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Influencia del tamaño de partícula en la solubilidad de hidroclorotiazida

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Academic year: 2020

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI. M IC. A. ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. TESIS II. AC I. A. Influencia del tamaño de partícula en la solubilidad de hidroclorotiazida. RM. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. FA. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. MENACHO PRIETO, Oscar Manuel MENDOCILLA VALENCIA, Franklin Ismael. BI BL IO. . TE CA. . DE. AUTORES. ASESORA . Dra. AYALA JARA, Carmen Isolina. TRUJILLO - PERÚ 2019. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. El presente trabajo está dedicado a las personas que más han influenciado en mi vida: Mis amados padres Santos y Leonor, mis queridos hermanos Jesús, Moisés,. A. Carlos, Nancy, Javier, Luis y Gesler y sin. M IC. lugar a duda a mis amigos y profesores. UI. quienes me dieron los mejores consejos y. O. Q. enseñanzas guiándome por el camino. BI. correcto, siendo mi soporte y fuerza para. AC I. FA. RM. Franklin. A. Y. alcanzar cada uno de mis objetivos.. DE. Dedicado a mis padres Sara y Juan por. TE CA. motivarme continuamente a superarme y vencer cada obstáculo de la vida, por. BI BL IO. enseñarme valores imprescindibles que me han guiado por el camino correcto. A mi esposa Oriana por ser ayuda idónea y complemento perfecto durante todos estos años y a mis amados hijos Fernando y Antonella por ser el motor que me impulso a iniciar esta carrera tan hermosa de FF.BB. Oscar. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. En primer lugar, a Dios por darme la vida, la fe y fortaleza para salir siempre adelante. En segundo lugar, a mi querida enamorada Mayra quien ha estado a mi. A. lado en momentos difíciles siempre. M IC. apoyándome de manera incondicional y. UI. permanente. Agradecerle por su amistad y. O. Q. amor, así como su tiempo y comprensión.. BI. Franklin. A. Y. Sin lugar a dudas mi más especial. AC I. agradecimiento. es. para. Dios. FA. RM. todopoderoso, quien me permitió lograr grandes cosas y descubrir que junto a EL. DE. nada es imposible, por haber estado en. TE CA. cada paso y por haberme dado su amor en todo tiempo, por ello solo me queda. BI BL IO. engrandecer y exaltar su santo nombre Oscar. Un agradecimiento especial a nuestra querida asesora la Dra. Carmen Ayala por su tiempo, paciencia y amistad brindada, por instruirnos en todo momento y por su ayuda desinteresada en la ejecución de la presente investigación. Autores iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado dictaminador:. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de la faculta de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos. M IC. A. a vuestra consideración y elevado criterio el presente informe de tesis II titulado:. O. Q. UI. “Influencia del tamaño de partícula en la solubilidad de hidroclorotiazida”. BI. Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro más sincero reconocimiento a nuestra. AC I. RM. de profesionales altamente capacitados.. A. Y. alma mater y toda su plana docente, por su meritoria labor de educadores en la formación. FA. Dejo a vuestra consideración señores miembros del jurado, la respectiva calificación del. TE CA. DE. presente informe.. BI BL IO. Trujillo, Septiembre del 2019. MENDOCILLA VALENCIA, Franklin Ismael. MENACHO PRIETO, Oscar Manuel. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. Q.F. Erisson Félix Castillo Saavedra. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. PRESIDENTE. RM. Q.F. Carmen Isolina Ayala Jara. BI BL IO. TE CA. DE. FA. MIEMBRO. Q.F. Frizzi Judith Ganoza Gasco MIEMBRO. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. El presente trabajo de investigación tuvo como objetivo determinar la influencia del tamaño de partícula en la solubilidad de hidroclorotiazida. Inicialmente se determinó el tamaño de partícula las muestras de hidroclorotiazida (HCT) denominadas como HCT A, HCT B y HCT. A. C, luego se procedió con la caracterización térmica (DSC/TG-DTG) de las muestras. Se. M IC. realizó la construcción de la curva de calibración para proceder con la cuantificación del. UI. fármaco en el ensayo se solubilidad. El ensayo de solubilidad se realizó por el método Shake-. O. Q. Flask con diferentes medios a partir 1,2 pH hasta 6,8 bajo una agitación de 150 rpm durante. Y. BI. 72 horas en temperatura constante de 37°C. Se realizó análisis de varianza (ANOVA) de los. AC I. A. datos obtenidos con un nivel de confianza de 95% (α = 0.05) para establecer la existencia de. RM. diferencias significativas entre los factores en evaluación: tamaño de partícula y medio de. FA. solubilidad. Mediante la prueba de comparación de medias por el método de Tukey se. DE. determinó las mejores condiciones para obtener la mayor solubilidad de HCT. De acuerdo. TE CA. con los resultados de solubilidad se concluye los factores estudiados: de tamaño de partícula y medio de disolución tiene influencia significativa en la solubilidad de HCT, siendo la. BI BL IO. muestra de HCT A la que presenta mayor solubilidad en agua con un nivel de significancia p < 0.05 y confirmando que no siempre la reducción del tamaño de partícula tiene influencia en el aumento de la solubilidad.. Palabras clave: Hidroclorotiazida, Solubilidad, Tamaño de partícula, Medios de Solubilidad, Método Shake-Flash, DSC/TG-DTG.. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. This research work aimed to determine the influence of particle size on the solubility of hydrochlorothiazide. Initially, the particle size was determined by the hydrochlorothiazide samples referred to as HCT A, HCT B and HCT C, then the characterization ends (DSC /. A. TG-DTG) of the samples were proceeded. The calibration curve was constructed to proceed. M IC. with the quantification of the drug in the solubility test. The solubility test was carried out by. Q. UI. the Shake-Flash method with different media ranging from pH 1.2 to 6.8 under stirring of. O. 150 rpm for 72 hours at a constant temperature of 37 ° C. Variance analysis (ANOVA) of the. Y. BI. data obtained with a 95% confidence level (α = 0.05) was performed to establish the existence. AC I. A. of significant differences between the factors under evaluation: particle size and solubility. RM. medium. The best conditions to obtain the highest solubility of HCT were determined using. FA. the means comparison test by the tukey method. According to the solubility results, the. DE. factors studied are concluded: particle size and dissolution medium have a significant. TE CA. influence on the solubility of hydrochlorothiazide, with the sample of HCT A having the highest solubility in water with a level of significance p < 0.05 and confirming that not always. BI BL IO. reduction in particle size does not influence the increase in solubility.. Keywords: Hydrochlorothiazide, Solubility, Particle size, Solubility Media, Shake-Flash Method, DSC / TG-DTG.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE DEDICATORIA ................................................................................................................................ ii AGRADECIMIENTO ......................................................................................................................iii PRESENTACIÓN .............................................................................................................................iv JURADO DICTAMINADOR .......................................................................................................... v RESUMEN .........................................................................................................................................vi ABSTRACT ...................................................................................................................................... vii. 3.. M IC. UI. Fármaco........................................................................................................................ 15. 1.2.. Materiales y Equipos de Laboratorio ........................................................................ 15. BI. O. Q. 1.1.. Y. MÉTODO............................................................................................................................. 17 Determinación del Tamaño de partícula ................................................................... 17. 2.2.. Análisis Térmico .......................................................................................................... 17. 2.3.. Curva de calibración ................................................................................................... 18. 2.4.. Preparación de medios para ensayo de solubilidad.................................................. 19. 2.5.. Ensayo de solubilidad.................................................................................................. 19. 2.6.. Cuantificación de fármaco solubilizado .................................................................... 20. RM. AC I. A. 2.1.. FA. 2.. MATERIAL ......................................................................................................................... 15. DE. 1.. MATERIAL Y MÉTODO .................................................................................................. 15. ANALISIS DE DATOS ....................................................................................................... 20. TE CA. II.. A. INTRODUCCIÓN..................................................................................................................... 9. I.. III.. RESULTADOS .................................................................................................................... 20. IV.. DISCUSIÓN......................................................................................................................... 27. VI.. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 31. BI BL IO. V.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS .............................................................................. 32. ANEXOS .......................................................................................................................................... 37. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Los diuréticos tiazídicos se han establecido como los fármacos de primera elección en el tratamiento de hipertensión. No solo por ejercer un efecto antihipertensivo independiente, sino que también potenciar la acción de otros antihipertensivos. La hidroclotiazida (HCT),. A. diurético tiazídico, es ampliamente utilizado como terapia complementaria para tratar el. M IC. edema asociado con insuficiencia cardíaca congestiva, también es indicado para tratar el. UI. edema asociado a disfunción renal, encontrándose entre los antihipertensivos más utilizados. BI. O. Q. y disponibles hace más de 50 años 1, 2, 3.. Y. Ente los mecanismos mediante el cual las tiazidas alcanzan su acción terapéutica se incluyen. AC I. A. la vasodilatación mediada por el músculo liso endotelial o vascular y la compensación. RM. indirecta a las disminuciones agudas en el gasto cardíaco. Las tiazidas logran su acción. FA. diurética mediante la inhibición del Cotransportador de Cloruro de Sodio Na+/Cl- en el túbulo. DE. contorneado distal renal 3, 4.. TE CA. El Cotransportador Na+/Cl- facilita la absorción de sodio desde los túbulos distales hasta el. BI BL IO. intersticio y representa aproximadamente el 7% de la reabsorción total de sodio. El uso de diuréticos tiazídicos genera una disminución en la reabsorción de sodio, produciendo un aumento de la pérdida de líquido por orina, lo que conduce a una disminución del líquido extracelular y del volumen de plasma. Esta pérdida de volumen provoca una disminución del retorno venoso, un aumento de la liberación de renina, con ello una reducción del