Tema 2. Ensayos clínicos aleatorizados

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Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica

Tema 2. Ensayos clínicos

aleatorizados

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Ideas clave

2.1. Introducción y objetivos

2.2. ¿Qué es un ensayo clínico aleatorizado (ECA)?

2.3. La pregunta de investigación en el ensayo clínico 2.4. Selección de las intervenciones experimental y de control

2.5. Selección de los sujetos del estudio 2.6. Importancia del grupo control 2.7. Asignación aleatoria

2.8. Medición de la variable de resultado

2.9. Fases de un ensayo clínico con medicamentos 2.10. Validez externa en los ensayos clínicos 2.11. Referencias bibliográficas

A fondo

Características del diseño de un ensayo clínico

Diferencias e importancia de la elección de las variables

de resultados

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Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica Tema 2. Esquema

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2.1. Introducción y objetivos

En el diseño experimental, la asignación aleatoria diferencia a los ensayos clínicos de los cuasiexperimentos. El ensayo clínico es un tipo de experimento en el que existe un grupo control y en el que la asignación de los sujetos del estudio a los grupos experimental y control se hace por un procedimiento aleatorio.

La asignación aleatoria es un concepto fundamental en la investigación de Ronald Fisher, desde sus trabajos pioneros, en el campo de la agricultura, los cuales culminaron con la publicación de su obra The design of experiments [1]. Para él, las unidades eran parcelas de tierra a las que asignaba aleatoriamente semillas y fertilizantes; esto tenía el ﬁn de evitar que, de forma deliberada, las mejores parcelas o las peores fuesen sembradas con las semillas que le interesaban al agricultor. Las semillas se distribuían tanto en las parcelas buenas como en las malas y Fisher comparaba el resultado de las distintas siembras.

Bradford Hill, desde su posición como director de la unidad de investigación del Medical Research Council, fue un pionero de los ensayos clínicos modernos. En los primeros años de la década del cincuenta, publicó una serie de artículos sobre el uso del grupo control concurrente, la asignación aleatoria, la selección de sujetos de estudio, la evaluación objetiva y el análisis estadístico que sentaron las bases metodológicas de los ensayos clínicos. Fue responsable de la estadística en el ensayo clínico de la estreptomicina para el tratamiento de la tuberculosis, el cual es considerado como el primer ensayo clínico publicado en una revista científica [2].

Desde 1948, año de referencia por la publicación del ensayo clínico del Medical Research Council sobre la eﬁcacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis [2], los ensayos clínicos no han dejado de crecer y se han convertido el paradigma de la práctica de la medicina basada en la evidencia.

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Por otro lado, en 1961, la epidemia internacional de fetos muertos y casos de focomelia, consecuencia del empleo de talidomida como antiemético en embarazas, supuso el inicio de la regulación y el uso sistemático del ensayo clínico en el desarrollo de nuevos fármacos [3].

Los objetivos de aprendizaje son:

Definir conceptos clave de un ensayo clínico aleatorizado.

Conocer los principios que justifican la necesidad de realizar un ensayo clínico.

Conocer los aspectos clave de la planificación de un ensayo clínico.

Conocer los principios y técnicas básicas de la asignación aleatoria.

Deﬁnir las cuatro fases principales de los ensayos aleatorizados con medicamentos.

Listar problemas habituales de validez externa de los ensayos clínicos.

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Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica Tema 2. Ideas clave

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2.2. ¿Qué es un ensayo clínico aleatorizado (ECA)?

Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) es un experimento en el que los sujetos del estudio son asignados de forma aleatoria a recibir la intervención

en la que se los quiere evaluar.

El conjunto de sujetos que participan en el ensayo clínico se denomina población del estudio. La población del estudio se conforma tras la veriﬁcación de que los sujetos cumplen ciertos criterios de inclusión y criterios de exclusión que se han definido previamente.

E l investigador es la persona que diseña el estudio, administra la intervención, analiza y valora los resultados. La intervención puede ser una prueba diagnóstica, un programa de cribado o un tratamiento. Considerablemente, la intervención más evaluada en ensayos clínicos es los medicamentos.

El ensayo clínico, en su forma más simple, tiene dos grupos: un grupo experimental, constituido por los sujetos que reciben la intervención que se pretende evaluar, y un grupo control, constituido por los sujetos que reciben un tratamiento distinto, placebo o ningún tipo de tratamiento.

