FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO CEPIFRAN
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
CEPIFRAN 200 mg: cada cápsula contiene 200 mg de ceftibuten.
CEPIFRAN 400 mg: cada cápsula contiene 400 mg de ceftibuten.
CEPIFRAN SUSPENSION EXTEMPORANEA: cada frasco contiene polvo suficiente para reconstitución, proporcionando 180 mg por cada 5 ml.
3. FORMA FARMACEUTICA Cápsulas.
Polvo para suspensión oral.
4. DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas
CEPIFRAN está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones cuando las mismas son causadas por microorganismos sensibles: Infecciones de las vías respiratorias superiores, con inclusión de las siguientes infecciones específicas: faringitis, amigdalitis y fiebre escarlatina en niños; sinusitis aguda en adultos; otitis media en niños.
Infecciones de las vías respiratorias profundas en adultos, con inclusión de episodios agudos de bronquitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónicas y neumonía aguda, en pacientes adecuadamente considerados para tratamiento por vía oral, es decir, los que presentan infecciones de las vías respiratorias profundas principalmente adquiridas en la comunidad.
Infecciones de las vías urinarias en adultos y niños, tanto complicadas como no complicadas.
4.2. Posología y forma de administración
Al igual que con otros antibióticos orales, la duración del tratamiento generalmente varía entre cinco y diez días. Para el tratamiento de infecciones debidas a Streptococcus pyogenes debe administrarse una posología terapéutica de CEPIFRAN durante por lo menos 10 días.
Adultos: La dosis recomendada de CEPIFRAN es de 400 mg diarios. Para el tratamiento de las siguientes indicaciones, el fármaco puede administrarse a una posología de 400 mg una vez al día: sinusitis bacteriana aguda, bronquitis aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica e infecciones urinarias complicadas o no complicadas.
Para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, en un ambiente ambulatorio, en pacientes adecuadamente considerados para tratamiento por vía oral, la posología recomendada es de 200 mg cada 12 horas.
Pacientes adultos con insuficiencia renal: La farmacocinesis de CEPIFRAN no es afectada lo suficiente como para exigir modificación de la posología a menos que los valores de depuración de creatinina sean menores de 50 ml/min. Una guía para la modificación de la dosis en estos pacientes se presenta en el siguiente cuadro.
Cuadro: Modificación de la dosis de CEPIFRAN en pacientes adultos con insufi- ciencia renal.
Depuración de creatinina ml/min >50 30-49 5-29 Dosis CEPIFRAN 24 horas 400 mg 200 mg 100 mg
Si se prefiere modificar la frecuencia de la posología, se recomienda la administración de una dosis de 400 mg de CEPIFRAN cada 48 horas (cada dos días) para pacientes con depuración de creatinina de 30 a 49 ml/min y, cada 96 horas (cada 4 días) para pacientes con depuración de creatinina de 5 a 29 ml/min.
En pacientes que reciben hemodiálisis dos o tres veces por semana, se puede administrar una sola dosis de CEPIFRAN de 400 mg al final de cada sesión de hemodialisis.
Niños: La dosis recomendada es de 9 mg/kg/día de la suspensión oral, la que puede administrarse como una sola dosis diaria para el tratamiento de las siguientes indicaciones: faringitis con o sin amigdalitis, otitis media aguda con efusión e infecciones urinarias complicadas o no complicadas.
Los niños de más de 45 kg de peso o mayores de 10 años de edad pueden recibir la posología recomendada para adultos.
Pacientes geriátricos: La dosificación usual recomendada para adultos puede emplearse en pacientes de este grupo.
4.3. Contraindicaciones
CEPIFRAN está contraindicado en pacientes con alergia conocida a las cefalosporinas.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
La posología de CEPIFRAN puede necesitar ciertos ajustes en pacientes con insuficiencia renal notable, así como en pacientes sometidos a diálisis.