gasto cardíaco y una disminución de la presión arterial 1, 3, 5. La Organización Mundial de la Salud en su informe de salud mundial 2002 (World Health Report 2002), clasificó la hipertensión arterial (HTA) como el tercer factor para los años de 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. vida ajustados por discapacidad. Análisis recientes demuestran que en año 2000, había 972 millones de personas con hipertensión en todo el mundo, cifra que se ha incrementado en los últimos 15 años y se estima que este número aumentará a más de 1,56 mil millones para el año 2025. La HTA es uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular, las principales causas de muerte en todo el mundo 6, 7.. M IC. A. En el 2008, en el mundo se habían diagnosticado de hipertensión aproximadamente el 40%. UI. de los adultos mayores de 25 años; el número de personas afectadas aumentó de 600 millones. O. Q. en 1980 a 1000 millones en 2008. La máxima prevalencia de HTA se registra en la Región. BI. de África, con un 46% de los adultos mayores de 25 años; mientras que, en la Región de las. AC I. A. Y. Américas, se observa un 35% de prevalencia de HTA siendo la más baja 8.. RM. En el Perú, el año 2000, la enfermedad cardiovascular fue la segunda causa de muerte más. FA. frecuente en las personas mayores de 65 años. En Lima, el 2006, se realizó un estudio. DE. transversal sobre la hipertensión arterial con una población muestra de 584 adultos, donde la. TE CA. prevalencia de hipertensión fue del 19,5% en los hombres y del 11,4% en las mujeres. En la Encuesta Demográfica y de Salud Familiar (ENDES) 2017 se realizó la medición de la. BI BL IO. presión arterial a la población de 15 y más años de edad; encontrando un 13,6% con presión arterial alta. Según sexo, los hombres son más afectados (16,6%) que las mujeres (10,7%). Según región natural, la prevalencia de presión arterial alta fue mayor en Lima Metropolitana con 16,9%, seguido por el Resto Costa con 12,9%. La menor prevalencia se registró en la Sierra y en la Selva con 10,7% y 11,3%, respectivamente 9, 10. La eficacia terapéutica de un medicamento depende de la biodisponibilidad. La biodisponibilidad es el porcentaje o fracción de dosis administrada que llega a la circulación. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. sistémica del paciente y la velocidad a la cual esto ocurre; esto significa, la cantidad y velocidad a la cual el principio activo es absorbido desde un producto farmacéutico y queda disponible en el sitio de acción. Todas las definiciones de biodisponibilidad abarcan dos componentes: la cantidad de fármaco absorbido y la velocidad de absorción 11, 12. La biodisponibilidad puede ser alterada por factores como las características de absorción y. M IC. A. disolución inherentes a la forma química administrada (sal, éter), la forma de dosificación. UI. (comprimidos, capsulas), la vía de administración, la estabilidad del principio activo en el. O. Q. tracto gastrointestinal, las características fisicoquímicas del fármaco y el estado fisiológico. BI. del paciente (permeabilidad de membranas y grado de metabolización del fármaco antes de. AC I. A. Y. alcanzar la circulación sistémica) 13, 14.. RM. La principal vía de tratamiento utilizada es la vía oral, por ello esta constituye uno de los. FA. principales retos debido a que éste debe superar diferentes etapas antes de acceder a la. DE. circulación general, pues el medicamento administrado debe pasar por el esófago hasta llega. TE CA. al estómago, lugar inespecífico de absorción, con un pH ácido que oscila en torno a las 2 unidades, debido a ello en el estómago, la disolución de los fármacos ácidos queda. BI BL IO. dificultada, mientras que la de los básicos se va a encontrar favorecida. A continuación, el fármaco, disuelto o no, pasa al intestino delgado, donde se va a producir la absorción de la mayoría de los fármacos, ya que se trata de una zona específicamente preparada para ello. Se sabe que la absorción por difusión pasiva a través de las membranas favorece a los fármacos en forma no ionizada (liposoluble), mientras que fármacos en forma ionizada (hidrosoluble) se dificultará 11, 14.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El grado en que se produce la disolución del fármaco bajo las condiciones fisiológicas se rige por su solubilidad acuosa. La solubilidad es el término usado para designar a la cantidad de moléculas de materia sólida que son trasferidas para un medio solvente circulante, cuando se establece el equilibrio cinético, formando una mezcla tan homogénea que la probabilidad de encontrar una molécula o ion del soluto sea constante por todo el volumen. Entonces se puede. A. decir que la solubilidad de un fármaco es cantidad del fármaco (soluto) que pasa a la solución. M IC. cuando se establece un equilibrio entre el fármaco en solución y cualquier exceso de fármaco. O. Q. UI. no disuelto para producir una solución saturada a una temperatura específica 15.. BI. Por otro lado, se sabe que solo la fracción disuelta del principio activo estará disponible para. A. Y. ser absorbida, lo que constituye un problema debido a que la gran cantidad de fármacos de. AC I. uso terapéutica en la actualidad son de escasa solubilidad en los fluidos biológicos. La. RM. solubilidad puede ser mejorada usando métodos tradicionales como el uso de cosolventes,. TE CA. resuelven este problema 16, 17.. DE. FA. ciclodextrinas o micronización, sin embargo, en muchos casos las técnicas mencionadas no. La solubilidad del fármaco a menudo está intrínsecamente relacionada con el tamaño de las. BI BL IO. partículas del fármaco; a medida que una partícula se hace más pequeña, aumenta la relación entre área de superficie y volumen. El área de superficie más grande permite una mayor interacción con el disolvente, lo que provoca un aumento de la solubilidad, no obstante, la actualmente se ha demostrado que no siempre la reducción del tamaño de partícula aumenta la solubilidad, pues muchas veces tras la reducción la solubilidad no se ve afectada y en otras hasta puede disminuir 18, 19.