E l objetivo de un ensayo clínico es establecer la relación causal entre la intervención y un evento, el evento estudiado se denomina resultado. El investigador aborda el sentido de la relación causa-efecto desde la intervención, mide y compara el resultado en los grupos después de haber administrado la o las intervenciones a los sujetos. Se trata de estudios prospectivos y comparativos.

Los ensayos clínicos suelen ser caros, prolongados, limitados a una cuestión concreta y, con frecuencia, exponen a los participantes a peligros conocidos o

desconocidos, en consecuencia, los ensayos clínicos deben reservarse para responder preguntas de investigación maduras.

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El diseño básico de un ECA se puede representar de la siguiente manera:

Figura 1. Diseño de un ensayo aleatorizado. Fuente: elaboración propia.

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2.3. La pregunta de investigación en el ensayo clínico

Como toda investigación, el ensayo clínico trata de responder a preguntas de investigación. La pregunta tiene que ser interesante para el investigador y él tiene que estar capacitado para abordar su contestación. Además, la pregunta tiene que ser relevante desde el punto de vista cientíﬁco, clínico y para los pacientes sobre los que se va a aplicar la intervención que se evalúa.

El ECA es el diseño ideal para responder cuestiones relacionadas con los efectos de las intervenciones sanitarias cuando estos son pequeños o moderados. El investigador transforma la pregunta de investigación en hipótesis. La hipótesis del investigador es que el efecto es distinto en el grupo de intervención que en el grupo control.

Lo más frecuente es que el investigador trate de demostrar que la intervención en el grupo experimental es mejor que en el grupo control, pero en ocasiones, el investigador está interesado en demostrar que no hay diferencias entre las intervenciones o que la intervención experimental no es inferior a la intervención hecha en el grupo control [4].

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Es habitual que, junto a una pregunta principal, el investigador se plantee una serie de preguntas secundarias relacionadas con la pregunta principal. Así, junto a una pregunta principal de eﬁcacia de una intervención, es usual que el investigador se plantee cuestiones relacionadas con la seguridad de la intervención o cuestiones relacionadas con las diferencias en el efecto en distintos grupos de sujetos.

Los ECA no son útiles para responder a cuestiones relacionadas con aspectos de la salud que no pueden, o no deberían, estar influidos por el investigador:

cuestiones relacionadas con la etiología o la historia natural de la enfermedad.

También son difíciles de utilizar para evaluar técnicas quirúrgicas [5] o intervenciones de terapia psicológica.

Cuando el efecto de la intervención produce un resultado muy raro o aparece después de un período muy largo de tiempo, la realización del ensayo se convierte en una tarea complicada por las demandas económicos para acometer la investigación, los problemas de adherencia al protocolo por parte de los pacientes y las tasas de abandono elevadas.

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2.4. Selección de las intervenciones experimental y de control

L a elección de la intervención es el primer paso en el diseño del ensayo clínico.

Los ensayos con intervenciones únicas son más fáciles de planiﬁcar y realizar que aquellos que evalúan combinaciones de tratamientos. En la elección de la intervención, el investigador tiene que decidir para lograr el equilibrio entre efectividad y seguridad.

Cuando el tratamiento es preventivo para aplicar en personas sanas, debe primar la seguridad. El investigador también tiene que valorar la aplicabilidad práctica de la intervención que quiere evaluar y saber que las intervenciones sencillas suelen ser mejores que las complicadas.

El grupo control recibirá una intervención estándar que se utiliza en la práctica habitual o puede recibir placebo. El placebo, según el Diccionario de la Lengua Española, es una «sustancia que careciendo por sí misma de acción terapéutica, produce algún efecto favorable en el enfermo si este la recibe convencido de que esa sustancia posee realmente tal acción» [6]. Se administra con el fin de diferenciar los efectos farmacodinámicos específicos, independientemente de los efectos psicológicos asociados al acto terapéutico o de las fluctuaciones propias de la enfermedad [7].

La Declaración de Helsinki establece que la intervención experimental se tiene que evaluar mediante la comparación con las mejores intervenciones ya probadas. Se justifica el uso de placebo cuando no existe una intervención probada o cuando es necesario demostrar la eficacia y seguridad de una intervención (muchas agencias reguladoras, para autorizar la comercialización de un fármaco nuevo, requieren que se haya demostrado eficacia del fármaco en términos absolutos, sin comparar con otro).

