141
10. COMUNICACIONES Y PUBLICACIONES
10.1. Comunicaciones
1. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Eficacia del tratamiento con imiquimod en 55 casos de carcinoma basocelular. Reunión Homenaje al profesor J.M. Giménez Camarasa. Barcelona, 16 de Febrer del 2002. Comunicación oral 2. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Eficacia de imiquimod en 55 casos de
carcinoma basocelular. XXX congreso nacional de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV). Madrid, 23 de Mayo de 2002. Congreso nacional. Póster
3. Puig L, Vidal D, Alomar A, J. Coll. Evaluación ecográfica de la inflamación producida por imiquimod en el carcinoma basocelular. XXX congreso nacional de la AEDV. Madrid, 23 de Mayo de 2002. Congreso nacional. Póster
4. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Effect of topical application of imiquimod 5% cream on the apoptosis of basal cell carcinoma. XX congreso mundial de dermatología. Paris, 1 de Julio de 2002. Congreso internacional. Póster 5. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Effect of imiquimod 5% cream on the
expression of bcl-2, p53, ki-67 and the apoptotic rate of basal cell
carcinoma. XXXII congreso de la Sociedad Europea de Investigación en Dermatología (ESDR). Ginebra, 19 de Septiembre del 2002. Congreso internacional. Póster.
6. Vidal D, Alomar A. Imiquimod. An update on proposed mechanisms of immunomodulation in basal cell carcinoma. IX congreso mundial de cáncer cutáneo. Sevilla, 7 de Mayo de 2003. Congreso internacional. Comunicación oral.
142 10.2. Publicaciones
1. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Eficacia de imiquimod en 55 casos de carcinoma basocelular. Actas Dermosifiliogr 2002;93(S2):121-2
2. Puig L, Vidal D, Alomar A, J. Coll. Evaluación ecográfica de la inflamación producida por imiquimod en el carcinoma basocelular. Actas Dermosifiliogr 2002;93(S2):127
3. Vidal D, Matías-Guiu X, Alomar A. Effect of topical application of imiquimod 5% cream on the apoptosis of basal cell carcinomas. Ann Dermatol
Venereol 2002;129(S1):773
143
11. FOTOGRAFÍAS
Fotografía 1. CBC plano superficial en el tronco
Fotografía 2. CBC perlado en la nariz
144 Fotografía 4. CBC con patrón histológico superficial
Fotografía 5. CBC con patrón histológico nodular
145 Fotografía 7. CBC infiltrante en la sien de una mujer de 78 años.
Tratamiento con imiquimod 3 días por semana durante 8 semanas
Fotografía 8. Lesión a las 8 semanas de tratamiento
146 Fotografía 10. CBC infiltrante en el tronco de un hombre de 70 años
Tratamiento con imiquimod 3 días por semana durante 8 semanas
Fotografía 11. Lesión a las 4 semanas de tratamiento
147 Fotografía 13. CBC en el tronco de un hombre de 82 años
Tratamiento con imiquimod 3 días por semana durante 8 semanas
Fotografía 14. Lesión a las 4 semanas de tratamiento
148 Fotografía 16. CBC previo al tto con imiquimod (HEx100)
Fotografía 17. CBC a las 2 semanas de tto con imiquimod (HEx100)
149 Fotografía 19. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Infiltrado inflamatorio alrededor de los nidos tumorales (HEx200)
Fotografía 20. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Infiltrado inflamatorio alrededor de los nidos tumorales (HEx200)
150 Fotografía 22. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Múltiples linfocitos CD3 + en la dermis (x100)
Fotografía 23. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod Múltiples linfocitos CD8 + en la dermis (x200)
151 Fotografía 25. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Múltiples linfocitos Grancima B + en la dermis (x200)
