Inotrópicos en cirugía cardiaca
Inotropes in cardiac surgery
Luis Horacio Atehortúa López(1); Marta Inés Berrío Valencia(2)(1) Medicina Interna, Cui-dado Intensivo. Intensivista Unidad de Cuidado Intensi-vo Cardiovascular, Hospital Universitario San Vicente de Paúl. Coordinador del Pro-grama de Especialización en Medicina Crítica y Cuida-do Intensivo, Universidad de Antioquia, Medellín. Colombia. (2) MD, Anestesióloga, Universidad de Antioquia, Medellín. Colombia. Correspondencia: [email protected] Recibido: 10/02/2010. Aceptado: 23/02/2010. Resumen
En la cirugía cardiaca, diversos factores contribu-yen a la disminución de la contractilidad miocárdica perioperatoria, factores como la fracción de eyección preoperatoria menor al 35%, duración y severidad de la hipotermia, tiempo del bypass cardiopulmonar (principalmente cuando es mayor a 120 minutos) y el aturdimiento miocárdico previo, entre otros.
Se requiere entonces la estimulación aguda de la contractilidad para aumentar el gasto cardiaco perioperatorio en cirugía de corazón o para facilitar la liberación de la circulación extra corpórea (CEC).
La literatura es limitada en cuanto a estudios clíni-cos aleatorizados y controlados, sobre el empleo de los agentes inotrópicos en cirugía de cardiaca, aun-que en el último año han aparecido algunos estudios importantes. Esta revisión pretende de manera su-cinta, mostrar la escasa evidencia actual acerca del papel de los medicamentos cardiotónicos o con efecto inotrópico positivo, en cirugía cardiaca, y cuales son los más frecuentemente usados, al igual, que algu-nos conceptos farmacológicos básicos, perfil hemodinámico, indicaciones y efectos adversos.
Palabras clave: inotrópicos, dobutamina, milrinone,
levosimendán, cirugía cardiaca.
Abstract
In cardiac surgery, different factors contribute to the diminution of cardiac contractility, such as preoperative ejection fraction < 35%, the duration and severity of hypothermia, cardiopulmonary bypass time (mainly if it is > 120 minutes), and myocardial stunning, among others.
Acute stimulation of contractility is required in order to increase the perioperative cardiac output in cardiac surgery, or to facilitate weaning from extracorporeal circulation.
The amount of literature in randomized controlled trials about the use of inotropic agents in cardiac surgery is limited, although some important papers have appeared during the last year. This review intends to update the evidence about the inotropes that are most useful in cardiac surgery, together with basic pharmacological concepts, hemodynamic profiles, indications and adverse effects.
Key words: inotropes, dobutamine, milrinone
levosimendan, cardiac surgery.
REVISIÓN DE TEMA
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2010; 10(1): 48-54.
Introducción
En cirugía cardiaca se reporta el empleo de vasopresores en un 40% y de inotrópicos hasta en un 20% de los pacientes. El soporte inotrópico posi-tivo o cardiotónico se puede requerir ya sea, desde el preoperatorio, en el transoperatorio para revertir el aturdimiento miocárdico y facilitar la liberación de la circulación extracorpórea (CEC) o durante el
postoperatorio (POP) para el tratamiento del síndro-me de bajo gasto, todo con el fin de síndro-mejorar la fun-ción de bomba (1, 2).
Dentro de las posibles causas de dificultad en la libe-ración de la CEC están la función ventricular izquierda preoperatoria disminuida < 35%, tiempo del bypass cardiopulmonar prolongado (principalmente si es > 120 minutos) y el aturdimiento miocárdico (1, 3).
presenta mejoría una hora después del bypass cardiopulmonar, un deterioro máximo en 4-5 horas y una recuperación paulatina a las 24 horas, como lo muestra la figura 1. Esto se explica por el aturdimien-to miocárdico, reflejo de una disfunción ventricular transitoria, la cual puede progresar a un síndrome de bajo gasto (1).
El síndrome de bajo gasto tiene una prevalencia del 10%, con una mortalidad del 17% (1). Su fisiopatología se basa en la lesión de isquemia-reperfusión por el pinzamiento aórtico que produce una disfunción ventricular transitoria debida a la pro-ducción de radicales libres, depleción de fosfatos de alta energía, sobrecarga intracelular de calcio, estimulación de la apoptosis celular, liberación de citocinas proinflamatorias que son depresoras miocárdicas directas, alteraciones de la microcirculación coronaria y pérdida de miofilamentos, lo que hace necesario el empleo de agentes inotrópicos positivos (1, 4).
interacciones con otros fármacos, no generaría taquifilaxia y sería de bajo costo (5). Dicho inotrópico, a la luz de la evidencia actual, no existe.