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El placebo también se utiliza en el ensayo clínico con ﬁnes metodológicos de la siguiente manera:

Figura 2. Uso metodológico del placebo en el ensayo clínico. Fuente: elaboración propia.

La comparación más clara entre los grupos de intervención y control se produce cuando no existen cointervenciones que reducen el riesgo de desarrollar la variable de interés.

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2.5. Selección de los sujetos del estudio

Con el fin de garantizar la validez externa del estudio, en un ensayo clínico la población del estudio debería ser representativa de la población diana. Los criterios de inclusión y exclusión tienen el objetivo de identificar una población en la que es posible, ético y relevante estudiar el impacto de la intervención sobre la variable resultado. Los criterios de inclusión y exclusión, cuanto más restrictivos sean, más dificultades al reclutamiento y más limitaciones a la validez externa del estudio producirán.

Criterios de inclusión

La población de estudio y los criterios de selección de pacientes deben estar descritos con precisión. Deben utilizarse criterios de diagnóstico especíﬁcos y la entidad clínica tiene que estar descrita con nitidez en términos de gravedad, extensión y evolución.

Los criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que, a su vez, sea capaz de producir un número suficiente de eventos en la

variable resultado.

Los criterios de inclusión permiten deﬁnir a una población que tenga más riesgo de desarrollar el evento que se mide; esta estrategia permite realizar un estudio con un tamaño de muestra menor, pero tiene el inconveniente de limitar la validez externa de sus resultados. La inclusión de sujetos heterogéneos aumenta la validez externa de los resultados.

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Criterios de exclusión

Las razones existentes para excluir a determinados sujetos de un ensayo clínico son las siguientes [8]:

El tratamiento en estudio podría ser perjudicial debido al riego de reacciones adversas o al riesgo inaceptable de asignación de placebo.

El tratamiento activo es probable que no sea eficaz por una baja respuesta o porque se está recibiendo otro tratamiento que es posible que interfiera con la intervención.

Es poco probable que cumpla con la intervención.

Es poco probable que complete el seguimiento.

Problemas prácticos con la participación en el protocolo.

Protección de poblaciones especialmente vulnerables. En general, en la primera fase de la investigación, se suele excluir a ancianos, niños y embarazadas.

En todo caso, el investigador tiene que ser cuidadoso al establecer los criterios de exclusión por la implicatura que tiene sobre la facilidad para reclutar a los sujetos de estudio y por las limitaciones a la validez externa que produce.

El ensayo clínico es un estudio prospectivo, en consecuencia, el investigador se tiene que plantear estrategias para minimizar las pérdidas y conseguir que los sujetos incluidos en el estudio se mantengan hasta la finalización de este.

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2.6. Importancia del grupo control

La elección del grupo control es una cuestión crítica en el diseño de un ensayo clínico. El grupo control nos da información de lo que habría ocurrido a los pacientes si no hubiesen recibido la intervención experimental o si hubiesen recibido un tratamiento con eﬁcacia ya demostrada. La existencia de un grupo control independiente y separado proporciona la estructura para aislar el efecto del tratamiento investigado.

Además de la intervención experimental que se investiga, el efecto observado puede ser debido a otras causas:

Curación espontanea de la enfermedad.

Curso clínico fluctuante de la enfermedad.

Respuesta inducida por las expectativas de la participación en el estudio o la relación establecida con los investigadores.

Efecto Hawthorne: modificación del comportamiento de los sujetos por el hecho de sentirse observados.

Regresión a la media: hay sujetos que se reclutan porque tienen valores extremos en el parámetro que se mide. El valor es producto de la variabilidad natural y al repetir la medición los valores tienden hacia la media poblacional.

El grupo control debe ser similar al grupo experimental en todas las variables que pueden modificar el efecto de la intervención.

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Los grupos de control se clasifican en base a dos criterios [9]:

Tipo de tratamiento:

Placebo.

No tratamiento.

Dosis de tratamiento distinta a la del grupo experimental.

Tratamiento activo diferente al utilizado en el grupo experimental.

Método utilizado para decidir quién se asigna al grupo control:

Aleatorización de sujetos provenientes de la misma población que los sujetos del grupo experimental (controles concurrentes).

