M
icrobiota intes-nal y
evolución humana
Dra. RM Vázquez
Historia
!
Las enfermedades están presentes desde el inicio de la
humanidad
!
Con la evolución humana también han evolucionado
sus enfermedades mediante las importantes
transformaciones en las civilización humana y la
ecológica.
!
Muchas de estas transformaciones guardan una
estrecha relación con la ecología que nos habita
“
En la supervivencia de los individuos y las razas favorecidas, durante la
constante lucha por la existencia, vemos la poderosa y siempre presente forma
de la selección.
“
Charles Darwin de
“
El origen de las especies
”
“La culpa
,
querido Brutus, no está en nuestras estrellas
.
Sino
dentro de
nosotros
mismos
, a lo que
estamos subordinados
.”
William Shakespeare de
“
Julio Cesar
”
Enfermedades tempranas y enfermedades modernas Úlcera pép-ca
Apendici-s Cáncer pulmón Asbestosis Hipertensión Aterosclerosis Fiebre reumá-ca Tuberculosis
Enfermedades postmodernas
Reflujo gastroesofágico, Adenocarcinoma de esófago
Asma
Derma--s atópica Diabetes -po II Síndrome metabólico Obesidad
SIDA
¿De donde venimos y donde estamos?
S. XIX-‐XX
2ª Guerra
Mundial
S. XIX
Edad Media
Hace 10.000 años
Agricultura
•
Incremento masivo de la población humana
•
Aumenta la suscepDbilidad a las zoonosis: plagas
Urbanización
•
epidemia de peste
Desaparición del 30% población mundial:
Mejoras
higiene
•
Disminución de plagas, cólera
•
Menor mortalidad materno-‐fetal,
infecciones en infancia y ancianos
Cambios en
agricultura
•
enfermedades por
Disminución
carencia: pelagra
•
Enfermedades
emergentes
Industrialización
Revolución cien^fica
•
Más herramientas control
enfermedades infecciosas
Actualidad
Evolución conjunta
!
Ha exis-do una
co-‐evolución
de los animales y
las bacterias durante más de 800 millones de años
Estructura
Composición
Organización
Microbiota
Muchas similitudes con
otros mamíferos cercanos
evoluDvamente
NO ES ACCIDENTAL
Selección natural de organismos coevolucionados
La conservación de
estas especies
microbianas de
nuestra flora…
¿Sabemos lo que somos?
¡La mayoría de células de
nuestro organismo
no
son humanas!
“
Vivimos en un mundo
microbiano
”
El ser humano se ha converDdo
en el huésped de una miríada
de microorganismos que
conforman un ecosistema
complejo
.
Material genéDco que nos
habita:
1%
humano
•
Tracto gastrointesDnal
•
Piel
•
Tracto respiratorio superior
•
Vagina
99%
bacteriano
Kurokawa, K. et al, 2007. ComparaYve metagenomics revealed commonly enriched gene sets in Human gut microbiomes. DNA Res. 14, 169–181. Whitman WB, 1998
¿Qué es la microbiota intes-nal?
!
Relación comensal: los microorganismos
benefician al huésped sin
causar daño
!
Relaciones simbió-cas o mutualís-cas:
el huésped y los
microorganismos se benefician mutuamente de la relación
!
Co-‐evolución, co-‐adaptación y co-‐dependencia
Blaser MJ. What are the consequences of the disappearing human microbiota?. Nature Reviews Microbiology 7, 2009; 887-‐894. doi: 10.1038/nrmicro2245
Ecosistema microbiano de gran biodiversidad que
habita en nuestro tracto gastrointes-nal.
Balance: inestable, sistema basado
en interacciones cambiantes
Microbiota y ecosistema intes-nal
La microbiota de los animales vertebrados es:
•
AnDgua, con ascendencias profundas
•
Conservada en las especies de acogida
•
Presente en ciclos vitales definidos o persistente de por vida
•
Específica de cada individuo
•
Composición propia (estable)
•
Influjo de bacterias
•
Edad
•
Área geográfica
!
Tipo de parto (cesárea vs parto vaginal)
!
Tipo de lactancia
!
Ambientes y es-los de vida
!
Estancia en unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN)
y uso de anDbióDcos
!
Prematuridad
!
Factores geográficos y socioeconómicos
!
Dieta y hábitos alimentarios en la infancia
¿Qué factores condicionan el
establecimiento de la microbiota?
Palmer Ch. Development of the human infant intesYnal microbiota. Plos Biology, 2007; 5; 7: 1556-‐1573.
