anillo lactónico, que se construirá mediante una reacción de adición aldólica, o similar, en el compuesto tetrahidropiránico 3 (esquema 2). La desconexión de la función éster y el cambio en el estado de oxidación de la función aldehído conducen al intermedio 4, que se sintetizará, a partir del epóxido acíclico 5, mediante una reacción de apertura nucleofílica intramolecular del anillo oxiránico. La función oxiránica se instalará mediante epoxidación del intermedio 6, el cual, por desconexión del doble enlace, conduce al aldehído quiral 7. Este compuesto se preparará mediante adición aldólica entre el enolato 8 y el lactaldehído protegido 9.
Esquema 2
El análisis del hidroxiácido 2 se inicia con la desconexión de la agrupación carboxilo. Esta operación conduce al compuesto β-hidroxicarbonílico 10, que se obtendrá mediante una reacción de adición aldólica entre el enolato 11 y el pentanal.
Síntesis 2. Síntesis del intermedio bicíclico 1
Esquema 4
de Keck con ácido 2-bromopropanoico. El éster resultante se convirtió en el aldehído 21 mediante ozonolisis. Cuando este compuesto se sometió a la reacción de Reformastky, promovida por diyoduro de samario en una mezcla THF/HMPA (8:1) a -18ºC, se obtuvo el compuesto bicíclico 22 con un 40% de rendimiento, (véanse comentarios). El compuesto bicíclico 1 se obtuvo por sililación del hidroxilo y eliminación del grupo PMB con DDQ acuoso.
1. Síntesis del fragmento 2
La síntesis del ácido insaturado 2 se inició con la adición aldólica asimétrica de tipo Mukaiyama entre el pentanal y el sililenol éter 11 (esquema 5). La reacción se llevó a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un complejo quiral de estaño, generado in situ, en diclorometano a temperatura ambiente, por adición de fluroruro de tributilestaño a una disolución de triflato de estaño (II) y la diamina quiral 24. La disolución que contenía el catalizador quiral se enfrió hasta -78ºC y se le añadió el sililenol éter 4 y el pentanal. En estas condiciones se obtuvo el β -hidroxitioéster 10 con un 93% de exceso enantioselectivo y un 82% de rendimiento químico. Después de la sililación del grupo hidroxilo, se redujo la función tioéster con hidruro de trietilsilano en presencia de paladio sobre carbono (véanse comentarios). El aldehído resultante, compuesto 26, se convirtió en una mezcla de cianohidrinas epiméricas por reacción con cianuro potásico. La mesilación de las cianohidrinas proporcionó la mezcla de cianomesilatos 27, que se convirtió en una mezcla de cianofenilselenoderivados 28 por desplazamiento SN2 del mesilato con
OH 10 EtS O O 11 EtS OTMS H + 24 N H N Me
Sn(OTf)2,n-Bu3SnF
EtCN, -78°C
(82%, 93%ee) TBSOTf 2,6-lutidina 0ºC (89%) OTBS 25 EtS O Et3SiH, Pd/C
acet., 0ºC OTBS
26 H
O 1. KCN, NaHCO3
2. MsCl, 0ºC
OTBS
27 NC
MsO PhSeH, Cs
2CO3
DMF, 0ºC (95%)
OTBS NC
PhSe
28
1. H2O230% 2. DIBAL, tol. -78ºC (61%)
OTBS OHC
29 NaClO2, NaH2PO4
2-metil-2-buteno OTBS HOOC 2 12 (99%) (85%) (92%) Esquema 5
3. Instalación de la cadena lateral y pasos finales
convirtió en la botcinina F mediante desililación con el complejo ácido fluorhídrico·piridina en THF/piridina (2:1) a 0ºC.
Esquema 6
Comentarios
1. Reacción de adición aldólica diastereoselectiva de Mukaiyama
Las adiciones aldólicas de tipo Mukaiyama son las que se establecen entre silil enol éteres y aldehídos en presencia de ácidos de Lewis (esquema 7).