Selección de sujetos en una población diferente a la del grupo experimental (controles externos o históricos).

Con base en esos criterios, se identifican seis tipos de grupos de control:

Control concurrente con placebo.

Control concurrente sin tratamiento.

Control concurrente dosis-respuesta.

Control concurrente activo.

Control externo

Múltiples grupos control

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2.7. Asignación aleatoria

La asignación aleatoria constituye la característica fundamental del ensayo clínico [10]. En la asignación aleatoria se distribuye a los sujetos a cada uno de los grupos del estudio por un método de azar de forma que todos los participantes tengan la misma probabilidad, conocida a priori, de ser asignado a cada grupo de estudio.

Métodos de asignación basados en el año de nacimiento, el número de historia clínica o el día en que se invita al sujeto a participar en el estudio no pueden ser considerados métodos de asignación aleatoria. El conocimiento a priori del grupo al que será asignado el sujeto puede afectar a la decisión de incluirlo o excluirlo del estudio, este método de asignación de pacientes se considera pseudoaleatorio.

E l propósito de la asignación aleatoria es que las características de los participantes, tanto para factores pronósticos conocidos como desconocidos, sean similares en todos los grupos del estudio al comienzo de este. Este principio de la asignación aleatoria se cumple cuando el número de participantes es grande y es menos efectivo a medida que se reduce el número de participantes. Cuando las características de los grupos son similares al comienzo del estudio decimos que son grupos balanceados.

La generación de secuencias de aleatorización se puede conseguir por distintos métodos: lanzamiento de una moneda al aire, lanzamiento de un dado, tablas de números aleatorios, generados por ordenador, etc.

Con independencia del método utilizado, el investigador tiene que deﬁnir a priori las reglas que regirán la asignación aleatoria y tiene que seguirlas de forma estricta. En cualquier caso, con independencia de que se haya seguido un método riguroso de asignación aleatoria, el riesgo de que exista un desequilibrio en la composición de los grupos no se puede eliminar completamente, por eso conviene comparar los grupos

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formados para ver si existen diferencias entre ellos, al menos para los factores pronósticos conocidos.

Con el fin de minimizar las diferencias entre los grupos, el investigador puede utilizar estrategias de asignación aleatoria alternativa a la asignación aleatoria

simple que se ha descrito en los párrafos anteriores.

Asignación aleatoria por bloques

El primer problema que nos podemos encontrar al realizar la asignación aleatoria es que los grupos resultantes tengan distinto tamaño. En un caso hipotético de un ensayo clínico con dos grupos, experimental y control, decidimos asignar los pacientes tirando una moneda al aire. La probabilidad de que salga cara o cruz es del 50 % para cada evento. En teoría, la mitad de los sujetos irían asignados al grupo experimental y la otra mitad al grupo control; pero la teoría de la probabilidad se cumple cuando se repite el experimento de tirar la moneda al aire infinitas veces.

En el caso de muestras pequeñas, como suele ocurrir en los ensayos clínicos, la teoría puede fallar. Imaginemos que tenemos que asignar treinta sujetos a los dos grupos anteriores; si tiramos la moneda al aire treinta veces podrían salir veinte caras y diez cruces.

Para evitar este problema se recurre a la asignación por bloques. Es una técnica que se utiliza, sobre todo con muestras pequeñas, para asegurar que el número de participantes se distribuye por igual entre los grupos de estudio. La aleatorización se realiza por bloques de tamaño predeterminado. Se crean bloques de secuencias de asignación que garantizan que se establecerán el mismo número de participantes a cada bloque.

Por ejemplo, en un estudio con tres grupos (A, B y C), el investigador genera las secuencias de aleatorización que precisa para asignar a los pacientes del estudio. Si tiene que asignar treinta pacientes, puede crear diez bloques de tres pacientes cada

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es que cada grupo estará formado por diez sujetos. Si en lugar de treinta tuviésemos treinta y dos sujetos resultarían dos grupos con once pacientes y uno con diez, pero seguirían estando equilibrados.

Asignación aleatoria estratificada

Es un método de asignación aleatoria que consiste en que antes de proceder a la asignación, los sujetos son incluidos en subgrupos (estratos) de características similares y después son asignados de manera aleatoria, por separado para cada estrato, a cada uno de los grupos. Esta estrategia asegura que una variable importante, predictora del resultado, se distribuye por igual entre los grupos del estudio. Además, en cada estrato la asignación se puede hacer por bloques, lo que resulta en una asignación aleatoria estratificada por bloques.