Eckburg et al. Diversity of the human intesYnal microbial flora. Science, 2005 Jun 10; 308(5728):1635-‐8.
Composición bacteriana de la microbiota humana
según técnicas de secuenciación del 16SrRNA
División o Phylum Abundancia rela-va
Firmicutes
Bacteroidetes
Ac-nobacteria
Verrucomicrobia
Proteobacteria
Fusobacteria
51-‐76%
16-‐42%
2-‐20%
F
unciones de la
Funciones de la microbiota intes-nal
Funciones de nutrición y
metabolismo
• Recuperación de energía en
forma de ácidos grasos de cadena corta,
• Producción de vitaminas
• Efectos favorables sobre la
absorción de calcio y hierro en el colon
Funciones de protección
• Prevención la invasión de
agentes infecciosos o el sobrecrecimiento de especies residentes con potencial patógeno
Funciones tróficas
• Proliferación y diferenciación del
epitelio intes-nal
• Sobre el desarrollo y modulación
del sistema inmune
Microbiota y metabolismo
DigesDón de
carbohidratos no
absorbidos
Depósito de
trilglicéridos en el
tejido adiposo
Reducción de
lípidos sanguíneos
Producción de
vitaminas y
factores de
crecimiento
Síntesis de
aminoácidos a
parDr de
amoníaco o urea
Ahorro de energía
Función
metabólica
Las bacterias intes-nales favorecen el desarrollo
del sistema inmunitario
!
El desarrollo y maduración del sistema inmunitario intes-nal
depende enormemente de la exposición a microorganismos.
!
Estudios con animales (ratas)
“
germ free
”
: no maduran
correctamente su sistema inmunitario.
Yamanaka T. et al. Microbial colonizaYon drives lymphocyte accumulaYon and differenYaYon in the follicle-‐associated epithelium of Peyer's patches. J Immunol 2003 Jan 15; 170(2): 816-‐822.
Placas de Peyer: Areas donde el sistema inmune “ve” an^genos
5 meses edad
3 meses
Microbiota y salud intes-nal
INTESTINO
MICROBIOTA
BARRERA
Absorción
de líquidos
y nutrientes
Tolerancia
inmunológica
Defensa
frente
infecciones
Señalización cerebral
(serotonina, etc)
HÍGADO
ALIMENTOS
ALÉRGENOS
INFECCIOSOS
AGENTES
CEREBRO
Prevención de
malnutrición
Prevención de
alergias
Prevención de
infecciones
Homeostasis
de energía
!
Es el
“
segundo cerebro
”
por la
similitud en el tamaño, estructura y
complejidad con el cerebro.
!
La microbiota intesDnal se relaciona
estrechamente con el SNE y por ende
con el SNC.
!
Evidencias recientes sugieren la
influencia de la microbiota en el
desarrollo neuronal y la plas-cidad
neuronal modulando la percepción
del dolor y el comportamiento.
Forsythe P et al. Mood and gut feelings. Brain Behav. Immun. 2010; 24: 9-‐16
Ácidos grasos de cadena corta
10
14Organismos
Nervios
Limfocitos
Célula
dendrítica
Moléculas
Neuroactivas
Cognición - Estado de ánimo - Emoción
Hipotálamo
Hipófisis
Macrófago
Mastocitos
Receptores tipo Toll
ej: - GABA
- Melatonina
- Triptófano
Ácido quinurénico
Ácido quinolínico
Membrana basal
Citoquinas
Epitelio
Pérdida de genes bacterianos
Bacterias simbiontes
Bacterias patógenas
Úl-mos años…
Pocos genes
Mayor nº genes
Han disminuido las mejor
adaptadas a nosotros
Se man-enen bacterias
con genoma más
complejo (patógenas)
¿Consecuencias futuras?
Cuanto menor es el número de genes
de una especie mayor es la necesidad
de la colectividad para la
Un ejemplo
: H. pylori
!
Colonizador permanente (millones de años): está desapareciendo
!
Probablemente muchos otros microorganismos también están
desapareciendo y nuestros genes tendrán que adaptarse a otro Dpo de
ambiente
Causas de los cambios en la colonización
Cambio
Consecuencia
Limpieza de las aguas
Reducción de la transmisión fecal
Incremento en los partos por cesárea
Reducción de la transmisión vaginal
Incremento en el uso de anDbióDcos pre-‐
termino
Reducción de la transmisión vaginal
Reducción en la lactancia materna
Reducción de la transmisión cutánea y
cambio en al ambiente inmunológico
Familias de menor tamaño
Reducción de la transmisión bacteriana al
principio de la vida
Incremento de la higiene
Selección de un cambio en la composición
Incremento en el uso de los rellenos
dentales con amalgama de mercurio
Selección de un cambio en la composición
!