Esquema 7
coordinación con el ácido de Lewis (LA en el esquema 8). El ataque del silil enol éter III al complejo II (aldehído-ácido de Lewis) forma el intermedio IV que experimenta un proceso de transililación que conduce al aldol sililado V y regenera el ácido de Lewis, que vuelve a catalizar un nuevo ciclo de aldolización.
Esquema 8
La adición aldólica Mukaiyama es estereoselectiva observándose la formación de aldoles sin en la reacción de silil enol éteres derivados de etilcetonas, independientemente de la configuración del doble enlace del silil enol éter (esquema 9).
Esquema 9 (cont.)
El modelo estereoquímico que se ha propuesto para explicar la selectividad
π-facial del proceso de adición aldólica Mukaiyama sobre el lactaldehído 9 se indica en el esquema 10. Como se observa, el aldehído prefiere adoptar una conformación de tipo Felkin-Ahn o de Conforth de manera que el nucleófilo ataca la cara Re del aldehído.
2. Reacción de adición aldólica enantioselectiva de Mukaiyama-Kobayashi
La adición aldólica enantioselectiva entre aldehídos y silil enol éteres derivados de tioésteres, en presencia de complejos quirales de estaño, se conoce como adición aldólica Mukaiyama-Kobayashi.10 La inducción asimétrica de estas reacciones se debe a la utilización en las mismas de diaminas quirales derivadas de prolina. El complejo quiral se genera in situ mezclando la diamina quiral con fluroruro de tributilestaño y triflato de estaño (II).
El ciclo catalítico de la reacción de adición aldólica Mukaiyama-Kobayashi, que se indica en el esquema 11, consta de dos etapas. La que determina la velocidad global del proceso, y la eficiencia del ciclo catalítico, no es la etapa de adición aldólica, sino la de transililación. En ésta se produce la liberación del alcóxido sililado y la regeneración del catalizador. La hidrólisis del alcóxido sililado para dar el correspondiente aldol tiene lugar en el proceso de work-up. Este tipo de reacciones se llevan a cabo en disolventes polares, como el propionitrilo, porque esta clase de disolventes incrementan la eficiencia del proceso catalítico al aumentar, muy probablemente, la velocidad de la etapa de transililación.
10
Esquema 11
Esquema 12
2. Reducción de tioésteres a aldehídos
El ciclo catalítico que explica la reducción del tioéster se indica en el esquema 13, y comienza con la formación del complejo de acilpaladio I por adición oxidante del tioéster al paladio(0). La transmetalación entre el complejo I y el trietilsilano forma el hidruro de acilpaladio II, que se transforma en el aldehído en el proceso de eliminación reductora.
3. Apertura regioselectiva intramolecular de epóxidos: ciclación 6-endo-tet frente a 5-exo-tet
Nicolaou y col. han demostrado que la regioselectividad en la apertura intramolecular de epoxialcoholes es función de los sustituyentes del anillo oxiránico.11 En la tabla 1 se indican los resultados obtenidos en la ciclación, catalizada por ácido canforsulfónico, de una serie de trans-epoxialcoholes. De la tabla 1 se deduce que los sustituyentes R saturados proporcionan selectivamente el compuesto tetrahidrofuránico, como resultado de un proceso de ciclación 5-exo-tet. Por otro lado, cuando el sustituyente R contiene un doble enlace directamente unido al carbono oxiránico el producto de la reacción es mayoritariamente el compuesto tetrahidropiránico, que resulta de una ciclación 6-endo-tet.
Tabla 1
Ent. R Relación A/B
1 CH2CH2COOMe 0:100
2 CH=CHCOOMe 60:40
3 CH=CH2 100:0
4 CH=CBr2 100:0
La formación selectiva del anillo piránico en los sustratos con sustituyente R insaturado se debe al efecto que provoca el orbital π del doble enlace. Este orbital estabiliza, por donación electrónica, la carga positiva incipiente que se desarrolla
11
en el carbono contiguo al doble enlace, favoreciendo de esta forma el ataque nucleofílico intramolecular sobre esta posición (véase el esquema 14).
