Con frecuencia en la consulta de cirugía oral y maxilofacial vemos pacientes con procesos ulcerativos de la mucosa oral. Muchas veces se inician tratamientos empíricos, sin disponer de un diagnóstico, lo cual da lugar a complicaciones. El diag- nóstico de las lesiones más comunes es simple si se siguen unas reglas de diagnóstico diferencial.
Presentamos como ejemplo a un paciente de 38 años de edad con antecedentes médicos de interven- ción de rodilla, no fumador, que acudió a nuestro centro para valo- ración de lesiones en la cavidad oral de 7 meses de evolución de aspec- to ulcerado (Figs. 1 y 2). El pacien- te recibió múltiples tratamientos tópicos sin resultado. Actualmente efectuaba enjuagues con antifúngi- co y tratamiento tópico de las lesio- nes con una pomada con corticoi- des y antibiótico.
Ulcerative processes of the oral mucosa are frequently seen in the department of Oral and Maxillo- facial Surgery. Often empirical treatment is started without hav- ing a diagnosis, which leads to complications. The diagnosis of the more common lesions is sim- ple if certain rules regarding dif- ferential diagnoses are followed.
An example of this is presented by the case of a 38-year-old patient with previous knee surgery, non-smoker, who attend- ed our center for an evaluation of lesions in the oral cavity that had been developing for seven months, and which had an ulcer- ated appearance (Figs. 1 and 2).
The patient received multiple top- ical treatments but with no result.
He was using anti-fungal mouth- washes and applying topical treatment to the lesions consist- ing of a corticoid/antibiotic cream.
Página del Residente
Rev Esp Cir Oral y Maxilofac 2006;28,5 (septiembre-octubre):307-312 © 2006 ergon
¿Cuál es su diagnóstico y tratamiento?
What should the diagnosis and treatment be?
Figura 1.
Figure 1.
Figura 2.
Figure 2.
Se realizó un hemograma, frotis para cultivo micológico, una biopsia del borde de una de las lesiones fijada en formol para inclu- sión y una biopsia de mucosa sana perilesional remitida en fresco para inmunofluorescencia.
Introducción
El penfigoide es una enfermedad autoinmune con autoanti- cuerpos contra la membrana basal de los epitelios. Otras denomi- naciones son penfigoide benigno de las mucosas o dermatitis muco- sinequiante de Lortat-Jacob.1
Se distinguen dos formas de presentación: el penfigoide bullo- so y el cicatricial. El penfigoide bulloso afecta sobre todo a la piel con escasas lesiones orales y el penfigoide cicatricial por el contra- rio muestra su principal localización en la boca, ojos y otras muco- sas siendo en este cuadro escasas las lesiones cutáneas. En muchos casos las lesiones orales son su primer signo clínico, permitiendo un diagnóstico precoz.2
En ambos casos se presentan autoanticuerpos contra los mismos antígenos, aunque probablemente el lugar y la intensidad de estas reacciones autoagresivas dentro del complejo basal serían diferentes.3 La localización de las ampollas es el elemento clínico determi- nante en el diagnóstico de las enfermedades ampollosas autoin- munitarias. En el penfigoide se presentan ampollas subepiteliales con un curso crónico que dan lugar a sinequias cicatriciales y secue- las funcionales. Dependiendo del momento en que vemos al pacien- te observaremos una ampolla claramente conformada en la muco-
A hemogram, mycological culture swab, and a biopsy from the edge of one of the lesions were carried out. This was fixed in formalin and embedded, and a biopsy of fresh perilesional healthy mucosa was sent away for immunoflu- orescence.
Introduction
Pemphigoid is an autoimmune disease with autoanti- bodies against the basement membrane of the epithelium.