Fotografía 26. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod Múltiples linfocitos Grancima B + alrededor del tumor (x400)
Fotografía 27. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
152 Fotografía 28. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Múltiples macrófagos CD68 + en la dermis (x100)
Fotografía 29. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod Macrófagos CD68 + en fagocitosis (x400)
153 Fotografía 31. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Células del CBC en apoptosis (HEx200)
Fotografía 32. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod Células del CBC en apoptosis (HEx400)
154 Fotografía 34. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod
Tinción de de control de la técnica de Tunel con melanina (Hx400)
Fotografía 35. CBC a las 3 semanas de tto con imiquimod Células del CBC en apoptosis Tunel + (x400)
155 Fotografía 37. Tinción de p53 mostrando las células del CBC p53+
Fotografía 38. Tinción de ki-67 mostrando las células del CBC ki-67+
156 Fotografía 40. CBC previo al tratamiento con imiquimod
Ecografía cutánea con Dermascan C
Fotografía 41. CBC a la semana de tratamiento con imiquimod Ecografía cutánea con Dermascan C
157
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TESIS DOCTORAL
ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA APLICACIÓN
TÓPICA DE IMIQUIMOD AL 5% EN LA
APOPTOSIS DEL CARCINOMA BASOCELULAR
DAVID VIDAL SARRÓ
DIRECTORES DE LA TESIS:
PROFESOR AGUSTÍN ALOMAR MUNTAÑOLA
PROFESOR XAVIER MATÍAS-GUIU
SERVICIO DE DERMATOLOGÍA
HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU
BARCELONA
UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA
FACULTAT DE MEDICINA
DEPARTAMENT DE MEDICINA
Mayo de 2003
3
AGRADECIMIENTOS
Esta tesis no hubiera podido llevarse acabo sin la colaboración y el estímulo
de maestros, compañeros y colaboradores, entre los cuales quiero mencionar
en primer lugar al Dr. Agustín Alomar, jefe del servicio de Dermatología del
HSCSP y profesor titular de la Universidad Autónoma de Barcelona, por asumir
la dirección de este proyecto con gran interés académico, por facilitar los
medios necesarios para su realización y por darme sus sugerencias y apoyo
incondicional en todo momento.
Al Dr. Xavier Matías-Guiu, jefe del servicio de Anatomía Patológica del
Hospital Arnau de Vilanova de Lleida y catedrático de la Universidad de Lleida,
por asumir la co-dirección de este proyecto, por la ayuda prestada en el trabajo
realizado en Anatomía Patológica y por su apoyo constante.
Al Dr. Ignasi Gich Saladich, adjunto del servicio de Epidemiología del HSCSP,
por su ayuda en estadística y por su gran motivación con este trabajo.
A todos los miembros del servicio de Dermatología del HSCSP por su ayuda y
colaboración diaria: a los médicos Dra. Pérez, Dra. Barnadas, Dra. García, Dra.
Baselga, Dra. Alegre, Dra. Gilaberte, Dra. Bergua, Dra. Vila, Dra. Peramiquel,
Dr. Garcés y Dr. Puig, a las enfermeras Ana, Maribel e Isabel y al personal
administrativo Carme, Piedad y Joana.
A todos los miembros del servicio de Anatomía Patológica del HSCSP por su
colaboración: a los médicos Dr. Prat, Dr. Lerma, Dr. Curell, Dr. Bordas, Dr.
Sancho y Dra. Rodriguez, al personal técnico y de enfermería Vicenç, Elena,
Carme, Esther, Cristina, Fina, Erika y al personal administrativo Antonio,
Carme, Pilar y Carme.
Al Dr. Sanz del servicio de Farmacia del HSCSP por su colaboración.
Al Dr. Coll de laboratorios Puig por su colaboración.
Al Dr. M. Sainz de los Terreros, E. González, M. A. Llorens, J. Fischer, O.
Álvarez y al resto de personal de 3M España que han colaborado en este
estudio por su apoyo y profesionalidad.
