butlletí gro c
N.º 10
enero - febrero 1987
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia Universitat Autònoma de Barcelona
La agranulocitosis es un efecto indeseable fantas-ma: la citan todos los textos de referencia cuando describen ciertos fármacos, pero casi nunca se ve una. Además, cuando se ve una, es difícil deter-minar cuál ha sido la causa. El uso de determina-dos medicamendetermina-dos se asocia a un riesgo cierto de agranulocitosis; sin embargo la baja incidencia de la enfermedad es la causa de que raramente se diagnostique alguna. No obstante, la agranulo-citosis ha llamado la atención de investigadores, autoridades sanitarias e industria farmacéutica y ha sido la causa de importantes regulaciones administrativas, sobre todo en Gran Bretaña, Estados Unidos y los Países Nórdicos.
Entre nosotros la confusión alrededor de la agra-nulocitosis y de otras discrasias hemáticas como la anemia aplásica ha sido todavía mayor: la falta de trabajos sistemáticos de investigación clínica y epidemiológica llevó a algunos «profesores» a concluir que «los latinos somos genéticamente resistentes a estas enfermedades». Este argu-mento tan «años cuarenta» no sólo «explicaba» los hechos, sino que además nos eximía de la necesidad de cualquier investigación, a la vez que permitía consumir grandes cantidades de medica-mentos –como por ejemplo el cloranfenicol– que ya no se utilitzaban prácticamente en otros países europeos. El famoso lema-consigna «que inven-ten ellos» tomó esa forma en el campo de la far-macología clínica.
Datos recientes indican que la supuesta resisten-cia no es cierta: como se verá a continuación, la incidencia de la agranulocitosis entre nosotros es similar a la de otros países europeos.
El descubrimiento de la relación entre
el uso de fármacos y la ag r a nu l o c i t o s i s
El posible papel de los fármacos en la etiología de la agranulocitosis fue sugerido durante los años treinta1 y desde entonces la lista de productos
posiblemente causantes ha aumentado sin cesar.
Algunas revisiones incluyen una larga lista de f á r-macos, casi toda la farmacopea, pero no indican los riesgos relativos asociados a cada uno de los productos citados. A pesar de la abundante bibliografía existente sobre este tema, hay pocas publicaciones que den una idea cuantitativa del riesgo asociado a la exposición a determinados fármacos, y para algunos grupos farmacológicos existe una fuerte controversia.
Fisiopatología y mecanismos
de producción
La agranulocitosis inducida por medicamentos puede resultar de la lesión de alguno de los pasos de la secuencia de la hemopoyesis o de la lesión de los granulocitos en la sangre periférica. El tiempo transcurrido entre el momento de la lesión y la aparición de los síntomas clínicos depende de manera crítica de la velocidad de producción de nuevos granulocitos y del tiempo de su sobrevi-vencia en la sangre periférica, que es sólo de unas 10 horas. Cuanto más inmadura es la célula lesionada en la secuencia hemopoyética en la médula ósea, más largo será el plazo de tiempo transcurrido desde la exposición al fármaco hasta la aparición de la agranulocitosis.
Por otra parte, se debe tener en cuenta que exis-ten como mínimo tres posibles mecanismos de producción de cualquier discrasia hemática:
Hemotoxicidad directa, sobre la médula ósea o bien sobre las células circulantes. El ejemplo mejor conocido es la depresión de la médula ósea causada por los citostáticos.
Hemotoxicidad a causa de una baja tolerancia. En este caso un paciente sensible con una capacidad proliferativa limitada de las células de la médula ósea es tratado con dosis eleva-das de un fármaco que posee una toxicidad medular limitada. El ejemplo mejor conocido es la granulocitopenia y agranulocitosis por fenotiacinas a dosis altas.