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Claro ejemplo donde se evidencia que la reducción del tamaño de partícula no influencia en la solubilidad, es la investigación realizada por Dra. Michele Issa en su trabajo, evaluación del impacto de diferentes variables en la disolución intrínseca del metronidazol, donde evaluó la solubilidad de tres muestras con diferente distribución granulométrica usando distintos medios de solubilidad con pH de entre 1 a 7.5. Se evidenció que en los diferentes medios las. A. solubilidades eran semejantes, demostrando que tras la micronización de metronidazol este. UI. M IC. no influenció en la solubilidad de dicho fármaco 20.. O. Q. Para determinar la solubilidad de un fármaco, se recomienda una evaluación de la solubilidad. BI. en condiciones de pH fisiológico; en otras palabras, a temperatura de 37 ± 1 ° C y en. A. Y. diferentes soluciones con pH de 1 a 7.5. Un punto a considerar en la determinación de la. AC I. solubilidad es la dificultad que amerita dicha determinación, ya sea a través de variables. RM. experimentales como la variación de la temperatura, la filtración y la cantidad de material o. FA. factores inherentes a la sustancia en sí, que pueden afectar el resultado y generar una. DE. considerable dispersión de datos. Entre estos factores, se pueden citar las alteraciones en la. TE CA. estructura cristalina o la formación de sales durante la prueba 21, 22.. BI BL IO. La hipertensión arterial es una enfermedad que afecta a la población mundial, razón por la cual es importante la realización de estudios de caracterización fisicoquímica de los fármacos empleados en el tratamiento de HTA ya que estos estudios conllevaran a la elección adecuada de materias primas que presenten mejores resultados en la caracterización, lo cual tendrá una repercusión directa en la biodisponibilidad de dichos fármacos. Es por ello que la presente investigación tiene como finalidad evaluar la influencia de diferentes distribuciones granulométricas (diferentes tamaños de partícula) en la solubilidad de hidroclorotiazida, fármaco de primera elección para el tratamiento de hipertensión. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PROBLEMA ¿La reducción del tamaño de partícula tiene influencia en el aumento de la solubilidad de hidroclorotiazida?. HIPÓTESIS. M IC. A. La reducción del tamaño de partícula de la hidroclorotiazida no tiene influencia en el. O. Q. UI. aumento de su solubilidad.. Y. BI. OBJETIVOS. AC I. A. OBJETIVO GENERAL. RM. 1. Determinar la influencia que tiene las diferentes distribuciones granulométricas de. DE. FA. hidroclorotiazida en su solubilidad.. TE CA. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. 1. Determinar el tamaño de partícula de las muestras de hidroclorotiazida.. BI BL IO. 2. Establecer por análisis térmica si las muestras de hidroclorotiazida presentan las mismas propiedades al variar la temperatura. 3. Determinar que muestra presenta la mayor solubilidad y si esta depende de su tamaño de partícula. 4. Establecer el medio en el que se presenta la mejor solubilidad para las muestras analizadas.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIAL 1.1. Fármaco La materia prima utilizada fue hidroclorotiazida, químicamente designada como 623. . Se trabajó. A. cloro-3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido. M IC. con tres muestras de HCT con diferentes distribuciones granulométricas, las cuales. Q. UI. fueron donadas por la industria farmacéutica y se les designo como HCT A, HCT B. A. AC I. 1.2. Materiales y Equipos de Laboratorio. Y. BI. O. y HTC C para su identificación y reporte de resultados.. RM. A. Material de laboratorio. FA.  Beaker de precipitación 50 mL, 100 mL, 250 mL, 500 mL.. DE.  Probetas 10 mL, 20 mL, 50mL, 100 mL.. TE CA.  Espátula.  Tubos de ensayo. BI BL IO.  Pipetas Volumétricas 1 mL, 2 ml, 5 mL.  Pizeta 250 mL  Bombilla  Jeringas descartables de 10 mL.  Matraz Volumétrico (Fiolas)  Frascos de vidrio con tapa  Filtros PVDF 0.45 µm. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B. Reactivos  Metanol HPLC  Alcohol 96°C  Hidróxido de sodio  Agua purificada. M IC. A.  Fosfato de potasio monobásico  Ácido acético glacial. Q. UI.  Ácido Cítrico. A. Y. BI. O.  Ácido clorhídrico. AC I. C. Equipos e instrumentos. RM.  Balanza analítica Shimudza AUW22OD. FA.  Baño de Ultrassom UNIQUE USC2800. DE.  Espectrofotómetro thermo scientific evolution 201. TE CA.  Equipo de difracción de rayos laser Granulometer Cilas 1900. BI BL IO.  Equipo de Calorimetría Diferencial de Barrido DSC-7020  Equipo de Análisis Termogravimétrica /Termogravimétrica derivada TG/DTA 7200.  pH Metro GEHAKA PG2000 (Potenciómetro)  Equipo de filtración millipore  Incubadora Tecnal Te-420. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO 2.1. Determinación del tamaño de partícula El tamaño de partícula de las muestras del fármaco fue determinado utilizando el equipo de difracción de rayos laser Granulometer Cilas 1900. Para la ejecución del análisis se utilizó la vía húmeda según el método de Fraunhofer 24, 25. Donde el medio. M IC. A. dispersante fue una solución acuosa saturada del fármaco y se estableció parámetros. UI. constantes para llevar acabo el ensayo: Antes de iniciar el ensayo 5 segundos de. O. Q. ultrasonido, agitación de 320 rpm con ultrasonido durante el ensayo y lecturas cada. AC I. A. Y. BI. 30 segundos.. RM. 2.2. Análisis Térmico. FA. 2.2.1. Calorimetría diferencial de barrido (DSC). DE. La caracterización por calorimetría diferencial de barrido (DSC) fue realizada. TE CA. empleando el equipo DSC-7020. Con ayuda de una pinza metálica se tomó. BI BL IO. una capsula de aluminio y se colocó en centro de la balanza analítica, se procedió a tarar y pesar aproximadamente 2 mg de las muestras, se colocó su tapa y fue llevado a prensa hasta que este herméticamente cerrado. Luego se procedió a colocar la capsula en el equipo bajo una razón de calentamiento de 10 °C.min-1 desde 25 °C hasta 300 °C y con una a atmosfera dinámica de N2 con caudal de 50 mL/min 26.