4
ÍNDICE
PRÓLOGO Pág. 6
1. ANTECEDENTES
1.1. CARCINOMA BASOCELULAR Pág. 7
1.1.1. INTRODUCCIÓN Pág. 7 1.1.2. CLÍNICA Pág. 8 1.1.3. HISTOLOGÍA Pág. 10 1.1.4. CARCINOGÉNESIS Pág. 12 1.1.5. CICLO CELULAR Pág. 14 1.1.6. APOPTOSIS Pág. 17 1.1.7. P53, BAX, BCL-2 Y FAS Pág. 21 1.1.8. TRATAMIENTO Pág. 24
1.2. IMIQUIMOD Pág. 26
1.2.1. INTRODUCCIÓN Pág. 26 1.2.2. MECANISMO DE ACCIÓN Pág. 27 1.2.3. IMIQUIMOD EN DERMATOLOGÍA Pág. 29 1.2.4. IMIQUIMOD EN EL CARCINOMA BASOCELULAR Pág. 32
2. JUSTIFICACIÓN Pág. 34
3. OBJETIVOS E HIPÓTESIS Pág. 35
4. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS Pág. 37
4.1. ESTUDIO ABIERTO EN 55 CBC Pág. 37
4.2. ESTUDIO RANDOMIZADO EN 30 CBC Pág. 42
5. PACIENTES Y MÉTODOS Pág. 46
5.1. PACIENTES Pág. 46
5.1.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN Pág. 46 5.1.2. TAMAÑO MUESTRAL Pág. 47
5.2. MÉTODOS Pág. 48
5 6. RESULTADOS DEL ESTUDIO ABIERTO EN 55 CBC Pág. 56
6.1. RESULTADOS BASALES Pág. 56
6.2. RESULTADOS DURANTE EL TRATAMIENTO Pág. 63
6.3. RESULTADOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO Pág. 66
6.4. RESULTADOS 6 SEMANAS POSTRATAMIENTO Pág. 69
6.5. RESULTADOS 18 MESES POSTRATAMIENTO Pág. 90
6.6. RESULTADOS DEL ESTUDIO DEL INFILTRADO
INFLAMATORIO PERITUMORAL Pág. 95
6.7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Pág. 99
7. RESULTADOS DEL ESTUDIO RANDOMIZADO EN 30 CBC Pág. 104
7.1. RESULTADOS BASALES Pág. 104
7.2. RESULTADOS DURANTE EL TRATAMIENTO Pág. 108
7.3. RESULTADOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO Pág. 112
7.4. ECOGRAFÍA CUTÁNEA Y DENSIDAD DEL
INFILTRADO INFLAMATORIO Pág. 120
7.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Pág. 126
8. DISCUSIÓN Pág. 128
8.1. ESTUDIO ABIERTO EN 55 CBC Pág. 128
8.2. ESTUDIO RANDOMIZADO EN 30 CBC Pág. 134
9. CONCLUSIONES Pág. 137
9.1. ESTUDIO ABIERTO EN 55 CBC Pág. 137
9.2. ESTUDIO RANDOMIZADO EN 30 CBC Pág. 139
9.3. CONCLUSIONES FINALES Pág. 140
10. COMUNICACIONES Y PUBLICACIONES Pág. 141
10.1. COMUNICACIONES Pág. 141
10.2. PUBLICACIONES Pág. 142
11. FOTOGRAFÍAS Pág. 143
6
PRÓLOGO
La oncología dermatológica es una parte fundamental de la dermatología
actual y prueba de ello es la presencia de pacientes con carcinomas
basocelulares en la consulta de cualquier dermatólogo casi todos los días.
El manejo terapéutico del carcinoma basocelular se basa en la cirugía, pero
ante el envejecimiento de la población ha surgido la necesidad de poder tratar
los pacientes con terapias menos agresivas. La introducción de la
inmunoterapia en el carcinoma basocelular con interferón intralesional en 1986
significó un gran paso en esta dirección. En 1997 la FDA aprobó el uso de
imiquimod tópico en el tratamiento de las verrugas genitales externas, por su
capacidad de inducir la producción de múltiples citocinas, principalmente el
interferón. La propiedad inmunomoduladora de imiquimod para activar el
sistema inmune innato y adquirido fue pronto utilizada para tratar el carcinoma
basocelular y Beutner publicó la primera serie de carcinomas basocelulares
tratados con éxito con imiquimod en 1999 . Imiquimod significa un paso más en
la inmunoterapia del carcinoma basocelular, con la ventaja que permite un
tratamiento domiciliario del tumor por el propio paciente sin cirugía.