Clasificación de Feldman para los inotrópicos
La tabla 1 muestra la clasificación de Feldman para los agentes inotrópicos según su mecanismo de ac-ción. En la tabla 2 muestra el comportamiento, se-gún el perfil hemodinámico, de los más importantes agentes inotrópicos positivos en la actualidad.
Medicamentos inotrópicos intravenosos más empleados en cirugía cardiaca
Dobutamina
Es un agonista adrenérgico sintético, con acción selectiva sobre los receptores ß1, débil sobre los α1 y prácticamente nula sobre los ß2. Es una mezcla racémica de 2 enantiómeros. El L-isómero es un agonista α adrenérgico y el D-isómero es un agonista ß1 y ß2. Tiene efectos modestos en la vasculatura periférica por acciones opuestas α y ß2 (1). Su efecto inotrópico lo ejerce sobre los receptores ß1 miocárdicos de una manera dosis dependiente.
El estímulo de la proteína G, unida a la membrana celular de los adrenoceptores, activa la adenilato ciclasa y produce un aumento de la producción de AMPc miocárdico que actúa como un segundo men-sajero, que a su vez aumenta el influjo de calcio por los canales de calcio tipo L del sarcolema y su libera-ción desde el retículo sarcoplásmico llevando a un incremento de la concentración de calcio intracelular disponible en las miofibrillas y consecuentemente a aumentar la contractilidad miocárdica. Además, acti-va la proteína reguladora fosfolamban en la membra-na del retículo sarcoplásmico, aumentando la recaptación de calcio durante la diástole (5, 6).
Tabla 1. Clasificación de Feldman para los agentes inotrópicos.
Clase I Agentes que incrementan AMPc intracelular (agonistas â: Dobutamina, inhibidores de fosfodiesterasa: Milrinone) Clase II Agentes que actúa sobre la bomba de intercambio iónico Na+/K+ (glucósidos digitálicos)
Clase III Agentes que modulan los mecanismos del calcio intracelular: liberación o aumento de la sensibilización (Levosimendan) Clase IV Agentes con múltiples mecanismos de acción (Vesnarinone)
Figura 1. Mejoría de la FE en las primeras 24 hr POP cirugía cardiaca. Modificado de André AC, DelRossi A (1). POP: postoperatorio, FE: Fracción de eyección.
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
La dobutamina, produce un aumento del consumo de oxígeno miocárdico por el aumento de contractili-dad y de la frecuencia cardiaca que es contrarrestado por el aumento del flujo sanguíneo miocárdico al provocar un descenso de las resistencias vasculares coronarias (1, 7).
Dosis: el rango de dosis es de 2,5-20 µg/kg/min. Con un inicio de acción entre 1 y 10 minutos, pico de efecto entre 10 y 20 minutos, vida media de 2 minutos, con un metabolismo tisular y hepático a metabolitos inactivos y excreción renal. Su empleo durante más de 72 horas genera taquifilaxia por el efecto conocido en inglés como «down-regulation» descenso en la regulación de los receptores ß (4).
Efectos adversos: efecto pro-arrítmico, su arritmogenicidad es secundaria, o al aumento de los niveles de AMPc, o a la inducción de isquemia y muerte cardiaca súbita en pacientes con falla cardiaca. Este efecto es dosis dependiente y más prominente que con los inhibidores de fosfodiesterasa (4). Otros efectos adversos de la dobutamina son: taquicardia, cefalea y náusea (1-3%), temblor e hipocalemia (6). Milrinone
Es un derivado de la bipiridina, la cual inhibe la isoenzima fosfodiesterasa III localizada en el miocardio y el músculo liso, responsable de la degradación del AMPc, favoreciendo su acumulación con un incre-mento secundario de la contractilidad (8). Es lusitrópico positivo. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 70%; se excreta del 80% al 85% de forma inalterada por vía renal, con una semivida de eliminación de 1 a 3 horas. Debe ser usado con precaución en falla renal (3).
Dosis: la dosis de carga es de 50-75 µg/kg entre 10 a 20 minutos, seguido de una infusión de 0,25-0,75 µg/kg/min. Su seguridad mejora sin el empleo
de la dosis de carga, por evitar la hipotensión aso-ciada (2). Su inicio de acción es de 5 minutos, con un efecto máximo a los 15 minutos. La vida media es más larga que la de las catecolaminas, 30 minutos de infusión de milrinone tiene una vida media de 36 minutos, 10 horas de infusión tiene una vida media de 138 minutos.