La asignación del mismo número de participantes a cada grupo maximiza la potencia del estudio, pero hay ocasiones en las que el investigador desea que los grupos sean desiguales: algunas veces aumentado la proporción de sujetos asignados al grupo experimental y otras aumentando el tamaño del grupo control. En un ensayo que compara múltiples tratamientos frente a un grupo control, el aumento del tamaño del grupo control puede aumentar la potencia de las comparaciones.

Asignación aleatoria de sujetos emparejados

Es una estrategia utilizada para equilibrar variables de confusión entre los grupos. Requiere la selección de parejas de participantes que coincidan en variables importantes y, posteriormente, la asignación aleatoria de un miembro de cada par a cada grupo de estudio. El emparejamiento diﬁculta el reclutamiento de pacientes y enlentece la asignación aleatoria, pues no se puede llevar a cabo hasta que cada sujeto elegible tiene su pareja adecuada. Con muestras grandes no es necesario recurrir al emparejamiento, pues la aleatorización suele evitar la confusión.

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Se han publicado estudios que demuestran que cuando el investigador conoce la secuencia de aleatorización (sabe a qué grupo será asignado cada paciente), el estudio tiende a exagerar el efecto de la intervención hasta un 40 % [11]. El investigador tiene que establecer un procedimiento de asignación oculta de la secuencia de aleatorización [12] mediante los siguientes medios:

Asignación aleatoria centralizada.

Uso de sobres opacos cerrados.

Asignación aleatoria centralizada por ordenador (actualmente, la más frecuente en estudios multicéntricos).

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Un ECA puede incluir más de una variable de resultado, las cuales miden aspectos diferentes de los fenómenos de interés, con el ﬁn de enriquecer la descripción de lo ocurrido en el estudio e incluso para facilitar la realización de análisis secundarios;

pero su relevancia es distinta: las más relevantes son aquellas que miden resultados importantes para el paciente.

En los ensayos en enfermedades cardiovasculares es frecuente incluir tres variables de resultado: episodios agudos de enfermedades cardiovasculares, mortalidad por enfermedades cardiovasculares y mortalidad total. En un ensayo clínico con fármacos, el investigador debe incluir variables de resultados que permitan detectar la aparición de efectos adversos, pues dar a conocer que los beneﬁcios superan a los efectos adversos es uno de los objetivos fundamentales de un ensayo clínico.

Cuando se recoge más de una variable de resultado es necesario elegir una:

la que representa las cuestiones principales del estudio como variable principal para poder acometer el cálculo del tamaño muestral del estudio.

Cuando se deﬁnen varias variables de resultado en la fase de análisis, la realización de comparaciones múltiples obliga a tomar precauciones para prevenir que se establezcan asociaciones estadísticas espurias.

En un ensayo clínico se pueden utilizar diferentes variables de resultado.

Variables clínicas de resultados definitivos

Proporcionan la mejor medida sobre si usar o no el tratamiento y cómo hacerlo.

Están relacionadas con el objetivo cientíﬁco del ensayo y su evaluación debe estar libre de sesgos. En torno a ellas se realizan las mediciones relevantes del estudio. Lo que esperamos de una intervención clínica es que sea capaz de curar o prevenir una

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enfermedad o alguna de sus complicaciones, mejorar los síntomas de la enfermedad, aumentar la supervivencia o reducir la mortalidad. La medición de las variables relevantes debe ser objetiva, precisa y reproducible.

Elegir una u otra variable de resultado como variable principal condicionará el tamaño de la muestra, el coste y la duración del estudio.

Variables de resultados intermedios

Son variables presentes en una cadena causal desde una variable independiente hasta otra dependiente; por ejemplo, la densidad ósea en un estudio de osteoporosis. Son variables relacionadas con la variable deﬁnitiva, la cual determina la variable dependiente, pero a su vez es objeto de modiﬁcación por parte de la variable independiente y se asocia simultáneamente con ambas.

La utilidad de estas variables depende de la exactitud con la que los cambios que se producen en la variable (a causa de la intervención) se traduzcan en cambios en la evolución de la enfermedad.