Actualmente la eficacia a largo plazo y el mecanismo de acción de imiquimod
en el carcinoma basocelular se están estableciendo con estudios en todo el
mundo. El presente trabajo ha tenido como objetivo principal la evaluación de
los efectos de la aplicación tópica de imiquimod al 5% en la apoptosis del
carcinoma basocelular y se ha realizado en los servicios de Dermatología y
Anatomía Patológica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en los últimos 3
años.
7
1. ANTECEDENTES
1.1. CARCINOMA BASOCELULAR
1.1.1. INTRODUCCIÓN
El carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia maligna más frecuente en los
humanos. Es un tumor maligno cutáneo que crece invadiendo estructuras
vecinas y que sólo en casos excepcionales produce metástasis a distancia.
El CBC representa el 70% de todos los tumores malignos cutáneos, con una
frecuencia entre 5 y 7 veces superior al carcinoma espinocelular cutáneo1,2. La incidencia anual de nuevos CBC por 100.000 habitantes es de 2055 en
Australia 3,4,5, 407 en Estados Unidos 6,7 y 128 en Europa 8. En Australia y en los Estados Unidos se estiman 125.000 y 1.200.000 nuevos CBC anuales
respectivamente, con un incremento del 3-6% anual. Se calcula que 2 de cada
3 australianos y 1 de cada 3 caucásicos desarrollarán un CBC a lo largo de su
vida.
El CBC aparece generalmente en adultos, con un predominio a partir de los
60 años en relación con la exposición solar crónica. La incidencia por sexo es
mayor en los hombres, habitualmente más expuestos a las radiaciones solares
por motivos de trabajo. En los últimos años se ha detectado un aumento de
CBC en pacientes de menos de 50 años que se exponen a las radiaciones
ultravioletas por razones sociales o de ocio. La presencia de CBC en pacientes
de menos de 30 años obliga a descartar una genodermatosis.
El principal factor de riesgo de padecer un CBC son las radiaciones
ultravioletas (RUV) 9,10. Las RUV producen múltiples alteraciones en el ADN, como son la formación de fotodímeros de pirimidina (pirimidina-ciclobutano y
6-4 pirimidina-pirimidona) por la transición de C a T y de CC a TT y roturas de
una hebra del ADN. Las RUV también alteran la inmunidad cutánea y
favorecen la aparición de CBC. Otros factores de riesgo del CBC son las
radiaciones ionizantes, los fototipos claros, determinadas genodermatosis
(síndrome de Gorlin, síndrome de Bazex, síndrome de Rombo y xeroderma
pigmentoso), los arsenicales y la inmunosupresión. La infección por el virus
papiloma humano no es un factor de riesgo del CBC en pacientes
8
1.1.2. CLÍNICA
El CBC tiene múltiples formas de presentación clínica y por su relieve se
pueden dividir en CBC planos y perlados 12. Los CBC planos se dividen en superficiales eritematoides, pagetoides y esclerodermiformes. Los CBC
perlados se dividen en perlados simples, ulcerados, cicatriciales y
úlcero-vegetantes.
El CBC plano es el que carece de irregularidades en su superficie, excepto
algunas escamas, erosiones o costras. El CBC superficial eritematoide tiene un
aspecto eritematoso aterciopelado y suele localizarse en el tronco y
extremidades. El CBC pagetoide presenta tonalidad grisácea, abundantes
escamo-costras y suele localizarse en el tronco y extremidades. El CBC
esclerodermiforme o morfeiforme tiene un aspecto blanco amarillento, una
consistencia dura y esclerosa y suele localizarse en la cara.
Los CBC perlados simples son pápulas translúcidas con telangiectasias en su
superficie. La evolución natural del CBC perlado es la de un tumor de lento
crecimiento 13,14 que crece centrífugamente y en profundidad a lo largo de los años. Si se deja crecer el CBC forma un tumor con pápulas perladas en la
periferia y un centro necrótico y ulcerado (ulcus rodens). En ocasiones el CBC
ulcerado presenta fenómenos de cicatrización espontánea, que definen el CBC
perlado cicatricial. Si el tamaño y la ulceración del CBC es muy importante
hablamos de CBC úlcero-vegetantes o terebrantes, que cursan con gran
destrucción de los tejidos vecinos y que pueden ocasionar la muerte del
paciente.