Alteración del equilibrio de la microbiota intes-nal como consecuencia
de una alteración en la composición, el metabolismo o la distribución de
la microbiota
!
La disbiosis se acompaña frecuentemente por sobrecrecimiento de
bacterias u hongos patógenos y con una pérdida significa-va de
diversidad microbiana o grupos de bacterias clave
Fujimura KE. Role of the gut microbiota in defining human health Expert Rev AnY Infect Ther. 2010 April ; 8(4): 435–454.
Estos cambios se acompañan de una respuesta inflamatoria
del huésped que puede cronificarse y contribuir al
desarrollo de enfermedad.
DISBIOSIS
Enfermedades marcadas por alteraciones en
la microbiota
!
Enfermedades autoinmunes: enfermedad celíaca, diabetes
mellitus -po I, enfermedad inflamatoria intes-nal.
!
Enfermedades alérgicas
!
Síndrome del colon irritable
!
Enfermedades metabólicas: obesidad, diabetes -po II
!
Infecciones bacterianas
!
Cáncer colorectal
Microbiota e inflamación
Reducción del número de genes microbianos en
Enfermedad Inflamatoria Intes-nal
Microbiota y obesidad
Análisis de la abundancia relaDva de varios Dpos de bacterias intesDnales en ratones obesos
o delgados, alimentados con la misma dieta mediante técnicas de análisis del gen bacteriano
16SrRNA
!
Los resultados mostraron como
los ratones obesos presentaban una mayor
proporción de Firmicutes con respecto a bacteroidetes y que estas diferencias
no se relacionaban con la dieta
Ley RE, Bäckhed F, Turnbaugh PJ, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI. Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 2;102(31):11070-‐11075
El número de genes dedicados a la
hidrólisis de polisacáridos es
mucho mayor en la comunidad
bacteriana de los animales obesos
que en la de los normopeso.
Blaser M. et al. AnYbioYc overuse : Stop the killing of beneficial bacteria. Nature, 2011 Aug 24;476(7361):393-‐4
An-bió-cos y ecosistema intes-nal
!
El uso de an-bió-cos afecta a las bacterias patógenas y a la
flora residencial
Dethlefsen et al. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated anYbioYc perturbaYon. PNAS March 15, 2011, 108, suppl 1: .
Stewardon et al. At least it won't hurt: the personal risks of anYbioYc exposure. Curr Op Pharmacology 2011, 11:1-‐7
An-bió-cos y Enfermedad Inflamatoria
Intes-nal en niños
!
El riesgo de Enfermedad
Inflamatoria Intes-nal infan-l se
incrementa de 5 a 7 veces en los
niños que han sido some-dos a
siete o más tandas de an-bió-cos
An-bió-cos en animales y microbiota
Incremento de peso en
animales
Alimentación más eficiente
Uso de anDbióDcas en granjas a dosis
subterapéuDcas
Reducción de costes
La selección natural ha favorecido la presencia de
microbios que regulan procesos metabólicos e inluyen en
el peso del individuo
An-bió-cos y infección por
Clostridium difficile
!
La diarrea es una complicación frecuente del uso de an-bió-cos
!
El 20% de las diarreas asociadas a an-bió-cos están causadas por
C.
dificile
.
–
Reciente y progresivo aumento de su incidencia
–
Se asocia a coliDs pseudomembranosa, enfermedad que puede
resultar mortal
–
Aparición de cepas virulentas y en población de bajo riesgo
Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infecYon: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nature Reviews Microbiology 2009;7, 526-‐536
“
Primum
non
Del an-bió-co al probió-co
!
El uso de probió-cos ayuda a estabilizar las poblaciones a riesgo de ser
alteradas por el uso de an-bió-cos o la presencia de enfermedades.
!