Agranulocitosis por medicamentos
1)
Hemotoxicidad por hipersensibilidad alérgica. En este caso la reexposición a dosis bajas del fármaco es peligrosa, porque cantidades muy reducidas de éste pueden producir un efecto lesivo intenso. El ejemplo mejor conocido es la agranulocitosis por dipirona, que se puede observar pocas horas después de la reexposi-ción de un paciente hipersensible a dosis míni-mas del producto.
lncidencia, distribución por sexos
y grupos de edad, pronóstico y
mortalidad
Las cifras publicadas de incidencia de la agranu-locitosis inducida por fármacos (excepto los citos-táticos) proceden generalmente de los Países Nórdicos. Son muy semejantes, y oscilan entre 7,3 y 9,3 casos por millón de habitantes y año.2-6
Sin embargo, los criterios diagnósticos no han sido los mismos en todos los trabajos, y oscilan entre «un recuento de neutrófilos inferior a 1.000/mm3» y «un recuento de granulocitos de 0
a 180/mm3». El reciente Estudio Internacional
sobre Ia Agranulocitosis y Ia Anemia Aplásica (véanse los criterios diagnósticos en la tabla 1)7
ha dado cifras que han oscilado entre 1,7 casos por millón de habitantes y año en Milán y 9 por millón y año en Budapest.8 En el Área
Metropo-litana de Barcelona la incidencia ha sido de 5,7 por millón de habitantes y año pero la distribución por grupos de edad no ha sido uniforme (véase la figura 1).
La letalidad registrada en las diferentes series publicadas es muy variable. Parece ser que la gravedad de la enfermedad ha tendido a disminuir en los últimos veinte años: la proporción de casos mortales ha disminuido desde un 33% en una serie de casos reunida en Suecia en el período 1966-693 hasta un 11% en una serie del mismo
país reunida entre 1973 y 19782. En el reciente
Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y Ia Anemia Aplásica (véase más adelante) la letali-dad ha sido del 9% y se ha registrado una morta-lidad global por agranulocitosis de 0,5 por millón de habitantes y año.
Fármacos que han sido incriminados
con más frecuencia
Las primeras publicaciones que describían casos de agranulocitosis incriminaron la aminofenazona (amidopirina), otras pirazolonas, fenotiacinas, sulfamidas, antitiroideos, cloranfenicol, antihista-mínicos como la tenalidina y butilpirazolidinas («butazonas»). Más recientemente han sido motivo de preocupación algunos antiarrítmicos como la aprindina, inhibidores del enzima con-versor de la angiotensina como el captopril, anti-depresivos como la mianserina, antipsicóticos como la clozapina y antipalúdicos como la amo-diaquina y la dapsona. No obstante, se debe tener en cuenta que el número de casos publ
i-cados no es por sí mismo una medida del riesgo real, y se han publicado pocos estudios
que evalúen el riesgo de padecer la enfermedad asociado a cada uno de estos o de otros fárma-cos. Así por ejemplo, la aminofenazona (amido-pirina) y la dipirona fueron retiradas del mercado en Estados Unidos, en el Reino Unido y en los Países Nórdicos durante los años sesenta, des-pués de la publicación de numerosas referencias de casos atribuidos a estos fármacos. Su uso, no obstante, ha seguido siendo extenso en otros países, como por ejemplo Alemania, España, Italia, Francia, Hungría o Bulgaria, sin que se haya acompañado de una epidemia de agranu-locitosis de las caraterísticas que cabría esperar si hubieran sido ciertas las cifras de riesgos cal-culadas inicialmente. Es casi seguro que las estimaciones iniciales fueron erróneas. Ta m b i é n es posible que otros factores, como por ejemplo los excipientes, hubieran podido jugar un papel.
El Estudio Internacional sobre
Ia Agranulocitosis y la Anemia
Aplásica (EIAAA)
El EIAAA ha sido realizado en ocho centros: el Área Metropolitana de Barcelona (4,1 millones de habitantes), Berlín (1,8), Israel (3,9), Milán (2,3), una región alrededor de Ulm en la RFA (5,3), Budapest (2), Sofía (1,1) y las regiones de 3)
granulocitos 500/mm3y/o
leucocitos 3.000/mm3
en dos exámenes consecutivos se excluyen:
- pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunes - pacientes con enfermedades neoplásicas
- pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o con radioterapia
Tabla 1. Criterios diagnósticos de agranulocitosis aplicados en el Estudio Internacional sobre Ia Agranulocitosis y la Anémia Aplásica.7
Estocolmo y Uppsala en Suecia (1,8). Ha cubier-to una población cubier-total de 22,3 millones de habi-tantes durante 4 años. En cada región se han realizado todos los esfuerzos posibles con el fin de identificar todos los casos clínicamente rele-vantes de agranulocitosis. Cada caso que cum-plíera los criterios diagnósticos indicados en la tabla 17ha sido entrevistado con un cuestionario
estructurado. El objeto de la entrevista era cono-cer con detalle la historia de uso de medicamen-tos en las semanas y meses anteriores, así como algunos datos clínicos que pudieran ser relevantes. También se han obtenido los datos clínicos y hematológicos más pertinentes por consulta de la historia clínica y de los médicos responsables de cada paciente. Por cada caso incluido en el estudio se han entrevistado, con el mismo cuestionario, cuatro controles hospitala-rios apareados según la edad y el sexo. Los cri-terios de selección de los controles han incluido enfermedades agudas presuntamente no rela-cionadas con el uso previo de medicamentos. La coordinación general del estudio, así como el análisis de los datos, se han realizado en la
D rug Epidemiology Unit de la Universidad de
Boston. Hasta ahora sólo se han publicado datos referentes a los riesgos de agranulocitosis y de anemia aplásica asociados al uso de analgési-cos y de antiinflamatorios.