El CBC esporádico aparece de novo, sin que se conozcan lesiones clínicas
precursoras. En el síndrome de Gorlin la lesión precursora del CBC es el nevus
basocelular.
El color del CBC generalmente es traslúcido o eritematoso. La presencia de
pigmento no justifica la individualización de otra forma clínica de CBC, dado
que se trata de un fenómeno que puede ocurrir en cualquier variante clínica y
aparece hasta en un 5% del total de los CBC.
Los CBC se originan en la piel y no aparecen en las mucosas
dermo-papilares, que se pueden afectar secundariamente. El 80% de los CBC se
9 fototipos claros 15. Los CBC de la cara generalmente son perlados o planos esclerodermiformes. En la denominada zona central o T de la cara (ojos, nariz
y surcos nasogenianos) el riesgo de infiltración en profundidad es más elevado
al encontrarse múltiples pliegues embrionarios. El tronco es la zona no
fotoexpuesta donde aparecen más CBC, que generalmente son del tipo
superficial eritematoide y pagetoide. Los CBC en genitales y cuero cabelludo
son poco frecuentes y generalmente aparecen en pacientes con
genodermatosis o que han recibido radiaciones ionizantes en dicha zona.
Los CBC de palmas y plantas son los más infrecuentes y obligan a descartar
una genodermatosis.
Generalmente los pacientes presentan lesiones únicas de CBC, pero en
pacientes ancianos con fototipos claros y una historia de exposición solar
crónica es frecuente encontrar múltiples CBC. La aparición de múltiples CBC
en personas jóvenes obliga a descartar una genodermatosis o arsenicismo.
Los pacientes con CBC esporádico tienen un riesgo de padecer nuevos CBC,
carcinomas espinocelulares y melanomas mayor que los pacientes que no han
tenido nunca un CBC, por lo que deben ser controlados periódicamente para la
detección precoz de recidivas, nuevos CBC y otros cánceres cutáneos 16,17,18. La ecografía cutánea a 20 MHz y la microscopía confocal in vivo 19,20 se utilizan en fase experimental para diagnosticar el CBC, determinar su grosor,
sus márgenes y su densidad. En el melanoma maligno las determinaciones
ecográficas con ecógrafos de 20 MHz han demostrado una buena correlación
10
1.1.3. HISTOLOGÍA
Las células del CBC proceden de las células madre indiferenciadas
pluripotenciales de la capa basal epidérmica y de la vaina folicular externa 23 y se ha demostrado su clonalidad 24. Las células son basaloides, regulares y con poco citoplasma y se configuran formando nidos tumorales en las capas altas
de la dermis y epidermis, con una empalizada de células en la periferia de los
nidos. Alrededor de los nidos se forma un estroma tumoral rico en mucina,
vasos, mastocitos y células dendríticas dérmicas 25. La interacción entre los nidos tumorales y el estroma es necesaria en el crecimiento del BCC.
Los patrones histológicos del CBC más frecuentes son el nodular, el
superficial y el infiltrante 26,27,28. Otros patrones más infrecuentes son el esclerodermiforme, el metatípico y el micronodular.
El patrón superficial representa el 5% de los CBC. El tumor se forma de
múltiples microlóbulos de células tumorales que penden de la capa basal
epidérmica o de la vaina folicular externa ocupando sólo la dermis superficial y
yuxtaepitelial. La zona de contacto epidérmica suele ser muy angosta, dando
aspecto sesil o pediculado invertido al tumor. A veces es complejo definir las
zonas de transición tumoral. La epidermis que cubre el tumor es atrófica con
mínimas ulceraciones. El estroma peritumoral es poco fibroso. Este patrón
histológico se suele corresponder con las variedades clínicas de CBC
superficial eritematoide y pagetoide.
El patrón nodular o sólido representa el 80% de los CBC. La dermis está
ocupada por densos acúmulos de células neoplásicas que ofrecen imágenes
abigarradas y compactas. Los lóbulos tumorales pueden ser únicos o múltiples,
generalmente redondeados u ovales. Es frecuente observar la empalizada
celular periférica perfectamente constituida. El estroma peritumoral muestra
una reacción fibroconjuntiva y celular, con presencia de abundante mucina.