It has also been called benign mucosal pemphigoid or Lor- tat-Jacob mucosynechiant dermatitis.1
Two forms of presentation can be distinguished: bullous and cicatricial pemphigoid. Bullous pemphigoid affects the skin and there are very few oral lesions. Cicatricial pemphigoid on the other hand is to be found principally in the mouth, eyes and other mucosal sites and there will be very few skin lesions. In many cases oral lesions are the first clinical signs, enabling early diagnosis.2
In both types antibodies appear against the antigens them- selves, although probably the location and intensity of these autoaggressive reactions within the basal complex are different.3 The location of the blisters is the determinant clinical fac- tor in the diagnosis of autoimmune blistering diseases. In pemphigoid, subepithelial blisters appear with a chronic course that give rise to cicatricial synechiae and functional sequelae. Depending on when we see the patient, we will observe a blister that is clearly situated in the mucosa, or an ulcerated area after detaching the superficial layer of the blister. Unlike pemphigus, where the blisters are intraep- ithelial, and observing well-formed blisters is usual, with pem- phigoid clinically observing this epithelial detachment is pos- sible, especially by the edge of the ulcers.4
Epidemiology
Both subtypes are observed during adulthood. The average age at onset is 60 and the age interval is 40 to 80. There is a 2:1 female predilection and they are relatively rare in children.5
Pengifoide de la mucosa oral
Pemphigoid of the oral mucosa
J. Mareque Bueno
1, J.A. Hueto Madrid
2, S. Mareque Bueno
3, J. González Lagunas
2, C. Bassas
4, G. Raspall Martín
5, J. Palau Aymerich
61. Médico Residente Cirugía Oral y Maxilofacial.
2. Médico AdjuntoCirugía Oral y Maxilofacial.
3. Odontólogo.
4. Jefe Clínico.
5. Jefe de Servicio.
6. Anatomo-patológo.
Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona, España.
Correspondencia:
Joan Mareque Bueno Hospital de la Vall d’Hebrón Passeig de la Vall d’Hebrón, 119.
08006 Barcelona, España Email: 36984@jmbomb.es
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sa, o tras el desprendimiento de la capa superficial de la ampolla una zona ulcerada. A diferencia del pénfigo, en que las ampollas son intraepiteliales, y es una ampolla bien formada, en el penfigoi- de es posible observar clínicamente este despegamiento epitelial, sobre todo en el borde de las úlceras.4
Epidemiología
Ambos subtipos se observan en la edad adulta, siendo la edad media de aparición de 60 años, con un intervalo entre los 40 y 80, y preferencia por el sexo femenino 2:1. Son relativamente raros en los niños.5
Etiopatogenia
La causa de aparición del penfigoide es desconocida, diversos datos orientan a considerar que es de carácter autoinmune.6Se ha demostrado la presencia de anticuerpos circulantes contra la membrana basal:
• Anti-laminin 5.
• Anti-laminina 5 y 6.
• Anti el antigeno 168kDa.
• Anti el antigeno 168kDa y BPAg2.
• Contra ambos: laminita 5 y BPAg2
Cuadro clínico
La primera manifestación suele ser la aparición de una o varias lesiones ampollares en la mucosa oral y o ocular, también pueden aparecer lesiones en la piel aunque con menos frecuencia (5-25%), siendo excepcional la localización de las lesiones iniciales en otras mucosas como la faringea, laringea o genital.
Dentro de la cavidad oral las localizaciones preferentes de apa- rición de estas lesiones son las encías, paladar y mucosa yugal; es infrecuente su presentación en la lengua, aunque las diferentes series presentan diferencias en su ubicación.
Las lesiones son de menor tamaño que las del pénfigo, con menor tendencia a la hemorragia y con ampollas más resistentes a la rotu- ra. La ampolla es la lesión elemental, que permanece intacta unas 24-48 horas gracias a su grueso techo, una vez que se rompe deja una erosión cubierta por una membrana blanca friable.
Los que se localizan en las encías se manifiestan como una gin- givitis descamativa con un eritema brillante en encía insertada y libre. El epitelio que cubre la lesión puede desprenderse dejando una áreas conectivas hemorrágicas. La clínica comienza al romper- se la ampolla presentando dolor y escozor, la evolución es lenta y progresiva, con exacerbaciones y remisiones, presentando perio- dos estacionarios que pueden durar varios meses o años.
Las lesiones en la mucosa ocular son habituales. Las secuelas cicatriciales a este nivel pueden provocar simbléfaron e incluso ceguera. En otras localizaciones mucosas como la laringea, farin- ge o esófago las cicatrices producen alteraciones en la deglución.
Etiopathogeny
The reason for pemphigoid appearing is unknown. Var- ious facts point to it having an autoimmune origin.6The presence of circulating antibodies against the basement mem- brane has been demonstrated:
• Anti-laminin 5.