De un total de 300 casos de agranulocitosis se pudo entrevistar a 221. El uso de analgésicos durante la semana anterior al diagnóstico entre los 221 casos entrevistados fue comparado con el de 1.425 controles. De esta comparación se puede deducir un valor de «riesgo relativo»: el riesgo relativo da una idea de las veces que aumenta el riesgo de padecer agranulocitosis si
se ingiere un determinado fármaco; un riesgo relativo igual a la unidad significa que la inges-ta del fármaco no supone ningún riesgo adicio-nal de sufrir agranulocitosis.
Los analgésicos y antiinflamatorios asociados de manera significativa con la agranulocitosis en este estudio han sido la dipirona, la indometaci-na y las butilpirazolidiindometaci-nas («butazoindometaci-nas»). No obstante, para la primera se han registrado amplias diferencias geográficas del riesgo relati-vo: el valor combinado de este parámetro en Ulm, Berlín y Barcelona ha sido de 23,7, mien-tras que en lsrael y Budapest ha sido de 0,8; Milán y Sofía han presentado valores interme-dios (véase la figura 2). Con los datos obtenidos en Ulm, Berlín y Barcelona se puede calcular que el «exceso de riesgo» de contraer una agra-nulocitosis después de tomar dipirona durante una semana es de 1,1 por millón de usuarios. La primera publicación de los resultados del Estudio Internacional no da todavía datos sobre otros fár-macos asociados al riesgo de agranulocitosis, pero próximamente se publicarán los resultados referentes a antibióticos, fármacos para patología cardiovascular, psicofármacos, antitiroideos, etc.
Los datos de la tarjeta amarilla
en Cataluña
Durante el período incluido entre noviembre de 1982 y junio de 1986 se han recibido 59 notifica-ciones de casos de agranulocitosis: algunas coinciden con las del EIAAA y otras no, bien por-que no eran del Área Metropolitana, porpor-que no cumplían exactamente los criterios diagnósticos de la tabla 1, o por otros motivos. La letalidad ha sido sólo del 3,4% (2 casos). Los datos de la tar-Figura 1. lncidencia de la agranulocitosis por grupos de sexo y edad, en el Área Metropolitana de Barcelona, entre enero de 1980 y junio de 1984 (datos del Estudio Internacional sobre Ia Agranulocitosis y la Anemia Aplásica).
0-4 4
5-24 25-44 45-64 ≥65
jeta amarill comparados con los datos de consu-mo de algunos medicamentos durante el período 1983-86 han permitido calcular un «riesgo» de agranulocitosis en función del número de rece-tas. Este riesgo ha sido especialmente elevado para cuatro fármacos: a p r i n d i n a (431 casos por millón de prescripciones), el antitiroideo t i a m a z o l (99 casos por millón de prescripciones), la c i n
e-p a c i d a (89 casos e-por millón de e-prescrie-pciones) y
la t i cl o p i d i n a (80 casos por millón de prescrip-ciones). El riesgo elevado asociado al antiarrítmi-co aprindina ya era antiarrítmi-conocido9, así como el del
tia-mazol, que es un antitiroideo1 0. Las cifras
obteni-das confirman las sospechas de riesgo de agra-nulocitosis asociado a la ticlopidina (Ti k l i d®),
fár-maco de eficacia más que dudosa y de precio elevado que es promocionado como antiagre-gante plaquetario. Muchos lectores se pregunta-rán qué es la cinepacida.