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2. Termogravimetría / Termogravimetría derivada (TG/DTG) El análisis se realizó utilizando capsulas de platino en el equipo analizador termogravimétrico TG/DTG 7200, donde se pesó aproximadamente 5 mg de las muestras y se colocaran en el equipo para calentamiento bajo una razón de 10 °C.min-1 desde 30°C hasta 600°C y con una a atmosfera dinámica de N2. UI. M IC. A. con caudal de 100 mL/min 26.. O. Q. 2.3. Curva de calibración. BI. Se pesó en una balanza analítica 50 mg de HCT y en seguida fue transferido a un. A. Y. matraz volumétrico de 50 mL. Se adicionó 2 mL de metanol como co-solvente para. AC I. disolver el fármaco, luego se llevó a ultrasonido por 5 minutos, para finalmente. RM. completar el volumen del matraz con agua destilada. Se tomó una alícuota de. DE. FA. solución preparada y se transfirió a un segundo matraz volumétrico de 25 mL, se procedió a completar el volumen con agua destilada, resultando una solución stock. TE CA. de concentración 200 µg/mL. A partir de esta solución se realizó diluciones. BI BL IO. conforme a lo descrito en la Tabla 1, cada una por triplicado 28. Tabla 1. Diluciones a partir de la solución stock (200 µg/mL), para construcción de la curva de calibración Matraz Volumétrico (25mL). Solución Stock (mL). Agua (mL). HCT (µg/mL). 1 2 3 4 5 6 7. 1.500 1.250 1.000 0.750 0.500 0.250 0.125. 23.500 23.750 24.000 24.250 24.500 24.750 24.875. 12 10 8 6 4 2 1. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.4. Preparación de medios para ensayo de solubilidad La solubilidad de las muestras de HCT fue evaluada en un rango de pH de 1 a 6.8, para lo cual se preparó 250 mL de cada medio. Los medios preparados fueron: agua, ácido clorhídrico 0.1M, tampón citrato pH: 3.5, tampón acetato pH: 4.5 y tampón fosfato pH:6.8. Los medios preparados fueron filtrados en el equipo de filtración. M IC. A. millipore utilizando una membrana filtrante y se procedió a medir el pH de cada. UI. medio reajustándolos según corresponda, luego con una probeta se procedió a. Y. BI. O. Q. colocar 20 mL de cada medio en frascos de tapa ancha 29.. AC I. A. 2.5. Ensayo de solubilidad. RM. Los ensayos de solubilidad de las muestras fueron realizados empleando el método. FA. Shake Flask en el equipo de incubación TE-420. Cada ensayo fue realizado por. DE. triplicado. Donde un exceso de fármaco fue colocado en los 20 mL de medio. TE CA. ubicados en los frascos de tapa ancha posteriormente se medió el pH de cada medio,. BI BL IO. para luego ser llevados a incubación bajo una agitación de 150 rpm durante 72 horas en temperatura constante de 37°C. Trascurrido el tiempo se procedió a realizar una nueva medición de pH 22.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.6. Cuantificación de fármaco solubilizado Tras la incubación, a partir de los frascos que fueron medidos el pH, se procedió a tomar 10 mL de cada solución con una jeringa. Se colocó el filtro PVDF 0.5 µm en la jeringa de 10 mL y se descartó 5 mL de solución para saturación de filtro PVDF, los 5 mL restantes fueron transferidos a un tubo de ensayo para realizar la. M IC. A. cuantificación utilizando el espectrofotómetro Evolution 201. Antes de realizar las. UI. lecturas espectrofotométricas, se procedió a realizar diluciones adecuadas para. O. Q. soluciones con concentraciones elevadas. Finalmente se determinó la concentración. BI. empleando la curva de calibración determinada; el blanco fue el medio. RM. AC I. A. Y. correspondiente empleado en cada ensayo de solubilidad 28.. FA. 3. ANALISIS DE DATOS. DE. Los datos obtenidos fueron procesados estadísticamente utilizando el análisis de varianza. TE CA. (ANOVA) con un nivel de significancia de 95% (α = 0.05) para evaluar diferencias significativas entre tratamientos y la prueba de comparación múltiple DSH de Tukey (5%. BI BL IO. de significancia), utilizando el software Minitab 19.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Tabla 2. Distribución del tamaño de partícula en muestras de HCT. Los valores son expresados en promedio (µm) ± desviación estándar D10. D50. D90. Tamaño promedio (µm). HCT A. 70.05 ± 5.45. 89.44 ± 4.15. 122.84 ± 2.27. 93.54 ± 4.00. HCT B. 4.02 ± 0.02. 12.02 ± 0.01. 22.03 ± 0.03. 13.74 ± 0.05. HCT C. 2.56 ± 0.03. 10.63 ± 0.13. 19.28 ± 0.11. 10.79 ± 0.08. UI. M IC. A. Muestra. Q. Tabla 3. Resultados de entalpia de fusión, Tonset (°C) y pico máximo de fusión (°C) en. Entalpia. (mg). (mJ/mg). HCT A. 2.68. 123. HCT B. 2.23. HCT C. 2.07. Tonset. Y. Masa. Tpico (°C). 260.7. 264.3. 107. 261.6. 264. 110. 264.5. 265.9. RM. AC I. A. (°C). FA. Muestra. BI. O. análisis de curvas de DSC.. DE. Tabla 4. Resultados de Tonset (°C), pico máximo de degradación (°C), púrdida y residuo. HCT A. HCT B. HCT C. Masa. Tonset. Tpico. Pérdida de masa. Residuo. (mg). (°C). (°C). (%). (%). 313.6 321.2 412.9 312 315.8 324 414.9 313.3 319.7 409.6. 11.8 34 9.9 13.6 8.8 24.8 9.5 13.3 33.3 11.8. BI BL IO. Muestra. TE CA. de masa (%) del análisis de curvas de TG/DTG.. 3.015. 306.4. 1.681. 304.5. 3.21. 310.1. 44.3. 43.3. 41.6. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Figura 1. Análisis térmico: 1A) Curva de DSC de muestras de HCT; 1B) Curvas de TG/DTG de HCT A; 1C) Curvas de TG/DTG de HCT B; 1D) Curvas de TG/DTG de HCT C. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Valores de absorbancia por espectrofotometría, solvente metanol-agua, para construcción de curva de calibración HCT. Absorbancia Media. Desviación Estándar. A. B. C. 12. 0.762. 0.724. 0.679. 0.72. 0.0415. 10. 0.629. 0.612. 0.581. 0.607. 0.0243. 8. 0.506. 0.486. 0.458. 0.483. 6. 0.374. 0.367. 0.348. 0.363. 4. 0.254. 0.247. 0.24. 0.247. 2. 0.131. 0.13. 0.12. 0.127. 0.0061. 1. 0.064. 0.07. 0.062. 0.065. 0.0042. A. (µg/mL). M IC. 0.0241 0.007. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. 0.0135. RM. 0.80. FA. 0.70. DE TE CA. 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10. y = 0.0597x + 0.0066 R² = 0.9997. BI BL IO. Absorbancia. 0.60. 0.00 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. 14. Concentración (µg/mL) Figura 2. Curva de calibración de HCT en metanol-agua (2:48). Análisis realizado por espectrofotometría UV-VIS a λ = 271 nm.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Solubilidad de muestras de HCT en diferentes medios estudiados. Tampón Acetato pH: 4,5 0.728 ± 0.034 0.653 ± 0.005 0.715 ± 0.027. Tampón Fosfato pH: 6,8 0.922 ± 0.117 0.594 ± 0.168 0.808 ± 0.057. BI. O. Q. UI M. IC A. Medios de Solubilidad Tampón Citrato Agua HCl 0.1M Nombre Tamaño de Partícula pH: 3,5 HCT A 93.40 ± 4.00 0.993 ± 0.041 0.876 ± 0.283 0.794 ± 0.103 HCT B 13.74 ± 0.05 0.828 ± 0.138 0.663 ± 0.042 0.681 ± 0.065 HCT C 10.79 ± 0.08 0.951 ± 0.016 0.690 ± 0.126 0.770 ± 0.070 -1 Leyenda: resultados expresados en concentración (mg mL ).. 992.6. 950.8. 1000.0. AC. 876.2 828.5 663.5. 690.3. 769.8. 681.1. 922.3 808.4 728.0. 714.6 652.6 594.0. CA. DE. 600.0. FA R. 800.0. M. 794.1. IO TE. 400.0. BL. 200.0 0.0. Agua. BI. Solubilidad (µg mL-1). IA. Y. 1200.0. HCL 0,1 M. HCT A. Tampón Citrato pH: 3,5 Tampón Acetato pH: 4,5 Tampón Fosfato pH: 6,8. HCT B. HCT C. Figura 3. Solubilidad (µg mL-1) de las muestras de HCT en los diferentes medios estudiados.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 7. Análisis de Varianza (ANOVA) de solubilidad de muestras de Hidroclorotiazida. Grados Suma de de cuadrados libertad. Factor. Promedio de los cuadrados. F. Valor Probabilidad crítico para F. 2. 241393.2. 120696.6. 9.7732. 0.00054. 3.3158. Medio de Solubilidad (2). 4. 267589.5. 66897.4. 5.4169. 0.00210. 2.68963. Interacción (1)*(2). 8. 80488.4. 10061.1. 0.8147. 0.59552. 2.26616. Error. 30. 370491.5. 12349.7. Total. 44. 959962.6. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Materia Prima (1). Figura 4. Efecto de las variables sobre la solubilidad de hidroclorotiazida con un 95 % de nivel de confianza (ANOVA).. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8. Comparación por parejas de los resultados de solubilidad (µg mL-1) en función del tamaño de partícula, utilizando el método de Tukey. N. Media. Agrupación. IC A. Materia Prima. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. HCT A 15 862.647 A HCT C 15 786.767 A HCT B 15 683.92 B *Las medias que no comparten una letra son significativamente diferentes.. FA R. Tabla 9. Comparación por parejas de los resultados de. solubilidad (µg mL-1) en función del medio de solubilidad,. Media. CA. N. Agrupación. IO TE. Medio de Solubilidad. DE. utilizando el método de Tukey.. BI. BL. Agua 9 923.953 A Tampón Fosfato pH: 6,8 9 774.874 A B Tampón Citrato pH: 3,5 9 748.353 B HCl 0.1 M 9 743.328 B Tampón Acetato pH: 4,5 9 698.381 B *Las medias que no comparten una letra son significativamente diferentes.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. El éxito de un tratamiento terapéutico depende de la biodisponibilidad del fármaco contenido en su forma farmacéutica, la cual a su vez depende de una serie de factores, incluyendo características físico-químicas de la formulación y el estado fisiológico del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad abarca dos aspectos de relevancia, la cantidad de. M IC. A. fármaco absorbido y la velocidad de absorción 12, 29.. UI. La absorción se rige por la solubilidad, la cual a menudo está relacionada intrínsecamente. O. Q. con el tamaño de las partículas del fármaco. A medida que una partícula se hace más pequeña,. Y. BI. tiende a provocar un aumento de solubilidad, no obstante, en la actualidad se ha demostrado. AC I. A. que no siempre la reducción del tamaño de partícula aumenta la solubilidad, pues muchas veces tras la reducción del tamaño de partícula la solubilidad no se ve afectada y en otras. FA. RM. hasta puede llegar a disminuir 18, 19.. DE. Como propiedad fisicoquímica, la solubilidad está influenciada por la temperatura (y la. TE CA. presión), la pureza de los materiales, la composición de las soluciones tampón y las propiedades del compuesto, como el polimorfismo, la agregación y la formación de. BI BL IO. soluciones sobresaturadas. Por ello el presente trabajo de investigación llevó acabo la determinación de la solubilidad de hidroclorotiazida y su caracterización térmica. Así mismo se evaluó la influencia de factores: tamaño de partícula y medio de disolución en la solubilidad de HCT 22. En la tabla 2 se muestra los resultados de tamaño de partícula expresados en D10, D50, D90. Esta connotación indica a D como el diámetro y el 10 representa el porcentaje de partículas con un diámetro menor indicado en este intervalo. Se evidencia que el mayor tamaño de. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. partícula corresponde a la muestra de hidroclorotiazida denominada HCT A con un diámetro promedio de 93.54 µm, mientras que HCT B e HCT C presentan diámetros característicos de muestras micronizadas 24, 30. El conocimiento del tamaño y la distribución del tamaño de partícula de fármacos es un requisito fundamental para muchas operaciones, pues este influye de manera significativa en. M IC. A. varias etapas de la producción de medicamentos y eficacia de los mismos. Las diferentes. UI. técnicas usadas para reducción del tamaño de partícula influencias en sus propiedades de. BI. O. Q. solubilidad 24.. Y. El análisis de DSC (Tabla 3) de hidroclorotiazida se muestra eventos térmicos bien definidos. AC I. A. revelando una temperatura de fusión (Tpico) y entalpia de fusión (∆Hfusión) semejantes para las. RM. muestras de Hidroclorotiazida A, B y C los cuales también son observados en la Figura 1A.. FA. En las curvas de TG/DTG de las muestras de HCT es posible observar que presenta una. DE. estabilidad térmica hasta aproximadamente 300 °C. A partir de esta temperatura se observa. TE CA. cuatro eventos térmicos de degradación para HCT B y tres para HCT A e HCT C, los resultados son presentados en la Tabla 4, siendo cada una de ellas exotérmica (Figura 1B,. BI BL IO. 1C, 1D) 26, 31, 32.. En la actualidad se ha identificado cuatro formas cristalinas de hidroclorotiazida, las formas cristalinas I, II, III y IV. La forma cristalina I y II presentan un único pico endotérmico con puntos de fusión a 268 ° C y 273 ° C, respectivamente. La forma cristalina III y IV muestran dos picos endotérmicos, la forma III exhibe un pico de transición a 224 ° C mientras que la forma IV tiene un pico de transición a 226 ° C. Es probable que las muestras de HCT analizadas correspondan a la forma cristalina I 31, 32.