HO O O OH H H H+ HO O H H ET favorecido: 6-endo-tet
HO O
H H
ET desfavorecido: 5-exo-tet
mayoritario O HO H H minoritario Esquema 14
La poca acumulación de carga positiva en el carbono más alejado del doble enlace, debido a la imposibilidad de estabilización por el efecto electrón-donante del doble enlace, explica la formación minoritaria del producto tetrahidrofuránico.
En ausencia del doble enlace la ciclación 5-exo-tet está favorecida sobre la 6-endo-tet debido a un mejor alineamiento entre el enlace que se forma y el que se rompe (reglas de Baldwin).
Las reglas de Baldwin, que son puramente empíricas, se emplean para determinar si una reacción de ciclación se halla favorecida, o desfavorecida, en función de los requerimientos estéricos y de los ángulos de aproximación que adoptan los dos grupos funcionales reactivos.
Para aplicar estas reglas, se clasifican los posibles estados de transición de una ciclación según la siguiente terminología:
1. Ciclación Tet: cuando la reacción tiene lugar sobre un carbono sp3. En este caso la geometría del estado de transición es propia de una reacción SN2.
2. Ciclación Trig: cuando la reacción tiene lugar sobre un carbono sp2. El ángulo de ataque es, en estos casos, de 109º.
Por otro lado, la ciclación se clasifica según la posición final de Y respecto al anillo formado:
1. Ciclación Exo: cuando el átomo o grupo Y queda fuera del anillo formado. 2. Ciclación Endo: cuando el átomo o grupo Y queda formando parte del anillo formado.
Teniendo en cuentas las dos clasificaciones anteriores, las ciclaciones se nombran primero con un número que indica el tamaño del anillo formado, luego se indica si la ciclación es endo o exo y, finalmente, se indica si la ciclación es tet, trig o dig. Todo ello separado por guiones.
Las reglas de Baldwin, aplicables para X = C, N, O, se resumen en la tabla 2, donde D significa ciclación desfavorecida y F favorecida. Un guión indica que esa combinación es imposible.
Tabla 2
Tet Trig Dig
n Exo Endo Exo Endo Exo Endo
3 F --- F D D F
4 F --- F D D F
5 F D F D F F
6 F D F F F F
4. Reacción de Reformatsky intramolecular promovida por Sm(II)
La reacción de Reformatsky de α-bromoacetoxialdehídos o bromoacetoxicetonas promovida por samario (II) implica un proceso de adición aldólica vía enolato de samario.
La instalación del anillo lactónico de la botcinina F se consiguió mediante una reacción aldólica, tipo Reformatsky, en la cual se generaron además dos nuevos centros estereogénicos. La reacción se llevó a cabo con diyoduro de samario en una mezcla THF/HMPA, en relación 8:1, y proporcionó la mezcla de lactonas diastereoisoméricas que se indica en el esquema 15.
Esquema 15
Esquema 16
El aldol 22 se explica mediante la intervención del estado de transición de no-quelación ET-II. En este caso la quelación intramolecular queda suprimida por la coordinación del átomo de samario con el disolvente HMPA ((Me2N)3P=O).
Esta hipótesis mecanística está apoyada por los resultados obtenidos cuando la adición de Reformatsky se llevó a cabo en ausencia de HMPA. En este caso se obtuvieron únicamente los aldoles 32.
SÍNTESIS DE CALISTATINA A
Aislamiento: La calistatina A, un miembro de la familia de las leptomicinas, se aisló, en 1997, de la esponja marina Callyspongia truncata.