Los tratamientos que mejoran la densidad mineral ósea tienen escaso o nulo efecto sobre el riesgo de fracturas. También son variables intermedias la determinación del colesterol o los triglicéridos, la presión arterial, la glucemia o la hemoglobina glicosilada. En el caso de la diabetes, podrían ser variables subrogadas las cifras de glucemia o los niveles de hemoglobina glicosilada, pero la segunda se correlaciona mejor con el pronóstico de la enfermedad que los niveles de glucemia.

Estas variables de resultados intermedios se pueden utilizar como variables subrogadas o sustitutas de la variable primaria. Son variables que se eligen en lugar de la variable clínica relevante, porque están correlacionadas con ella, y reﬂejan el efecto terapéutico, son más fáciles de medir y se pueden obtener en circunstancias en las que la variable primaria no podría estudiarse o se obtiene a un coste menor.

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Tabla 1. Ejemplos de variables definitivas y subrogadas. Fuente: adaptado de [13].

Una correcta variable subrogada es aquella que traza el progreso o extensión de la enfermedad y que está convincentemente asociada con un resultado clínico definitivo.

La elección de estas variables tiene que ser cuidadosa y meditada, requiere un conocimiento profundo de los mecanismos ﬁsiopatológicos de la enfermedad; aun así, con frecuencia las variables subrogadas no han representado adecuadamente beneficios clínicos para el paciente.

Las variables de resultado pueden ser cuantitativas, categóricas, ordinales o variables de tiempo hasta la ocurrencia de un evento. El análisis estadístico se realizará en función del tipo de variables incluidas en el estudio.

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Lo más habitual es que las variables sean simples y que representen de forma natural la situación estudiada: cifras de tensión arterial, niveles de colesterol, curación, muerte u ocurrencia de complicaciones, como infarto agudo de miocardio o ictus.

Con el ﬁn de aumentar el poder estadístico con tamaños de muestras menores, es frecuente utilizar variables de resultado compuestas. Por ejemplo, en estudios de insuﬁciencia cardiaca, se utiliza como variable de resultado una variable compuesta:

hospitalización o muerte; en estudios de enfermedad coronaria, una variable compuesta: mortalidad cardiovascular, ocurrencia de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Al considerar varios sucesos en la variable, aumenta la frecuencia de eventos de estudio. Las variables compuestas, además de su efecto sobre la potencia del estudio, permiten capturar más de un aspecto relevante en el problema de estudio;

pero también introducen limitaciones: el efecto del tratamiento se diluye entre los componentes de la variable de resultado, no es igual en todos los componentes y es difícil interpretar lo que ha sucedido.

Con el ﬁn de aumentar la consistencia en la adjudicación de eventos, en ocasiones el protocolo del estudio contempla la existencia de un comité de adjudicación de eventos, este comité valora y decide cuándo se ha producido el evento de estudio, sin conocer de qué grupo del estudio proviene el sujeto.

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2.9. Fases de un ensayo clínico con medicamentos

De forma exclusiva, en ensayos clínicos con medicamentos, el desarrollo de un nuevo fármaco, a partir de que comienza su experimentación con seres humanos, se realiza a través de cuatro fases sucesivas denominadas fase I, II, III y IV (Tabla 2). A través de estudios sucesivos, se valora la tolerancia, se ﬁjan las dosis terapéuticas y se evalúa la eficacia y seguridad del fármaco.

Los estudios de las fases I y II son fundamentales para el desarrollo de nuevos fármacos, pero la mayor parte de los ensayos clínicos con fármacos publicados y los que más interés tienen para los clínicos son de la fase III.

Tabla 2. Fases del desarrollo de un medicamento. Fuente: elaboración propia.

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Fase I

Constituye la primera etapa y se inicia cuando la seguridad y eﬁcacia potencial se ha demostrado en animales. Empieza con la primera administración de un nuevo fármaco a seres humanos. Su objetivo suele ser conocer las características farmacológicas, cinéticas y dinámicas del nuevo fármaco en humanos.

Se realizan en grupos pequeños de voluntarios sanos, a menos que se trate de fármacos con toxicidad elevada, por ejemplo, quimioterápicos, que se evalúan en pacientes oncológicos.