Indicaciones: mejoría de la función diastólica y sistólica con disminución de la presión pulmonar, vena pulmonar y aurícula derecha, aumento del vo-lumen sistólico y del gasto cardiaco (3, 8). Disminu-ción de la poscarga por disminuDisminu-ción de las resisten-cias vasculares sistémicas y pulmonares y vasodilatación coronaria (3, 8).
Debido a su perfil hemodinámico, los efectos en el consumo de oxígeno miocárdico son modestos por su efecto vasodilatador (9). A diferencia de los agonistas adrenérgicos, es útil en pacientes betabloqueados o con falla cardiaca previa con dis-minución de receptores ß1 (10, 12).
El ventrículo derecho es un sistema de baja pre-sión, muy sensible a la poscarga. El milrinone dis-minuye la impedancia del tracto de salida del ventrículo derecho y mejora su contractilidad (13).
Por ser un potente vasodilatador pulmonar, es muy útil en pacientes quirúrgicos con hipertensión pulmonar, falla cardiaca derecha o en postoperatorio de cirugía de valvulopatía mitral, donde puede desa-rrollarse congestión venosa pulmonar, edema pulmonar intersticial, incremento de la resistencia vascular pulmonar e hipertensión pulmonar que evo-lucionan a falla cardiaca derecha. Sirve además en el tratamiento y prevención del espasmo de la arteria mamaria interna (14).
Facilita la separación de la circulación extracorpórea y mantiene el gasto cardiaco en el postoperatorio de
Tabla 2. Perfil hemodinámico de los agentes inotrópicos.
Inotrópico IC FC VS PCP RVP PAS RVS COM
Dobutamina + ++ ++ - - -/+ - +
Milrinone + + ++ — — - — 0
Levosimendan + + + —- — - — 0
IC: índice cardiaco, FC: frecuencia cardiaca, VS: volumen sistólico, PCP: presión de cuña pulmonar, RVP: resistencia vascular pulmonar, PAS: presión arterial sistólica, RVS: resistencia vascular sistémica, COM: consumo de oxígeno miocárdico.
ventricular izquierda.
A dosis bajas, dilata la vasculatura esplácnica aún con potentes vasopresores; presumiblemente tiene efecto antiinflamatorio porque disminuye niveles de IL-6, endotoxinas venosas y hepáticas pero, contra-rio a lo que se cree, no previene la acidosis gastrointestinal (3, 8).
Efectos adversos: hipotensión, cefalea (2,9%), náu-sea, vómito, hipokalemia (0,6%), temblor (0,4%), y es proarrítmico. Aumenta la ectopia ventricular y la conducción por el nodo aurículoventricular.
Feneck y colaboradores (16) demostraron que la dobutamina y el milrinone son apropiados y compa-rables para el tratamiento del síndrome de bajo gasto cardiaco en el postoperatorio de bypass cardiopulmonar. El milrinone tuvo una caída más sig-nificativa y sostenida de la presión de cuña y mayor tendencia a la bradicardia sinusal, mientras que la dobutamina se asoció a más casos de hipertensión arterial y fibrilación auricular.
Levosimendán
Se considera un agente sensibilizador al calcio por fijarse al dominio N-terminal de la troponina C, don-de se une el calcio, facilitando el cambio en la con-formación de esta proteína. Ésto acelera la con-formación y el número de enlaces cruzados entre la miosina y la actina, y así, la fuerza contráctil aumenta sin alterar la relajación ventricular (que es un mecanismo calcio-dependiente), ya que el fármaco se disocia a la TnC durante la diástole y permite la recaptura del mismo mediante el sistema SERCA(17, 19).
Activa los canales de K+ sensibles a ATP del sarcolema y de la membrana mitocondrial interna del músculo liso vascular coronario, pulmonar y arterial y venoso sistémico, lo que media en sus efectos antiisquémicos y de preacondicionamiento. Además, tiene acción de inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III (17, 18).
Disminuye los niveles de IL-6 y FAS, reduce los ni-veles de BNP, NT-proBNP y de endotelina-1(18). Pro-duce vasodilatación arterial y venosa lo que lleva a disminución balanceada de la precarga y la poscarga. No incrementa el consumo de oxígeno (17, 18).
Tiene metabolismo hepático por conjugación y su eliminación es principalmente por vía renal. Se trans-forma en dos metabolitos, OR:1855 con una vida media de una hora y el OR:1896 con vida media de 75 a 80 horas, lo que le permite poseer efectos con amplio rango de acción terapéutica, incluso durante siete días (19, 20).