Patologías en las que se ha probado el uso de probió-cos con éxito:
Tratamiento de la diarrea
Prevención de la diarrea
asociada a anDbióDcos
Enfermedad inflamatoria
intesDnal
Estreñimiento
Síndrome del colon Irritable
EnterocoliDs necroDzante
DermaDDs atópica
Alergias alimentarias
Encefalopaaa hepáDca
VaginiDs
Cáncer de colon
Erradicación H.pylori
Respuesta inmunitaria
Malabsorción de la lactosa
Cólicos del lactante
World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. October 2011
Definición de probió-co
World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. Oct 2011
Joint FAO/WHO Working Group Report on Draring Guidelines for the EvaluaYon of ProbioYcs in Food, Canada, 2002.
l
Microorganismos vivos
¦ Un probiótico debe ser un
microorganismo vivo
«
Microorganismos vivos
que
administrados en
cantidades
adecuadas
confieren
beneficios
de salud
en el huésped
»
l
Beneficios para la salud
¦ Los beneficios para la salud deben
haber sido demostrados en estudios clínicos
l
Cantidades adecuadas
¦ Un probióticos debe administrarse en
No todos los probió-cos son iguales
Joint FAO/WHO Working Group Report on Draring Guidelines for the EvaluaYon of ProbioYcs in Food, Canada, 2002. World gastroenterology pracYce guideline. ProbioYcs and PrebioYcs. May 2008.
Boyle RJ et al. ProbioYc use in clinical pracYce: what are the risks?. Am j Clin Nutr 2006; 83: 1256-‐64
género especie Designación de cepa Lactobacillus rhamnosus
GG
Lactobacillus casei
DN-‐114001
género especieLa eficacia de los probióDcos sólo puede ser atribuida a la/las cepas analizadas en
cada estudio, y no se pueden generalizar a toda la especie, a otros probióDcos o a
otras patologías.
Los probióDcos uDlizados en la prácDca clínica deben contar con
estudios que los avalen
Saccharomyces
boulardii:
Una levadura
probió-ca
Mecanismo de acción Saccharomyces boulardii
Saccharomyces
boulardii ha
demostrado
producir un
incremento en
los gérmenes
saprófitos
beneficiosos
intes-nales.
Swidinski A. Biostructure of fecal microbiota in healthy subjects and paYents with chronic idiopathic diarrhea. Gastroenterology, 2008; 135: 568-‐579.
Ultra-‐levura restablece la microbiota
intes-nal
Uso terapéu-co de
Saccharomyces boulardii
!
Diarrea aguda
!
Diarrea asociada a an-bió-cos
!
Otras indicaciones:
–
Pacientes hospitalizados
–
Diarrea por
C. difficile
–
Nutrición enteral
–
Síndrome del intesDno irritable
–
Enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria intesDnal)
–
Diarrea del viajero
!
Obje-vo: evaluar la eficacia de
S. boulardii
en el tratamiento de la diarrea aguda en el
niño.
!
Se incluyen 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados
!Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años)
ê
25%
Szajewska H., et al. Meta-‐analysis: Saccharomyces boulardii for treaYng acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3): 257–264
Saccharomyces boulardii
reduce significa-vamente la duración de la diarrea
Metaanálisis: S. boulardii reduce la duración
Efectos de
Saccharomyces
boulardii
en niños
con diarrea
aguda
S. boulardii
: reduce la intensidad de la
diarrea aguda
Número de deposiciones al día
p=0.01 p=0.001
Saccharomyces boulardii
reduce la intensidad de la diarrea
Efectos de Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados
con diarrea aguda
Kurugöl Z. Effects of Saccharomyces boulardii en niños hospitalizados con diarrea aguda. Acta Paediatr., 2005; 94 (1): 44-‐47
Saccharomyces boulardii
reduce la duración de los
días de hospitalización
Duración de la diarrea (días)
Días de hospitalización
p<0.001 p<0.001
S. boulardii
: reduce los días de
S. boulardii: protege frente a nuevos
episodios de diarrea
Saccharomyces boulardii disminuye la aprición de nuevos
episodios de diarrea
!
Obje-vo: evaluar la eficacia de
S. boulardii
en
el tratamiento de la diarrea aguda en el niño.
!
Se incluyen 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados
!Nº de pacientes: 619 (2 meses a 12 años)
ê
25%
Saccharomyces boulardii
reduce significa-vamente la duración de la diarrea
Metaanálisis
S. boulardii
en la diarrea
aguda, eficacia demostrada
Saccharomyces boulardii
en la prevención de diarrea asociada a
an-bió-co en niños: ensayo doble ciego controlado con placebo
En terapia concomitante con anDbióDcos
Saccaharomyces boulardii
reduce la incidencia
de diarrea asociada a anDbióDcos en un 81%
-‐81%
RR (95% CI): 0,2 (0,07 – 0,5) NNT: 8 (5-‐15)