CEPIFRAN se puede dializar fácilmente. Los pacientes bajo diálisis deben vigilarse cuidadosamente y la administración de CEPIFRAN debe programarse para ocurrir inmediatamente después de la diálisis.
CEPIFRAN debe prescribirse con cautela a individuos con una historia de enfermedad gastrointestinal complicada, particularmente colitis crónica.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de CEPIFRAN en lac- tantes menores de seis meses de edad.
Los antibióticos cefalosporínicos deben administrarse con extrema cautela a pacientes con alergia confirmada o sospechada a las penicilinas.
Aproximadamente el 5% de los pacientes con alergia documentada a la penicilina presentan reacción cruzada con los antibióticos cefalosporínicos. También se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad aguda (anafilaxis) en individuos que reciben penicilinas y cefalosporinas, y se sabe que ha ocurrido hiperreactividad con anafilaxis.
Si ocurriese una reacción alérgica a CEPIFRAN su administración debe suspenderse e instituirse el tratamiento apropiado. La anafilaxis grave requiere tratamiento de urgencia apropiado según esté clínicamente indicado.
Durante el tratamiento con antibióticos de amplio espectro como CEPIFRAN la alteración de la flora intestinal puede dar lugar a diarrea asociada con antibióticos, incluso colitis pseudomembranosa causada por la toxina de Clostridium difficile. Los pacientes pueden presentar diarrea moderada a severa o potencialmente fatal, con o sin deshidratación, sea durante o después del tratamiento con el antibiótico. Es importante considerar este diagnóstico en cualquier paciente que presente diarrea persistente mientras toma cualquier antibiótico de amplio espectro como CEPIFRAN.
4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Hasta la fecha no se han comunicado interacciones farmacológicas significativas. No se han producido interacciones químicas o con pruebas de laboratorio usando CEPIFRAN. Se ha comunicado una prueba directa de Coombs falsamente positiva durante el uso de otras cefalosporinas. Sin embargo, los
resultados de análisis usando eritrocitos de personas sanas para evaluar la capacidad de CEPIFRAN para causar reacciones directas de Coombs in vitro no dieron reacciones positivas a concentraciones de hasta 40 mg/ml.
Nefrotoxicidad: Se han observado alteraciones en la función renal con antibióticos de este grupo, especialmente con administración simultánea de aminoglucósidos y diuréticos potentes.
4.6. Embarazo y lactancia
No se cuenta con estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas ni tampoco se ha estudiado el uso de CEPIFRAN durante el preparto y el parto. Debido a que los estudios de la reproducción en animales no siempre pueden predecir la respuesta en el ser humano, el uso de este antibiótico durante tales situaciones clínicas debe considerarse en función de los riesgos y beneficios potenciales tanto para la madre como para el feto.
CEPIFRAN no ha sido detectado en la leche de madres lactantes.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria CEPIFRAN no disminuye el estado de alerta al conducir automóviles o usar maquinaria.
4.8. Efectos indeseables
En estudios clínicos realizados en aproximadamente 2.000 pacientes, la mayoría de los acontecimientos adversos observados fueron de carácter moderado, de naturaleza pasajera y de frecuencia rara a muy rara. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia han sido cefalalgia (2%) y síntomas gastrointestinales tales como náuseas (<3%) y diarrea (3%).
Otros efectos secundarios comunicados raramente incluyeron dispepsia, gastritis, vómitos, dolor abdominal, mareos y sudoración. Muy raramente se comunicó proliferación de Clostridium difficile en asociación con diarrea moderada a severa en pacientes adultos; no se necesitó hospitalización. También muy raramente se comunicaron convulsiones, aunque éstas no fueron atribuidas definitivamente al tratamiento.
La mayoría de los acontecimientos adversos respondieron al tratamiento sin- tomático o cesaron al suspenderse el tratamiento con CEPIFRAN.
Muy raramente se comunicaron anormalidades del laboratorio clínico, entre ellas leucopenia, eosinofilia y trombocitosis. También se comunicaron muy raramente elevaciones pasajeras en AST (SGOT), ALT (SGPT) y LDH.