El diseño no suele contemplar la asignación aleatoria ni la existencia de grupos de comparación. Se compara, en un mismo sujeto, la situación basal y la situación luego de la administración del fármaco. Se suele administrar el nuevo fármaco a diferentes grupos de sujetos, a dosis sucesivamente crecientes y por períodos cada vez más prolongados. Se suelen realizar con el sujeto ingresado en una unidad de ensayos clínicos.

Los estudios en fase I suelen evaluar uno o más de los siguientes aspectos:

tolerabilidad y seguridad, farmacocinética, farmacodinamia o valoración inicial de la actividad farmacológica.

Fase II

Una vez que se ha comprobado la tolerabilidad, comienza la fase II con el objetivo principal de explorar la eﬁcacia del fármaco en los pacientes. Los primeros estudios en fase II se pueden hacer sin grupo control con comparaciones respecto al estado basal. Siguen siendo estudios con pocos pacientes, habitualmente alrededor de veinte y, en pocas ocasiones, entre cincuenta y doscientos.

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fármaco que luego se utilizará en la fase III, a partir del conocimiento de su farmacocinética y farmacodinámica. Las dosis utilizadas en la fase II suelen ser menores a las dosis más altas utilizadas en la fase I.

Otros objetivos de esta fase pueden ser la exploración de variables de resultado o utilizar diferentes poblaciones diana, con estadios más o menos avanzados de la enfermedad.

Fase III

Es la última etapa, previa a la comercialización del nuevo medicamento.

Generalmente, está formada por varios ensayos clínicos cuyo objetivo principal es demostrar la eficacia terapéutica del fármaco. Los estudios de esta fase se diseñan para confirmar que el fármaco es eficaz y seguro en una indicación concreta en una población determinada.

En esta fase, el nuevo fármaco se suele evaluar en comparación con placebo y en comparación con otras alternativas disponibles. El diseño de los estudios de esta fase, en general, son los ensayos clínicos aleatorizados. El objetivo final de esta fase es suministrar una base sólida para obtener la autorización para su comercialización. Esta fase requiere establecer la eficacia y seguridad, e identificar los efectos adversos frecuentes.

En esta fase, el conjunto de ensayos clínicos suele incluir unos pocos miles de pacientes.

Fase IV

Se inicia tras la aprobación del registro y comercialización del fármaco por parte de las autoridades sanitarias. A partir de la comercialización miles de pacientes comienzan a utilizar el fármaco.

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Son objetivos de esta fase:

Establecer el perfil de seguridad para efectos adversos menos frecuentes que no pudieron ser detectados en la fase III.

Establecer la eficacia del fármaco en condiciones habituales de uso (efectividad).

Búsqueda de nuevas indicaciones.

Uso en poblaciones distintas de las que se había probado en la fase III.

Uso en asociación con otros fármacos.

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2.10. Validez externa en los ensayos clínicos

L a validez externa de un estudio representa la posibilidad de generalizar los resultados del estudio a la población diana, a otras poblaciones distintas de aquella de la que se extrajo la muestra o a otros momentos o lugares.

Mientras que la validez interna está relacionada con la metodología del estudio, la validez externa está relacionada con la utilidad y la relevancia de

sus resultados. La valoración de la validez interna requiere experiencia metodológica; sin embargo, la valoración de la validez externa requiere

experiencia clínica [14].

La formación de los investigadores, la disponibilidad de programas estadísticos de fácil utilización y la publicación de guías han ayudado a mejorar la validez interna de los estudios de investigación; pero los clínicos perciben con preocupación la falta de validez externa de muchos ensayos clínicos, lo que conduce a la infrautilización de tratamientos que son efectivos. Además, los investigadores suelen omitir información importante del ensayo clínico que permite valorar la aplicabilidad de sus resultados.

Hoy se acepta que la investigación tiene más problemas de validez externa que de validez interna. Los procedimientos que aumentan la validez interna de un ECA suelen disminuir los beneﬁcios en la práctica clínica. Además, la respuesta o el cumplimiento de un tratamiento pueden estar fuertemente inﬂuenciados por la relación médico-paciente, efectos placebo y la preferencia del paciente.

El investigador tiene que pensar en la aplicabilidad de los resultados de su investigación y tiene que diseñar el estudio pensando también en la validez externa del mismo. En la Tabla 3 se presenta un listado de cuestiones que afectan a la validez externa de un ensayo clínico.

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Tabla 3. Cuestiones que afectan la validez externa de los ensayos clínicos. Fuente: adaptado de [14].