Actividad biológica: La calistatina A presenta una importante actividad citotóxica frente a varias líneas de células tumorales. Los ensayos in vitro muestran valores de IC50 del orden de 0.01 µg/L.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la calistatina A se inicia con operaciones de intercambio en los grupos funcionales lactona y cetona. Esta operación conduce al intermedio 1 en el que se ha modificado el estado de oxidación del carbonilo lactónico y el del carbonilo cetónico, que se han transformado en una agrupación acetálica y en un hidroxilo, respectivamente (véase el esquema 1).12 A continuación, la desconexión del enlace C13-C14, basada en una reacción de acoplamiento alquino-alquino, genera los compuestos 2 y 3.
Esquema 1
12
El fragmento 3 se preparará a partir del éster de Roche 9 mediante una estrategia de síntesis que implica el uso de reacciones de propargilación estereoselectivas de aldehídos (esquema 2). Cada reacción de propargilación instalará dos nuevos centros estereogénicos con estereoquímica relativa sin.
Esquema 2
El fragmento 2 se desconecta en el doble enlace al fragmento electrofílico 10 (C=halógeno) 13 (M=metal) y al fragmento nucleofílico 11 (M=metal). En el sentido sintético estos dos fragmentos se unirán mediante una reacción cataliuzada por paladio.
Esquema 3
Esquema 4
El fragmento 11, que se obtendrá mediante intercambio metal-halógeno en el intermedio 14 (X=halógeno), se desconecta en el doble enlace al iluro 15 y al aldehído 16 (esquema 4).
Esquema 5
Síntesis 1. Síntesis del intermedio 3 (fragmento C14-C22)
reacción de propargilación de Marshall con el alenilestannano 8, en presencia de trifluoruro de boro eterato (véanse comentarios). Esta operación proporcionó el alcohol homopropargílico 6, como mezcla de diastereoisómeros en relación 88:12. De esta mezcla se obtuvo puro el compuesto mayoritario 6 mediante separación en cromatografía de columna. La sililación de 6, seguida de hidrogenación del triple enlace, proporcionó el compuesto saturado 17, que se convirtió en el aldehído 4 mediante desililación selectiva seguida de oxidación. La reacción de propargilación Marshall sobre el aldehído 4, esta vez con el alenilsilano 5 en presencia de tetracloruro de titanio, proporcionó el fragmento 3, como mezcla de diastereoisómeros en relación 87:13 (véanse comentarios). La separación de la mezcla mediante HPLC permitió obtener el compuesto 3 puro.
Esquema 6
El intermedio 14, situado en la parte central de la calistatina, contiene el sistema carbonado C8-C13 del producto natural y presenta un centro estereogénico en C10. Las dos funciones terminales, la de yoduro de alquenilo y la de alquino, deberán permitir el acoplamiento del fragmento 14 con los fragmentos 3 (C14-C22) y 11 (C1-C7). La síntesis del intermedio 14 comenzó con la enolización de la oxazolidinona 18, proceso que se llevó a cabo mediante reacción con NaHMDS. El (Z)-enolato sódico 19, generado en el proceso de enolización, reaccionó estereoselectivamente con el bromuro de propargilo 20, para dar el compuesto 21 (véase esquema 7). La eliminación reductora del auxiliar quiral, mediante tratamiento con DIBAL, fue seguida de oxidación de Swern, lo que permitió la obtención del aldehído 16. Este aldehído, por reacción de Wittig con el yodofosforano 15, proporcionó una mezcla de estereoisómeros E/Z en relación 1.7:1, de la cual se obtuvo puro el isómero mayoritario 14 mediante cromatografía.
14 16 15 21 18 20 Br TMS O N O O Bn 1. NaHMDS 2. O N O O Bn Na H Br TMS O N O O Bn Na O N O O Bn TMS (75%) 1. LiBH4
2. Swern H
O
TMS Ph3P
TMS (40% 3 pasos)(E/ Z: 1.7:1) 19
I
I THF
Esquema 7