Este patrón histológico se suele corresponder con la variedad clínica de CBC
perlado simple. En la profundidad de los CBC nodulares a veces se originan
prolongaciones espiculares infiltrativas. Estos casos ya deben considerarse
como CBC de patrón infiltrante por su comportamiento más agresivo.
El patrón infiltrante, cordonal o retiforme representa el 15% de los CBC. Se
11 infiltran en la dermis. Los cordones tumorales están formados por células en
empalizada en la periferia y pocos elementos centrales. Los cordones se
cruzan entre sí y dan lugar a imágenes en encaje. El estroma se comporta
como en el patrón sólido. Este patrón histológico es el que se suele presentar
el CBC perlado ulcerado y úlcero-vegetante.
El patrón esclerodermiforme, esclerosante, o desmoplásico representa el
1,5% de los CBC. El tumor está constituido por finos cordones infiltrativos en la
dermis, que casi no presentan células en empalizada. El estroma peritumoral
presenta una reacción fibroconjuntiva muy densa, con muchos fibroblastos y
colágeno, formando manguitos alrededor de los cordones. Este patrón
histológico es el que se suele presentar el CBC plano esclerodermiforme.
Cada patrón histológico tiene un curso evolutivo y una agresividad clínica
distinta. Los patrones superficial y nodular son no agresivos y el resto de
patrones histológicos son agresivos. Los CBC agresivos infiltran en la
profundidad de la dermis e invaden estructuras vecinas, presentan infiltración
perineural en un 1% de los casos y producen metástasis en un 0,01% de
casos.
El CBC suele presentar un infiltrado inflamatorio peritumoral 29. Este infiltrado está compuesto mayoritariamente por linfocitos T (55% de células del infiltrado)
con un índice CD4 / CD8 de 1,9. También hay macrófagos (16%), células de
Langerhans (4%), células asesinas naturales (4%), linfocitos B (2%),
mastocitos y células plasmáticas. Este infiltrado inflamatorio peritumoral es el
que desarrolla las respuestas antitumorales. El CBC desarrolla mecanismos de
escape del sistema inmune, inhibe el infiltrado peritumoral y crea un estado de
tolerancia inmunológica que le permite crecer.
En un 20% de los CBC se observa regresión espontánea 30,31,32,33 parcial o total. Esta regresión se produce por necrosis de las áreas isquémicas del CBC
y por apoptosis de las células del CBC. En las áreas de regresión se ha
encontrado un infiltrado inflamatorio peritumoral e intratumoral rico en linfocitos
T CD4 con actividad TH1, linfocitos activados con una expresión del receptor de la IL-2 aumentada y niveles elevados de las citocinas IL-2, INF-γ y TNF-β. Estos linfocitos activados participan en la respuesta inmune celular
12
1.1.4. CARCINOGÉNESIS 34,35,36,37
El cáncer es una enfermedad genética 34-37. En el proceso de la
carcinogénesis la célula cancerígena acumula una serie de mutaciones en su
genoma que activa oncogenes, inactiva genes supresores tumorales, modifican
el ciclo celular, alteran las funciones normales de la célula y su fenotipo. La
célula cancerígena es una célula anómala que crece y prolifera sin control, que
ha perdido sus funciones y fenotipo diferenciados, que inhibe su apoptosis, que
escapa del sistema inmune, que estimula la angiogénesis, que crece
invadiendo los tejidos vecinos y que es capaz de diseminarse a distancia.
Recientemente se han implicado las células senescentes peritumorales en la
carcinogénesis 38,39. Estas células se acumulan en los tejidos con el paso de los años y favorecen el desarrollo de las células cancerígenas.