Además de los acontecimientos adversos mencionados antes, observados en pacientes tratados con CEPIFRAN, se han comunicado las siguientes reacciones adversas y alteraciones en pruebas de laboratorio para la clase de anti- bióticos cefalosporínicos: Reacciones adversas: reacciones alérgicas, con inclusión de anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, diarrea severa y colitis asociada con el antibiótico, sobreinfección, trastornos de la función renal, nefropatía tóxica, trastornos de la función hepática, anemia aplásica, anemia hemolítica y hemorragia. Rash cutáneo, urticaria y fiebre medicamentosa. Anormalidades en pruebas de laboratorio:
elevación de la bilirrubina, prueba positiva directa de Coombs, glucosuria, cetonuria, pancitopenia, neutropenia y agranulocitosis.
Aunque no se han observado hasta la fecha coagulopatías asociadas con la administración de cefalosporinas con grupo carboxílico, tal posibilidad deberá tenerse en cuenta.
4.9. Sobredosificación
No se han observado manifestaciones tóxicas después de sobredosis accidentales con CEPIFRAN. Puede estar indicado el lavado gástrico, fuera de ello no existe un antídoto específico. Pueden retirarse cantidades significativas de CEPIFRAN de la circulación mediante hemodiálisis. La extracción eficaz mediante diálisis peritoneal no ha sido determinada.
En voluntarios adultos sanos que recibieron dosis individuales de hasta 2 gramos de CEPIFRAN no se observaron reacciones adversas graves y todos los hallazgos clínicos y de laboratorio se encontraron dentro de los límites normales.
5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas
El dihidrato de cefibuten es un antibiótico cefalosporínico de tercera generación, semisintético, para administración oral.
Propiedades microbiológicas: Como es el caso con la mayoría de los antibióticos betalactámicos, la actividad bactericida de ceftibuten es el resultado de inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana. Debido a su estructura química, ceftibuten presenta gran estabilidad ante las betalactamasas. Muchos
microorganismos productores de betalactamasas, resistentes a las penicilinas o a otras cefalosporinas, pueden ser inhibidos por ceftibuten.
Ceftibuten es muy estable frente a las penicilinasas mediadas por plásmidos, y a las cefalosporinasas. Sin embargo, ceftibuten no es estable frente a ciertas cefalosporinasas mediadas por cromosomas en microorganismos tales como Citrobacter, Enterobacter y Bacteroides. Ceftibuten se conjuga preferencialmente con proteína conjugante de penicilina-3 (PBP-3) de E. coli dando lugar a formaciones filamentosas a la cuarta parte o la mitad de la concentración inhibitoria mínima (CIM) y causando lisis al doble de la CIM. La concentración bactericida mínima (CBM) para E. coli sensible y resistente a la ampicilina es casi igual a la CIM.
Ceftibuten ha demostrado actividad in vitro y en infecciones clínicas contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos: Microorganismos gram- positivos: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae. Microorganismos gramnegativos: Haemophilus influenzae (cepas positivas y negativas a la betalac- tamasa), Haemophilus parainfluenzae (positivos y negativos a la lactamasa), Mora- xella (Branhamella) catarrhalis (la mayoría de las cuales son positivas a la lac- tamasa), Escherichia coli, especies de Klebsiella (incluyendo K. pneumoniae y K.
oxytoca), Proteus indol positivos (entre ellos P. vulgaris) así como otras especies de Proteae, por ejemplo Prividencia (entre ellas P. rettgeri y P. staurtii), P. mirabilis, especies de Enterobacter (entre ellas E. cloacae y E. aerogenes), especies de Salmonella, especies de Shigella.
Ceftibuten ha demostrado actividad in vitro frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, pero su eficacia clínica no ha sido firmemente establecida: Microorganismos grampositivos: estreptococos grupo C.
Microorganismos gramnegativos: Morganella moragnii, Citrobacter freundii, especies de Serratia (entre ellas S. mercescens), Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Yersinia enterocolítica.