Dosis: la dosis de carga es de 6 a 24 µg/kg admi-nistrada en 10 minutos, seguida de infusión de 0,05-0,2 µg/kg/min y se va ajustando la dosis según la respuesta del paciente. Se evalúa a la primera hora de iniciar la infusión. Diversos estudios han mostra-do que se debería suprimir la mostra-dosis de bolo y evitar así el efecto hipotensor del levosimendán (4, 5). La duración mínima de la infusión es de 24 horas, tiene su pico de acción al tercer día, la eliminación tarda 3 días con función renal normal y hasta 7 días en pa-cientes con falla renal (5).
Indicaciones: el levosimendán aumenta el gasto cardiaco, el flujo coronario y renal, la frecuencia cardiaca y disminuye la precarga y la poscarga. Re-duce significativamente la presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares pulmonares y mejora la hemodinámica ventricular derecha. Ejerce un efecto antiarrítmico y es capaz de revertir el aturdimiento miocárdico (21, 22).
Su uso perioperatorio en cirugía cardiaca se ha jus-tificado en estados de isquemia, de bajo gasto postoperatorio, de aturdimiento miocárdico, disfunción ventricular derecha como en el postoperatorio de ci-rugía de valvulopatía mitral o transplante cardiaco; además, facilita la liberación de la circulación extracorpórea en pacientes con fracción de eyección disminuida (18, 19, 21).
Su uso intraoperatorio es retante por la vasodilatación en bomba e hipovolemia relativa que podría acentuar la hipotensión, incrementar el reque-rimiento de vasopresores y promover de forma implí-cita la necesidad de una adecuada volemia previa a su utilización en este contexto clínico.
Los efectos adversos son resultado de los efectos sistémicos de la vasodilatación, los cuales son do-sis-dependientes como la hipotensión, relacionada con la administración del bolo, principalmente en las
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
primeras horas de la infusión; arritmias en menor proporción comparado a la dobutamina, cefalea (8,4% hombres vs. 4,9% mujeres), mareos, náusea e hipokalemia.
El efecto del levosimendán sobre la función diastólica postoperatoria en pacientes con cardiopatía hipertrófica secundaria a estenosis aórtica severa, fue evaluado por Jörgensen y colaboradores (24) en un estudio multicéntrico aleatorizado, con doble ciego, en el cual se reclutaron 23 pacientes sometidos a cirugía de reemplazo valvular aórtico para recibir levosimendán contra placebo; la determinación de las variables hemodinámicas se evalúo mediante la utilización de catéter de arteria pulmonar y de ecocardiografía transesofágica; para evitar parámetros de confusión, el efecto del levosimendán o el placebo sobre la frecuencia cardiaca, la precarga y la postcarga fueron mantenidos constantes con la utilización de marcapasos atrial, cargas de volumen o vasopresores. En el grupo de levosimendán se observó un aumen-to dosis-dependiente del gasaumen-to cardiaco y el volu-men sistólico y una caída de la resistencia vascular sistémica (RVS), y, aunque no existieron diferencias significativas en cuanto al diámetro diastólico ni las presiones sistólica y diastólica, sí hubo una mejoría en la relajación isovolumétrica y en el llenado
diastólico temprano, lo que significa un efecto lusitrópico positivo muy importante en pacientes con cardiopatía hipertrófica en los cuales la utilización de un medicamento con efecto inotrópico positivo como la dobutamina, la epinefrina o el milrinone puede ser deletéreo por el posible aumento en la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo; una me-joría en el llenado diastólico y en la relajación ventricular postoperatoria, hace muy atractiva la utilización de este medicamento en este grupo de enfermos.
El levosimendán es utilizado como ayuda en la li-beración de la circulación extracorpórea para pacien-tes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (bypass coronario) con baja fracción de eyección previa. Eriksson y colaboradores (25), evaluaron el efecto del levosimendán como profiláctico para la li-beración de la CEC en pacientes con deterioro previo de la función sistólica que van a ser sometidos a revascularización coronaria quirúrgica, en un estu-dio prospectivo aleatorizado, controlado con placebo fase II, en el que se reclutaron 60 pacientes con en-fermedad de tres vasos y fracción de eyección <50%; el objetivo primario fue la liberación exitosa de la cir-culación extracorpórea y se logró en 22 (73%) de los 30 pacientes del grupo que recibió levosimendán,
Figura 2. Liberación de la circulación extracorpórea (CEC). Primer intento de liberación con levosimendán y el placebo. Segundo intento de liberación con adición de adrenalina. Dos pacientes fueron liberados con levosimendán en el primer intento aunque no cumplían con los criterios principales en la valoración hemodinámica. * Error en la liberación conduce a la utilización de balón de contrapulsación intra-aórtica. Modificado de Erikson HI, Jalonen JR, Heikkinen LO, Kivikko M, et al. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function. Ann Thorac Surg 2009; 87 (2): 448-54..