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La Tabla 5 muestra los valores de absorbancia utilizados en la construcción de la curva de calibración. Para ellos se determinó el pico de absorción de HCT por UV-VIS utilizando la dilución de 8 µg/mL entre las longitudes de onda de 200 a 400 nm, siendo el pico de absorción 271 nm. Las demás diluciones fueron analizadas con el pico determinado. La curva de calibración obtenida (Figura 2) presenta una linealidad de r2 = 0.9997 en el intervalo de. M IC. A. concentración de 1 a 12 µg/mL.. UI. La Tabla 6 presentan la concentración (mg/mL) obtenida para cada tamaño de partícula en. O. Q. los diferentes medios de solubilidad analizados. Los resultados varían de 0.59 mg mL-1 a 0.99. BI. mg mL-1, siendo los mayores valore encontrados para las muestras analizadas en agua, en. A. Y. conformidad con la literatura, que indican que un fármaco acido débil presenta mejor. AC I. solubilidad en pH elevados y viceversa. Esto se debe a que el pKa de un fármaco es el pH al. RM. cual el fármaco tiene la mitad de sus moléculas disociadas (ionizadas) y la otra mitad sin. FA. disociar, entonces un ácido débil aumentará el número de moléculas disociadas a medida que. DE. el pH del medio tienda a disminuye la acidez. Por eso los ácidos débiles se absorben bien en. TE CA. el estómago (pH ácido), y las bases se absorben mejor en el intestino (pH alcalino). Los. BI BL IO. resultados de la solubilidad son observados en grafico de solubilidad (Figura 3) 20, 22, 33. El análisis de varianza confirma que los factores: “materia prima” (diferentes tamaños de partícula de HCT) y “medios de disolución” influencian de manera significativa en la solubilidad (valor p < 0.05), entre tanto las interacciones entre ambos factores no influencian de manera significativa en la solubilidad (Tabla 7 - Figura 3). Mediante el método de Tukey se confirma que las muestras de HCT A y HCT B son significativamente diferentes con un 95 % de confianza, evidenciando que la muestra con mayor tamaño de partícula presenta la mayor solubilidad 34, 35. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La reducción del tamaño de partícula puede influencias de manera negativa en la solubilidad debido a que las partículas de fármacos molidos muchas veces pueden ser cohesivas, debido a sus energías superficiales más elevadas en comparación con sus homólogos más gruesos. Las microparticulas producidas a partir de molienda poseen una gran área de superficie/interfacial, lo cual aumenta la energía libre de la superficie de las partículas y. A. disminuye la estabilidad termodinámica. Estos factores promueven la aglomeración de. M IC. partículas. La aglomeración que ocurre durante o después de la molienda reduce el área de. Q. UI. superficie efectiva de las partículas del fármaco, con su tasa de disolución y biodisponibilidad. BI. O. resultantes, siendo comparable o incluso más pequeña que sus contrapartes no tratadas 34.. A. Y. Varios autores han investigado los efectos de la molienda en las propiedades de la superficie. AC I. de varios sólidos farmacéuticos en estado sólido, incluyendo α-lactosa monohidrato,. RM. propranolol, y paracetamol. Se encontró que la energía de la superficie de los polvos de. FA. paracetamol molido aumentó al disminuir el tamaño de partícula debido a la exposición. DE. inducida por la molienda. En cristales simples sin moler, la energía de la superficie fue más. TE CA. bajo en comparación con las muestras molidas. Concluyendo que el efecto de la molienda en. BI BL IO. un cristal de paracetamol en forma I expone una superficie hidrofóbica que se vuelve cada vez más dominante con la reducción del tamaño de partícula 35.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. En el trabajo realizado se concluye: 1. La solubilidad de Hidroclorotiazida se ve influenciada de manera significativa por el medio de disolución utilizado y la distribución granulométrica (tamaño de partícula). A. de la muestra.. M IC. 2. El análisis de DSC y TG/DTG de hidroclorotiazida permite evidenciar que las. UI. muestras analizadas presentan eventos térmicos similares al variar la temperatura,. O. Q. teniendo como punto de fusión promedio 264.73 con una desviación estándar ± 1.02.. Y. BI. 3. Las muestras de hidroclorotiazida denominadas HCT-A, HCT-B, y HCT-C presentan. AC I. A. tamaño de partícula promedio de 93.54 µm, 13.74 µm, 10.79 µm, respectivamente,. RM. presentado la HCT-A mayor solubilidad promedio con 862.65 µg mL-1 y diferencia. FA. significativa respecto a la HCT-B (683.92 µg mL-1).. DE. 4. Con un nivel de confianza del 95% se puede afirmar que el mejor medio para la. TE CA. solubilización de Hidroclorotiazida es el agua y que un menor tamaño de partícula no. BI BL IO. tiene influencia en el aumento de la solubilidad.. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Laurence L., Bruce A., Björn C. GOODMAN & GILMAN. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. (Ed. 12). México. McGraw-Hill Interamericana. 2012. p. 687 – 690 2. Shah S., Khatri I. & Freis E. Mechanism of antihypertensive effect of thiazide diuretics.. A. American heart journal. 1978; 95(5):611–618.. M IC. 3. Duarte JD. Cooper-DeHoff RM. Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic. UI. effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010;. O. Q. 8(6):793–802.. [Citado. 