Ceftibuten no presenta actividad significativa contra estafilococos, enterococos, especies de Acinetobacter, Listeria, Flavobacterium y Pseudomonas.
Además muestra poca actividad contra la mayoría de los gérmenes anaerobios, entre ellos la mayoría de las especies de Bacteroides.
Antibiograma: Técnica de difusión: Los resultados de laboratorio obtenidos con una dosis de 30 mcg de ceftibuten indican: Sensibilidad si el halo de inhibición es >21 mm; sensibilidad moderada entre 18-20 mm y resistencia <17 mm.
Técnica de dilución: Sensibilidad si la CIM de ceftibuten es de <8 mcg/ml y resistencia si la CIM es de >32 mcg/ml. Los micoorganismos con una CIM de 16 mcg/ml son moderadamente sensibles. El polvo estándar de ceftibuten debe dar valores de CIM entre 0,125 y 0,5 mcg/ml frente a E. coli ATCC25922 y >32 mcg/ml para S. aureus ATCC 29213.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Ceftibuten, administrado por vía oral, se absorbe casi completamente (>90%), en base a la recuperación en la orina. En un estudio, el promedio de la concentración plasmática máxima después de la administración oral de una sola cápsula de 200 mg de ceftibuten fue de aproximadamente 10 mcg/ml; para una sola cápsula de 400 mg, el promedio de la concentración máxima fue de aproximadamente 17 mcg/ml. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 2 y 3 horas después de la administración oral de una sola cápsula de 200 mg o de 400 mg . Ceftibuten se conjuga sólo levemente (62 a 64%) con las proteínas plasmáticas y no se metaboliza. El compuesto circulante principal derivado de ceftibuten, trans-ceftibuten, parece formarse por conversión directa de ceftibuten (forma cis). Generalmente, la concentración de trans- ceftibuten en el plasma y la orina no excede el 10% de la concentración de ceftibuten.
La biodisponibilidad de ceftibuten es independiente de la dosis dentro de la gama terapéutica (400 mg).
En voluntarios adultos jóvenes, las concentraciones plasmáticas de ceftibuten alcanzan un equilibrio dinámico hacia la quinta dosis de un régimen posológico dos veces al día. Con la administración de dosis múltiples no ocurre una acumulación farmacológica apreciable.
La vida media de eliminación plasmática de ceftibuten es de un promedio de dos a cuatro horas, con un promedio de 2,5 horas, independientemente de la dosis o del régimen posológico.
Los estudios han demostrado que ceftibuten penetra fácilmente en los líquidos y tejidos corporales. En líquido de ampollas, las concentraciones de ceftibuten fueron similares o mayores a las medidas en plasma, en base a datos de las áreas bajo la curva de concentración en función del tiempo (ABC).
Ceftibuten penetró en el líquido del oído medio de pacientes pediátricos con otitis media aguda, alcanzando concentraciones aproximadamente iguales o mayores que las medidas en plasma. Las concentraciones pulmonares de ceftibuten,
llegaron aproximadamente a un 40% de las concentraciones plasmáticas. En las secreciones nasales, traqueales y bronquiales, en el líquido de lavado alveolar bronquial y su sedimento de centrífuga compuesto de células, las concentraciones fueron de aproximadamente 46%, 20%, 24%, 6% y 81% de las concentraciones plasmáticas, respectivamente.
Si bien los resultados de un estudio realizado en pacientes pediátricos hospitalizados sugirieron aumento con relación a edad en la biodisponibilidad de ceftibuten entre las edades de 6 meses a 17 años, esta tendencia no fue confirmada en los voluntarios pediátricos.
En voluntarios geriátricos, las concentraciones de ceftibuten alcanzaron un equilibrio dinámico hacia la quinta dosis administrada dos veces al día. El promedio del ABC en esta población fue levemente mayor que el promedio del ABC en adultos jóvenes. En la población anciana tratada con dosis múltiples sólo ocurre una acumulación leve del fármaco.