• Anti-laminin 5 and 6.
• Anti-168-kDa antigen.
• Anti-168-kDa antigen and BPAg2.
• Anti-both: laminin 5* and BPAg2.
Clinical symptoms
The first manifestation tends to be the appearance of one or various blistering lesions of the mucosa of the mouth or eyeball. Lesions may also appear+ on the skin, although this is less common (5-25%). Exceptionally the initial lesions will be found in pharyngeal, laryngeal or genital mucosal sites.
Within the oral cavity, these lesions tend to appear in the gingiva, palate and jugal mucosa; they are infrequent- ly found on the tongue although the different series have dif- ferent locations.
The lesions are smaller than in pemphigus. They are less likely to hemorrhage and the blisters are less likely to burst.
The blister is the basic lesion that remains intact for 24-28 hours as a result of its thick roof. Once broken it will leave an erosion covered by a white friable membrane.
Those to be found in the gingiva manifest as desqua- mative gingivitis with glazed erythema of the free and attached gingiva. The epithelium covering the lesion may break away, leaving hemorrhaging connective areas. The clinical symptoms begin when the blister bursts and there is pain and a stinging sensation. It develops slowly and pro- gressively, with exacerbations and remissions, and there are stationary periods that can vary from months to years.
Lesions in the mucosae of the eyeball are habitual. The cicatricial sequelae in this area can lead to symblepharon and even blindness. In the mucosal membranes of the lar- ynx, pharynx or esophagus the scars can produce degluti- tion disorders.
Just as in psoriasis or rheumatoid arthritis, the Koebner phenomenon may appear in cicatricial pemphigoid, or there may be an isomorphic reaction with the formation of new lesions in the areas suffering trauma. In this sense trauma through mastication could favor the accumulation of anti- bodies in the basement membrane of the oral mucosa.7
Diagnosis
Diagnosis is clinical and histopathological, and other blistering conditions should be ruled out.
The diagnostic biopsy tech- nique should be very precise, and two samples should be taken: one in formalin to be embedded in paraffin and the other should be fresh for direct immunofluorescence.
The specimen in paraffin should be taken from the edge of an active blister. The DIF specimen should be taken from healthy perile- sional mucosa.
The histopathology (Fig. 3) shows the existence of a subepithelial blister, which is not exclusive to pem- phigoid, as it is also present in the lesions of flat lichen planus, erythema multiform and epidermolysis bullosa.
The blister divides all layers of epithelium above it and the subepithelial conjunc- tive tissue below it, and non-specific inflammatory infiltrates made up of eosinophils and plasma cells will be seen.8
With direct immunofluo- rescence (Fig. 4) a linear fixation pattern can be seen following the line of the basement membrane, with a high percentage of positivity for IgG and a lower percentage for C3, IgM and IgA. This linear deposit is not exclusive to this entity.
With indirect immunofluorescence the patient’s serum can be investigated and circulating Ig G can be identified using immunoblotting techniques and immunoprecipitation.
Differential diagnosis
Analyzing tissue specimen and carrying out immunofluo- rescence in order to differentiate benign mucosal penphigoid from other lesions with positive Nikolsky sign is necessary. The key factors are locating where the tissue separation takes place and specific immunoglobulin identification. With pemphigoid, lamina lucida will be found and it will be distinguished histo- logically by the basement membrane.9
The principal blistering entities that should be included in the differential diagnosis are shown in table I.
Lupus erythematosus should be highlighted as it has atrophic mucosal lesions together with clinical and analytical Al igual que en la psoriasis o artritis
reumatoide en el penfigoide cicatricial puede aparecer el fenómeno de Koebner o reacción isomórfica con la formación de nuevas lesiones en las zonas que sufren un traumatismo, en este sentido puede que el trauma masticatorio favorezca la acumulación de anticuerpos en la mem- brana basal de la mucosa oral.7
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico e histo-pato- lógico debiendo descartarse otros pro- cesos ampollares.
La técnica de biopsia diagnóstica ha de ser muy precisa, requiriéndose dos mues- tras: una en formol para inclusión en para- fina y otra en fresco para inmunofluores- cencia directa. La muestra para parafina debe efectuarse en el borde de una lesión ampollar activa. La muestra para IFD debe efectuarse en mucosa sana perilesional.