La carcinogénesis del CBC es un proceso complejo 40-43 que ha sido motivo de múltiples estudios en los últimos años . La mayoría de CBC comparte las
mismas alteraciones genéticas, pero variaciones en la expresión de
determinados genes y proteínas son la base genética de los diferentes
patrones clínicos e histológicos del CBC. 40,41,42,43
Tabla 1.Alteraciones genéticas y funcionales de las células del CBC
- Alteraciones en la vía del hedgehog en el 100% de los CBC
- Pérdida de heterozigosidad en 9q22.3 en el 60% de los CBC esporádicos
- Mutaciones del gen PTCH en el 30-40% de los CBC esporádicos
- Mutaciones del gen PTCH en el 100% de los CBC del síndrome de Gorlin
- Mutaciones del gen SMH en 20% de los CBC esporádicos
- Sobreexpresión de las proteínas Gli1 y Gli2
- Sobreexpresión de la proteína p53 en el 42-92%de CBC. Los CBC agresivos
tienen una expresión de p53 mayor que los CBC no agresivos.
- Mutación del gen superior tumoral p53 en el 40-60% de CBC
- Índice proliferativo (ki-67) aumentado, con un ciclo celular corto (217 horas, 9
días) y frecuentes mitosis. Los CBC agresivos tienen un índice proliferativo
13 - Índice apoptótico aumentado. Los CBC agresivos tienen un índice apoptótico
mayor que los CBC no agresivos.
- Sobreexpresión de la proteína antiapoptótica bcl-2 en el 67-100%de CBC.
Menor expresión en los CBC agresivos
- Baja expresión de la proteína proapoptótica bax
- Baja expresión de la proteína antiapoptótica survivina 44 - Ausencia de expresión de fas receptor
- Expresión difusa e intensa de fas ligando
- Baja expresión de la proteína CUSP/p63 45
- Sobreexpresión de las proteínas WNT-146 y β-catenina nuclear 47 - Baja expresión de la proteína supresora tumoral p27 48
- Mutaciones de los oncogenes H-ras y K-ras en un 2-14% de CBC 49
- Ausencia de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de
clase II (HLA-DR) en la superficie celular
- Expresión aumentada de citocinas de los linfocitos TH2: IL-4 y IL-10 50 La IL-10 inhibe las células dendríticas, inhibe la expresión de las moléculas
coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) de las células presentadoras de
antígenos y suprime los linfocitos TH1
- Baja expresión de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1)
- Baja expresión de la molécula de adhesión intercelular E-cadherina en los
CBC agresivos 51
- Expresión elevada de la molécula de adhesión CD44 en los CBC agresivos 52 - Actividad aumentada de las metaloproteínasas de la matriz (colagenasa IV,
matrisilina, estromelisina-3...) en los CBC agresivos 53,54
14
1.1.5. CICLO CELULAR
El ciclo celular 56,57 está compuesto por las fases G0, G1, S, G2 y M y es un complejo mecanismo regulado por diferentes genes, proteínas y vías: genes
supresores tumorales (p53, Rb, PTCH..), oncogenes (c-myc, H -ras,
K-ras, HH, SMH, Gli1, WNT-1, bcl-2...), ciclinas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F,
G y H), proteínas tirosina cinasas (PTK) 58, cinasas dependientes de ciclinas (CDK 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7), inhibidores de las CDK o CKI (las Kip/Cip p21, p27 y
p57 y las proteínas INK4 p15, p16, p18 y p19) y telomerasas 59 entre otras. Estos factores reguladores del ciclo celular son los que determinan que una
célula prolifere, evolucione a diferenciación terminal, entre en quiescencia,
pase a senescencia, muera por apoptosis o degenere a célula cancerígena 60. La vía del hedgehog (HH) 61-69 es muy importante en el desarrollo del CBC. La vía del HH incluye los genes y proteínas patched (PTCH), smoothened
(SMH), Gli1 y Gli2. La proteína SMH estimula el núcleo celular, aumenta la
actividad del oncogén Gli1 (también Gli2 y Gli 3), aumenta la expresión de la
proteína Gli1 en el citoplasma y aumenta el ciclo celular.