La farmacocinésis de ceftibuten no es alterada significativamente por la presencia de hepatitis activa crónica, cirrosis hepática, enfermedad hepática alcohólica u otros trastornos hepáticos asociados con necrosis hepatocelular.
El ABC y la vida media plasmática de ceftibuten aumentan al aumentar la severidad de la insuficiencia renal. En pacientes fisiológicamente anéfricos (depuración de creatinina <5 ml/min) el ABC y la vida media fueron siete a ocho veces mayores que en sujetos sanos. El ceftibuten sanguíneo fue depurado significativamente (aproximadamente un 65%) en una sola sesión de hemodiálisis.
Ceftibuten no es detectado en la leche de madres lactantes después de una sola dosis oral de 200 mg.
Las comidas altas en calorías y ricas en grasas reducen la biodisponibilidad de ceftibuten en aproximadamente un 20%. En estudios clínicos, sin embargo, CEPIFRAN, se administró sin considerar las comidas sin observarse una pérdida aparente de la eficacia.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Se observaron los efectos de dosis individuales por vía oral en ratones y ratas jóvenes y adultas. La dosis letal 50 fue >5.000 mg/kg en ambas especies; en uno de los estudios con ratas, la dosis letal 50 fue >10.000 mg/kg (no hubo informes de muertes).
Se realizaron estudios con dosis individuales y repetidas de ceftibuten en ratas y perros. Cuando se administró por vía oral hasta durante seis meses, se
observaron heces líquidas y diarrea en ratas a dosis de <1.000 mg/kg/día y en perros a dosis de <600 mg/kg/día.
En estudios de toxicidad genética, con inclusión de la prueba de Placa Ames y prueba IMF de Noumi en bacterias y en pruebas de aberración cromosómica in vitro e in vivo en células de mamíferos, ceftibuten no reveló potencial mutagénico alguno.
A dosis orales de hasta 2.000 mg/kg/día (222 veces la dosis terapéutica para el adulto), ceftibuten no afectó la fertilidad ni la reproducción en la rata. El comportamiento reproductivo fue normal en las generaciones F0 y F1. El parto y el comportamiento lactante fueron normales.
Los estudios teratogénicos realizados en ratas y conejos a dosis orales de hasta 250 mg/kg/día y 10 mg/kg/día, respectivamente, no pusieron en evidencia deformaciones fetales debidas a ceftibuten.
No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de ceftibuten.
6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1. Lista de excipientes
Cápsula: Celulosa microcristalina, glucolato de almidón sódico y estearato de magnesio. La cápsula de gelatina contiene dióxido de titanio como colorante.
Polvo: Goma Xantán, sacarosa, simeticona, dióxido de silicona, dióxido de titanio, polisorbato 80 y benzoato de sodio. El polvo tiene sabor a cerezas.
6.2. Incompatibilidades No se han descrito.
6.3. Período de validez Cápsulas: 24 meses
Polvo para suspensión: 18 meses.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Cápsulas y polvo para suspensión: 2º a 25º (temperatura ambiente).
Después de la reconstitución, la suspensión puede almacenarse durante 14 días en refrigeración, 2º a 8ºC.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Cápsulas 200 mg: Envase conteniendo 12 cápsulas.
Cápsulas 400 mg: Envase conteniendo 6 cápsulas.
Polvo para suspensión oral: Frascos de 60 ml de suspensión oral a 36 mg/ml.
6.6. Instrucciones de uso/manipulación Preparación de la suspensión oral:
Invertir el frasco para desprender el polvo adherido al fondo. Agregar un poco de agua y agitar. Completar con agua hasta la línea marcada por la flecha. Agítese antes de usarlo. Una vez realizada la suspensión, mantiene su validez 14 días en frigorífico (de 2º a 8ºC).
6.7. Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización
JUSTE, S.A.Q.F.
Julio Camba, 7 28028 - MADRID