La cinepacida: otro «vasodilatador
cerebral» que, además de ser inútil,
puede producir agranulocitosis
La cinepacida (Arteripax®, Va s o l a n d e®) es un
fár-maco con estructura de fenotiacina piperacínica promocionado como vasodilatador en las siguientes indicaciones: arteritis de miembros
inferiores, arteriopatías diabéticas, insuficiencia circulatoria cerebral, alteraciones vasculares consecuentes a la hipertensión, insuficiencia coronaria y afecciones vestibulares o cocleo-vestibulares. El laboratorio afirma que «práctica-mente no existen efectos secundarios... puede darse algún caso de náuseas o de cefaleas al inicio de la medicación». Al igual que con tantos otros fármacos de este grupo, no existe una documentación clínica que demuestre su efica-c i a .
Consultado el banco de datos del Programa Internacional de Farmacovigilancia de Ia OMS en Uppsala, se ha podido comprobar que exis-ten otras notificaciones de sospechas de agra-nulocitosis y granulocitopenia atribuídas a la cinepacida. La consulta a otros países en los que la cinepacida también está comercializada ha aportado datos que confirman nuestra sos-pecha inicial. La revisión de las historias clínicas (véase Ia tabla 2) sugiere fuertemente que la cinepacida produce agranulocitosis por un mecanismo de hemotoxicidad por baja toleran-cia (véase «Fisiopatología y mecanismos de producción»), ya que el cuadro suele aparecer después de semanas o meses de tratamiento con el fármaco. Este mecanismo es muy plausi-Figura 2. Riesgos relativos e intervalos de confianza estadísticos al 95% de padecer agranulocitosis aso-ciados a diferentes fármacos analgésicos y antiinflamatorios. Un riesgo relativo igual a la unidad significa falta de riesgo; si el valor 1 resulta incluido en los límites de confianza al 95%, significa que no hay un ries-go estadísticamente significativo de agranulocitosis asociado al uso del fármaco. (U-B-B: Ulm, Berlín, Barcelona: ls-Bud: Israel, Budapest; véase el texto).
dipirona U-B-B
dipirona Is-Bud otras pirazolonas
salicilatos paracetamol
indometacina
riesgo relativo 70 50 30 20 10 5
3 2
butilpirazolidinas
otros AINE 1,5
0,5
ble a la luz de los conocimientos actuales sobre la agranulocitosis, ya que las fenotiacinas de tipo piperacínico, de las que la cinepacida es un análogo estructural, han sido implicadas en la producción de agranulocitosis por este mecanis-m o .
Estos datos recuerdan los referentes a otros medicamentos inútiles que han sido implicados anteriormente en la producción de reacciones adversas graves: hepatotoxicidad por el «vaso-dilatador» cerebral s u l o c t i d i l (Loctidon Lepetit®,
S a t®, Sulcalin®), anemia hemolítica por el
«hepa-toprotector» cianidanol ( C a t e r g e n®, Novidin®)
(véase el Boletín Amarillo n.º 5, de enero-febre-ro de 1986) y síndenero-febre-rome parkinsoniano por c i n
a-r i c i n a ( D i c l a m i n a®, Stugeron®y otros) (véase el
Boletín Amarillo n.º 7, de mayo-julio de 1986). La historia se repite una y otra vez, y las autorida-des sanitarias no parecen tener prisa alguna para preocuparse más por la salud de la pobla-ción y menos por la de los laboratorios farma-c é u t i farma-c o s .
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1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
8. 9. 10. duración del
tratamiento con cinepacida
18 meses 3 meses
2,5 meses
13 meses
2,5 meses dosis
(mg / día)
? 600
?
?
? edad
(años)
73 74
63
76
74 sexo
M F
F
F
M
¿mejoró con la retirada del fármaco?
sí sí
sí
sí
sí
otros fármacos tomados antes del primer síntoma de la agranulocitosis
-combinación a dosis fija de hidro-clorotiacida, metildopa, reserpi- na y triamtereno
indometacina, ácido acetilsalicílico, polivitamínico
glibenclamida; combinación a dosis fija de clopamida, codergocrina y reserpina; citicolina; clofibrato nifedipina; betametasona; ácido
xilanopolisulfúrico
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