La histopatología (Fig. 3) muestra la existencia de una ampolla subepitelial, lo cual no es exclusivo de los penfigoides, ya que también esta presente en las lesio- nes del liquen plano, eritema multiforme y epidermolisis bullosa. La ampolla divi- de a todas las capas del epitelio por enci- ma y el tejido conjuntivo subepitelial por debajo, en el que se advierten infiltrados inflamatorios no específicos compuestos de eosinófilos y células plasmáticas.8
Con la inmunofluorescencia directa (Fig. 4) se evidencia un patrón de fijación lineal que sigue el trayecto de la membrana basal, con positividad para la Ig G en un alto porcentaje y en menor por- centaje para el C3, la Ig M y la Ig A. Este depósito lineal no es exclu- sivo de esta entidad.
En la inmunofluorescencia indirecta es posible investigar el suero del paciente, con técnicas de inmunobloting e inmunoprecipita- ción se identifican Ig G circulantes.
Diagnóstico diferencial
Es necesario analizar muestras de tejidos y realizar inmunofluo- rescencia para diferenciar el penfigoide benigno de las mucosas del resto de cuadros con signo de Nikolsky positivo. Es clave la ubicación de la separación tisular y la identificación de la inmunoglobulina espe- cífica, en el caso del penfigoide se encontrara en la lámina lúcida, la separación histológica ocurrirá en la membrana basal.9
Las principales entidades ampollosas con las que debe hacerse el diagnóstico diferencial son las siguientes mostradas en la tabla 1.
Figura 3. Histopatología.
Figure 3. Histopatología.
Figura 4. Inmunofluorescencia.
Figure 4. Inmunofluorescencia.
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Asimismo, deben consi- derarse como cuadros a des- cartar: el lupus eritematoso que presenta lesiones atrófi- cas de la mucosa y el cuadro clínico y analítico asociado a este proceso, lesiones por mordedura en pacientes con alteraciones psicopatológicas;
enf. de Behçet con ulceracio- nes genitales típicas asocia- das; aftas con evolución clí- nica y lesiones orales especí- ficas; ulceras del neutropéni- co (el hemograma denotaría alteraciones en el recuento de células blancas); leucemias (tendrían una alteración sig- nificativa en la serie blanca del hemograma); Inmunodefi- ciencias (antecedentes clíni- cos y alteraciones analíticas);
gingivitis descamativas de otros orígenes (liquen plano, déficits vitamínicos, anemias, etc).
Tratamiento
La afectación intraoral no tiene una respuesta uniforme al tra- tamiento, mostrándose en ocasiones resistente a la terapéutica tanto con corticoesteroides tópicos como sistémicos.
Medidas locales: postula que el tratamiento de elección en lesio- nes localizadas serian los corticoides locales y en los casos rebeldes o extensos se darán de forma sistémica. Una de las posibilidades es la aplicación de pomadas de fluocinolona al 0,05% en orabase, del orden de 2 a 3 aplicaciones al día mientras existan lesiones mostrándose mejoría tras unos 2 meses de terapia ininterrumpida. Otro fármaco de aplicación tópica es la ciclosporina.19Pueden aplicarse con cube- tas de silicona.
Los tratamientos tópicos con corticoides en estos pacientes pre- sentan cierta absorción sistémica a través del tejido mucoso infla- mado por lo que debe realizarse un seguimiento clínico y analíti- co para detectar la aparición de efectos secundarios.
Tratamientos sistémicos: si no aparece buena respuesta o si hay afectación de otras partes del organismo, sobre todo ante la afec- tación ocular comenzaremos con el tratamiento de corticoides sistémicos con prednisona a dosis de 40 mg/día y cuando comien- ce a aparecer mejoría iremos disminuyendo las dosis de corticoides, incluso teniendo que mantener dosis pequeñas a días alternos duran- te periodos prolongados.
Otros fármacos que han sido utilizados son: dapsona, azatio- prina, ciclofosfamida, sulfametoxipiridazina o tetraciclinas.
aspects associated with this process, biting lesion in patients with psychopatho- logic disorders; Behçet’s dis- ease with typical genital sores; aphthae with a spe- cific clinical course and oral lesions; neutropenic ulcers (a hemogram will show a disorder in the white cell count); leukemias (the hemogram will show a sig- nificant change in the white cells); immunodeficiencies (clinical background and analytical changes);
desquamative gingivitis of different origins (lichen planus, vitamin deficiency, anemias, etc.).