El gen patched (PTCH1) es un gen supresor tumoral se localiza en el
cromosoma 9q22.3 y es el gen homólogo humano del gen patched de la mosca
Drosophila. El gen PTCH2 se localiza en el cromosoma 1p32.1-32.3 y también
codifica PTCH. La proteína PTCH es una molécula de la membrana celular que
inhibe SMH y disminuye el ciclo celular. Por otro lado la proteína HH inhibe el
PTCH y aumenta el ciclo celular al igual que la proteína SMH. Mutaciones de
los genes HH, PTCH, SMH y Gli 1 aumentan el ciclo celular y favorecen la
carcinogénesis del CBC. Estudios recientes han demostrado que todos los
CBC, esporádicos o asociados al síndrome de Gorlin, tienen alteraciones en la
vía del HH: pérdida de heterozigosidad en 9q22.3 en el 60% de los CBC
esporádicos, con mutaciones inactivadoras del alelo PTCH restante;
mutaciones del gen PTCH1 en 30-40% de los CBC esporádicos y el 100% de
los CBC asociados al síndrome de Gorlin; mutaciones del gen SMH en 20% de
los CBC esporádicos; sobreexpresión de los factores de transcripción Gli1 y
15 Ki-67 es una proteína no histona que se detecta en el núcleo en las fases G1,
S, G2 y M del ciclo celular, pero no en la fase G0. Se desconoce la función
precisa del antígeno ki-67, pero se relaciona con factores de transcripción. El
índice proliferativo es el porcentaje de células que expresan ki-67 y se utiliza
como marcador de la proliferación celular, de modo similar a la expresión del
antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA).
En el CBC el número de células ki-67 positivas por campo de gran aumento
(x400) es de 51,25 (S: 6,06) 70. El índice proliferativo (ki-67) del CBC es de 26,4% 71 y es mayor en los CBC agresivos y recurrentes 72,73. El índice
proliferativo (ki-67) del CBC es mayor que el del tricoepitelioma y menor que el
[image:41.595.89.498.418.654.2]del carcinoma espinocelular.
16
17
1.1.6. APOPTOSIS 74,75,76,77,78, 79,80
La apoptosis 74-80 también llamada muerte celular programada o suicidio celular, es un proceso fisiológico mediante el cual las células no viables son
eliminadas . Es un proceso activo que requiere energía, transcripción genética
y síntesis de macromoléculas, que no se produce accidentalmente y que está
codificado genéticamente por la propia célula. La apoptosis actúa como un
proceso celular básico en la regulación de las poblaciones celulares y en la
morfogénesis y homeostasis de los tejidos.
En la apoptosis se produce una pérdida de uniones intercelulares y microvilli
de la membrana plasmática, con una pérdida de contacto con las células
vecinas. Al mismo tiempo se dilata el retículo endoplásmico y se forman
vesículas que se fusionan con la membrana plasmática y vacían su contenido
al espacio intercelular. Esto da lugar a una pérdida de iones y líquidos
intracelulares, condensación del citoplasma, compactación de la cromatina en
bandas densas uniformes y condensación picnótica del núcleo. Posteriormente
se pierde la membrana nuclear y la cromatina compactada de los nucleosomas
se fragmenta en puntos muy concretos y forma oligonucleosomas constantes
de tamaño regular (cariorrexis). La célula se fragmenta en múltiples cuerpos
apoptóticos, con las organelas citoplasmáticas y mitocondrias intactas en su
interior y limitados por una membrana de superficie lisa. Finalmente los cuerpos
apoptóticos muestran dilatación progresiva y degradación de las organelas.
Todo este proceso es asincrónico y dura 3 minutos. Posteriormente los cuerpos
apoptóticos son fagocitados por los macrófagos vecinos.
En una sección histológica teñida con hematoxilina-eosina los queratinocitos
apoptóticos son células aisladas con citoplasma eosinofílico y núcleo
picnóticos. A veces se observan linfocitos en la vecindad de la célula
apoptótica. La apoptosis no produce inflamación, pero los infiltrados
inflamatorios pueden aumentar la apoptosis.
La apoptosis es un proceso estrechamente regulado y múltiples genes y
proteínas participan en su control. Muchos de los genes implicados participan
al mismo tiempo en los mecanismos que regulan el ciclo celular y su alteración
puede favorecer la carcinogénesis. Los principales estímulos que inducen la