gundo intento de liberación de circulación extracorpórea y 4 pacientes del grupo placebo falla-ron en el segundo intento requiriendo de la asisten-cia con balón de contrapulsación intra-aórtica.
De la misma manera, Tritapepe y colaboradores (26), evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la eficacia del tratamiento previo a la cirugía de revascularización coronaria con levosimendán, para disminuir el tiempo de estancia hospitalaria como consecuencia de la mejoría en la función cardiaca postoperatoria; ellos encontraron que el tiempo de intubación y la estancia hospitalaria en la unidad de cuidado intensivo tuvieron una signifi-cativa disminución en el grupo de levosimendán y que este resultado guardaba una relación directa con los niveles séricos de troponina I (Tabla 3); además, el número de pacientes requiriendo soporte inotrópico por más de 12 horas, fue significativamente mayor en el grupo de placebo, lo cual confirma lo reportado en otros estudios alrededor de que el levosimendán produce una significativa mejoría en el rendimiento cardiaco sin aumentar el consumo de oxígeno y sin producir mayor lesión celular miocárdica.
inotrópicos se emplean en este contexto para revertir el aturdimiento miocárdico y facilitar la liberación de la circulación extracorpórea. Es indispensable ase-gurar una adecuada precarga antes y durante la tera-pia inotrópica y vasopresora.
Los agonistas betaadrenérgicos y los inhibidores de la fosfodiesterasa III proporcionan mejoría hemodinámica precoz, pero favorecen la isquemia miocárdica, las arritmias y la mortalidad (esto último documentado en pacientes no quirúrgicos con falla cardiaca). La dobutamina puede estar indicada en pacientes con bajo gasto e hipotensión. El milrinone y el levosimendán son más efectivos que la dobutamina en pacientes con hipertensión pulmonar. El levosimendán tiene resultados muy promisorios en los escasos estudios clínicos publicados a la fecha, especialmente en lo que se refiere a pacientes con cardiopatía isquémica y deteriorada función contráctil prequirúrgica; además, parece guardar un mejor perfil de eficacia en pacientes que emplean betabloqueadores, lo que haría su utilización más fre-cuente si se tiene en cuenta la farmacoterapia actual de la falla cardiaca.
Tabla 3. Resultados postoperatorios. Los datos son reportados como promedio (SD) o frecuencias y
porcentajes. Los valores p se refieren a x2 o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y de Mann-Whitney U-test para las cuantitativas.
Variable Control Tratamiento Valor p
n 50 55
Mortalidad al tercer día 0 0 NS
MI, n 1 0 0,5
Fibrilación atrial, n (%) 10 (20,0) 12 (23,1) 0,7
Tiempo en ventilación, h 13,6 (4,5) 11,3 (2,5) 0,02
Uso de inotrópicos, n (%) 17 (34,0) 9 (17,3) 0,053
uso de inotrópicos> 12h, n (%) 9 (18,0) 2 (3,8) 0,02
Creatinina sérica postoperatoria 4 (8) 2 (3,8) 0,4
> 130 umol/L, n (%)
Estancia en UCI, h 32,7 (12,9) 24,8 (7,1) 0,002
Estancia hospitalaria, días 12,0 (2,5) 11,1 (2,3) 0,09
Readmisión en UCI, n (%) 1 (2,0) 0 0,5
Reintervención por sangrado, n (%) 1 (2,3) 1 (1,9) 0,9
Modificado de: Tritapepe L, De Santis V, Vitale D, Guarracino F, pellegrini F, Pietropaoli P, Singer M. Levosimendan pre-treatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Br J anaesth 2009; 102(2): 198-204.
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
Hacen falta ensayos clínicos aleatorizados, contro-lados con mayor número de pacientes, utilizando levosimendán en cirugía cardiaca para evaluar de for-ma definitiva la dosis, tiempo de inicio, duración de la infusión, efecto sobre variables hemodinámicas y clínicas, y costo-efectividad (23).
Conflicto de intereses
No se declararon conflictos de intereses.
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