Treatment
Intraoral lesions do not have a uniform response to treat- ment and on occasions they can appear resistant to therapy with topical as well as sys- temic corticosteroids. Local therapy: it is affirmed that the treat- ment of choice for lesions that have been located should be local corticoid treatment, and that for stubborn or extensive cases systemic treatment should be given. One of the possibilities is the application of creams with fluocinolone 0.05% in orabase, with 2 to 3 applications per day while there are lesions, and an improvement will be shown after 2 months of uninterrupted therapy. Another drug that can be applied topically is cyclosporine.19This can be applied with a silicone cup.
Topical treatment with corticoids in these patients will result in some systemic absorption through the inflamed mucosal tissue, and a clinical and analytical follow-up should therefore be carried out in order to detect the appearance of any side effects.
Systemic therapy: if the response is not satisfactory, or if other areas of the organism are affected, especially the eyes, treatment with systemic corticoid therapy should be started with prednisone 40mg taken daily. When there is an improvement the amount of corticoids can be reduced, and small corticoid doses can be given on alternate days during prolonged periods.
Other drugs that have been used are: dapsone, azathioprine, cyclophosphamide, sulfamethoxypyridazine or tetracyclines.
Evolution y prognosis
Pemphigoid is a chronic autoimmune process that requires corticoid treatment for long periods of time. The oral lesions Table 1. Differantial diagnosis
Location Antigen Direct IF
Erosive Lichen Basement membrane, Unknown Fibrinogen Planus basal cells
Benign mucous Hemidesmosome BP-1,-2, IgG,C3
membrane Laminin 5
pemphigoid
Pemphigus Desmosomes Desmoglein 3 IgG
vulgaris
Erythema Blood vessel Immune IgM,C3;
multiforme basement complex perivascular
membrane Tabla 1. Diagnóstico diferencial
Localización Antigeno IF directa Liquen Plano Células basales, Desconocido Fibrinogeno
Erosivo membrana basal
Penfigoide Hemidesmosoma BP-1,-2, IgG, C3
benigno Laminita 5
mucosas
Pénfigo vulgar Desmosomas Desmogleina 3 IgG Eritema Pared de vasos Inmunocomplejos IgM, C3;
multiforme sanguíneos, perivascular
membrana basal
are easier to control than those in other locations. The appear- ance of fibrous bands of scar tissue in these oral lesions is more infrequent unlike what occurs in the eyes and other mucosal sites.
With proper treatment longer periods of remission are achieved and during this time treatment is not required. This occurs in approximately a third of cases. These patients should be followed for life, as once new lesions appear therapy should be re-established so that fibrous bands are avoided.
Early diagnosis avoids the appearance of complications and it permits establishing more accurate treatment. As oral lesions are the most common form of onset of the disease, the dentist and maxillofacial surgeon should include this pos- sibility in the differential diagnosis of patients with ulcerat- ed lesions of the oral mucosa.
Evolución y pronóstico
Se trata de un proceso autoinmune de evolución crónica que precisa tratamiento corticoideo durante largos periodos, las lesio- nes orales son de más fácil control que las presentes en otras loca- lizaciones. Además, es más infrecuente la aparición de bridas cica- triciales en las lesiones orales a diferencia de lo que ocurre en los ojos y otras mucosas.
Con tratamiento adecuado se logran periodos de remisión más largos no necesitando tratamientos, esto ocurre aproximadamen- te en un tercio de los casos; el seguimiento de estos pacientes debe ser de por vida ya que una vez que aparezcan nuevas lesiones debe- ríamos instaurar de nuevo el tratamiento con el fin de evitar el desa- rrollo de lesiones que puedan evolucionar a bridas cicatriciales.
Un diagnóstico precoz evitará la aparición de complicaciones y permitirá instaurar un tratamiento específico. Debido a que las lesiones orales son la forma de inicio más frecuente de la enfer- medad, es importante que el odonto-estomatólogo y el cirujano maxilofacial incluyan esta posibilidad en el diagnóstico diferencial de los pacientes con lesiones ulceradas de la mucosa oral.
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