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2.11. Referencias bibliográficas

[1] Fisher RA. The design of experiments [El diseño de experimentos]. Londres:

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Características del diseño de un ensayo clínico

Pocock SJ, Clayton TC, Stone GW. Design of major randomized trials. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 2015 dic. 22 [citado 2021 dic.

30];66(24):2757-2766. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.10.036

Artículo en el que una de las máximas autoridades en ensayos clínicos revisa de forma sintética las características del diseño de un ensayo clínico. Excelente texto para repasar las características del ensayo clínico.

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Diferencias e importancia de la elección de las variables de resultados

Slawson DC, Shaughnessy AF, Bennett JH. Becoming a medical information master:

feeling good about not knowing everything. Artículo académico. The Journal of Family Practice. 1994 my.;38(5):505-13. Inglés.

Artículo muy interesante para entender las diferencias y la importancia de la elección de las variables de resultados que se miden en un ensayo clínico.

Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica Tema 2. A fondo

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Condicionantes de la validez externa de un ensayo clínico

Rothwell PM. Factors that can aﬀect the external validity of randomised controlled trials. PLOS Clin Trial [Internet]. 2006 my. 19 [citado 2021 dic. 30];1(1). Disponible en: https://doi.org/10.1371/journal.pctr.0010009

Asumiendo que el principal problema de la investigación actual está relacionado con cuestiones de la validez externa de los estudios, este artículo repasa los factores que condicionan la validez externa de un ensayo clínico.

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1. La población de estudio en un ensayo clínico es el:

A. Conjunto de sujetos que comparten la enfermedad o problema de salud objeto de estudio en el ensayo clínico.

B. Conjunto de sujetos que se incluyen en el ensayo clínico.

C. Conjunto de sujetos que termina el ensayo clínico y cuyos datos se analizan.

D. Conjunto de sujetos que reciben la intervención experimental.

2. El ensayo clínico es el diseño ideal para conocer:

A. El efecto que supone la exposición a un factor de riesgo.

B. Las características de los pacientes que tienen una enfermedad.

C. El efecto de una intervención que es controlada por el investigador.

D. La diferencia entre un grupo expuesto y otro no expuesto a un factor de riesgo.

3. En un ensayo clínico que evalúa una intervención preventiva se debe primar:

A. La seguridad del paciente.

B. La eficacia de la intervención.

C. La efectividad de la intervención.

D. La factibilidad de la intervención.

4. En cuál de las siguientes situaciones se puede utilizar placebo con ﬁnes metodológicos:

A. Al comienzo del estudio para estabilizar la enfermedad.

B. Para enmascarar tratamientos.

C. En la fase de lavado entre dos tratamientos.

D. Todas son correctas.

Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica Tema 2. Test

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A. La validez interna del estudio.

B. La validez externa del estudio.

C. La consistencia de los resultados.

D. La estimación del efecto de la intervención.

6. Cuál de los siguientes procedimientos de asignación de pacientes en un ensayo clínico no se considera aleatorio:

A. Tirar un amoneda al aire.

B. Generar una secuencia por ordenador.

C. Asignación por año de nacimiento, años pares a un grupo e impares a otro.

D. Lanzar un dado, números pares a un grupo e impares a otro.

7. La asignación aleatoria en un ensayo clínico:

A. Se recomienda hacerla por bloques cuando el ensayo tiene muchos pacientes.

B. Busca que los grupos al comienzo del estudio sean similares.

C. Es el procedimiento que elimina completamente las diferencias entre los grupos.

D. Para que la asignación aleatoria consiga su objetivo tiene que ser estratificada y por bloques.

8. En un ensayo clínico se evalúa la eﬁcacia de un fármaco sobre las enfermedades cardiovasculares. En este ensayo se consideran variables definitivas:

A. La mortalidad total.

B. Las cifras de presión arterial.

C. Las cifras de colesterol total.

D. Los episodios de dolor torácico.

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9. ¿En qué fase del desarrollo de un fármaco se suelen utilizar voluntarios sanos?

A. Fase I.

B. Fase II.

C. Fase III.

D. Fase IV.

10. Los ensayos clínicos en fase III:

A. Son los más habituales.

B. Evalúan la eficacia de nuevos fármacos.

C. Constituyen la fase previa a la comercialización de un nuevo fármaco.

D. Todas son ciertas.

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