05. Abril. A. Island. 2019]. Disponible. en:. AC I. Treasure. Y. BI. 4. Herman LL., Bashir K. Hydrochlorothiazide. [Internet]. Publishing; 2019 Ene. Stat Pearl,. RM. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430766/. FA. 5. Harlan E. Ives, MD, PhD. Diuréticos. En: Bertram G. KATZUNG. Farmacología básica. DE. y clínica. (Ed.12). China. McGraw-Hill Interamericana. 2012. p. 251 – 272. TE CA. 6. World Health Organization. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. [Internet]. 2002. Ginebra. [Citado 09 Abril 2019]. Disponible en:. BI BL IO. https://www.who.int/whr/2002/es/ 7. Chockalingam A., Campbell R. & Fodor J. Worldwide epidemic of hypertension. Canadian journal of cardiology. 2006; 22(7):553-555. 8. Organización Mundial de la Salud. Información general sobre la hipertensión en el mundo.. [Internet].. 2013.. [Citado. 17. de. Abril. 2019].. Disponible. en:. https://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/global_brief_hypertension/es /. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5. Ensayo de solubilidad (Método Shake Flask). RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Equipo de Incubación TE-420. FA. 6. Cuantificación de fármaco solubilizado. BI BL IO. TE CA. DE. Filtración con filtros PVDF 0.5 µm. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. Cuantificación utilizando el espectrofotómetro Evolution 201.. DE. 7. Cuadros Resumen. HCT A. HCT B. HCT C. Tamaño de Partícula. BI BL IO. Medio de Frasco Solubilidad. TE CA. ABSORBANCIA. 1 2 3 1 2 3 1 2 3. 93.40 ± 4.00. 13.74 ± 0.05. 10.79 ± 0.08. Agua. HCL 0.1M. 0.385 0.402 0.418 0.322 0.397 0.290 0.390 0.387 0.378. 0.368 0.461 0.237 0.290 0.260 0.262 0.256 0.249 0.339. tampón citrato pH: 3,5 0.320 0.365 0.283 0.292 0.293 0.248 0.301 0.345 0.293. tampón acetato pH: 4,5 0.284 0.311 0.294 0.264 0.268 0.267 0.300 0.294 0.279. tampón fosfato pH: 6,8 0.323 0.384 0.414 0.200 0.209 0.320 0.305 0.330 0.350. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. MEDIA CONCENTRACIÓN (µg/mL). Media 876.214 663.484 690.285. Desviación Estándar 282.754 42.143 125.787. IC A. Desviación Estándar 41.464 137.993 15.691. tampón acetato pH: 4,5 Desviación Media Estándar 727.973 34.297 652.596 5.230 714.573 27.178. tampón fosfato pH: 6,8 Media 922.278 593.970 808.375. Desviación Estándar 116.512 167.929 56.649. Q. Medio de Tamaño de Media Solubilidad Partícula HCT A 93.40 ± 4.00 992.630 HCT B 13.74 ± 0.05 828.476 HCT C 10.79 ± 0.08 950.754. tampón citrato pH: 3,5 Desviación Media Estándar 794.137 103.178 681.072 64.565 769.849 70.352. HCL 0.1M. UI M. Agua. 0.876 0.663 0.690. Y. Desviación Estándar 0.283 0.042 0.126. IA. Media. AC. 0.993 0.828 0.951. Desviación Estándar 0.041 0.138 0.016. M. Media. tampón acetato pH: 4,5 Desviación Media Estándar 0.728 0.034 0.653 0.005 0.715 0.027. tampón fosfato pH: 6,8 Media 0.922 0.594 0.808. Desviación Estándar 0.117 0.168 0.057. DE. Medio de Tamaño de Solubilidad Partícula HCT A 93.40 ± 4.00 HCT B 13.74 ± 0.05 HCT C 10.79 ± 0.08. tampón citrato pH: 3,5 Desviación Media Estándar 0.794 0.103 0.681 0.065 0.770 0.070. HCL 0.1M. FA R. Agua. BI. O. CONCENTRACIÓN (mg/mL). Tamaño de Partícula. Agua. HCT A. 93.40 ± 4.00. HCT B HCT C. Medios de Solubilidad. HCL 0.1M. Tampón Citrato pH: 3,5. Tampón Acetato pH: 4,5. Tampón Fosfato pH: 6,8. 0.993 ± 0.041. 0.876 ± 0.283. 0.794 ± 0.103. 0.728 ± 0.034. 0.922 ± 0.117. 13.74 ± 0.05. 0.828 ± 0.138. 0.663 ± 0.042. 0.681 ± 0.065. 0.653 ± 0.005. 0.594 ± 0.168. 10.79 ± 0.08. 0.951 ± 0.016. 0.690 ± 0.126. 0.770 ± 0.070. 0.715 ± 0.027. 0.808 ± 0.057. BI. BL. Nombre. IO TE. CA. Cuadro Resumen. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8. Análisis de varianza (ANOVA). Análisis de varianza de dos factores con varias muestras por grupo. RESUMEN Agua. HCL 0.1M. Cuenta. 3. 3. tampón citrato tampón acetato pH: 3,5 pH: 4,5 3. tampón fosfato pH:6,8. Total. 3. 15. M IC. 3. A. HCT A. 2977.889447 2628.643216. 2382.41206. 2183.919598 2766.834171 12939.69849. Promedio. 992.6298157 876.2144054. 794.1373534. 727.9731993. Varianza. 1719.232679. 79949.5804. 10645.77494. 3. 3. O. Q. UI. Suma. 13574.9939 24609.28716. A. Y. BI. 1176.317096. 922.278057 862.6465662. 3. RM. Cuenta. AC I. HCT B. 2485.427136 1990.452261. Promedio. 828.4757119 663.4840871. Varianza. 19042.02756 1776.049426. Suma. BI BL IO. HCT C Cuenta. 3. 15. 2043.21608. 1957.788945 1781.909548 10258.79397. 681.0720268. 652.5963149 593.9698492 683.919598. 4168.665774. 27.35621154 28200.04545 14115.08367. TE CA. DE. FA. Suma. 3. 3. 3. 3. 3. 3. 15. 2852.261307 2070.854271. 2309.547739. 2143.718593 2425.125628 11801.50754. Promedio. 950.7537688 690.2847571. 769.8492462. 714.5728643 808.3752094 786.7671692. Varianza. 246.2059039 15822.41189. 4949.369965. 738.6177117 3209.094046 12602.01462. 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Total Cuenta. 9. 9. 9. 9. 9. Suma. 8315.577889 6689.949749. 6735.175879. 6285.427136 6973.869347. Promedio. 923.9530988 743.3277499. 748.3528755. 698.3807929 774.8743719. Varianza. 10708.37858 34454.79772. 7597.837036. 32087.2579. M IC. A. 1698.3648. Promedio de los cuadrados. 2. 241393.1747. 120696.5873. 4. 267589.4829. 66897.37072. 8. 80488.42762. Error. 30. 370491.4859. Total. 44. 959962.5711. Probabilidad. Valor crítico para F. RM. AC I. A. Y. BI. F. 5.416915632 0.002095527 2.689627574. 0.81467892. 0.595519092 2.266163274. DE. FA. 10061.05345. 9.773227613 0.000539051 3.315829501. 12349.7162. BI BL IO. TE CA. Materia Prima Medio de Solubilidad Interacción Materia Prima*Medio de Solubilidad. Q. Suma de cuadrados. O. Grados de libertad. FUENTE. UI. ANÁLISIS DE VARIANZA. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) BI. BL IO TE. CA. DE. FA. RM. AC IA. Y. BI O. Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) BI. BL IO TE. CA. DE. FA. RM. AC IA. Y. BI O. Q. UI M. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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