INTRODUCCIÓN
La cirrosis secundaria a infección crónica por el vi-rus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en los úl-timos años en una de las causas más frecuentes de tras-plante hepático (TH), representando 40-50% de las in-dicaciones de TH en Europa y EE. UU. (1). La histo-ria natural de la hepatitis C recurrente es más rápida que antes del TH, de forma que el 20-30% de los pa-cientes desarrollarán cirrosis en el injerto en los pri-meros 5 años post-TH (2-4), progresando la mayor par-te de ellos hacia la insuficiencia hepática de una for-ma acelerada (5). Además, 2-5% de los sujetos desarrollarán una hepatitis colestásica grave sin cirro-sis en los primeros meses post-TH que puede llevar a la pérdida del injerto (6). Por lo tanto, al menos el 10% de los pacientes trasplantados por cirrosis VHC van a requerir eventualmente un retrasplante en el futuro (7). Todo lo anterior ha motivado que la profilaxis y el tra-tamiento de la hepatitis C sea hoy uno de los temas candentes a los que se enfrentan las Unidades de Tras-plante Hepático.
El objetivo principal del tratamiento frente al VHC en el trasplante hepático es evitar la pérdida del injer-to por la recurrencia de la hepatitis C (8). El mejor se-ría aquel que evitara la recidiva de la infección por el VHC pero, por desgracia y a diferencia de lo que ocu-rre con la hepatitis B, donde disponemos de una in-munoglobulina frente al virus, no es posible actual-mente prevenir la infección del injerto por el VHC.
En la actualidad, se dispone de tres alternativas po-tenciales: 1) terapia antiviral preventiva: mientras el
paciente se encuentra en lista de espera; 2) terapia pre-coz tras el trasplante: antes de que se haya producido el daño histológico, y 3) tratamiento de la enfermedad establecida tras el trasplante. En los pacientes cirróti-cos en lista de espera, el objetivo principal del trata-miento antiviral es la estabilización y/o mejoría de la función hepática, con lo que la necesidad de trasplan-te puede ser retrasada o incluso obviarse. Como obje-tivo secundario, la erradicación del virus o, al menos, su supresión, supondría un logro importante ya que, teóricamente, los niveles bajos de viremia en el mo-mento del TH se asocian con un menor riesgo de he-patitis C recurrente agresiva. El objetivo de la terapia preventiva precoz tras el trasplante es evitar la rein-fección del injerto y reducir así la tasa de recurrencia de la enfermedad o, si esto no es posible, retrasar la aparición o reducir la gravedad de la hepatitis C recu-rrente. Por último, el tratamiento de los pacientes con enfermedad recurrente ya establecida busca la erradi-cación de la infección, ya que el aclaramiento viral sos-tenido se asocia con una mejoría histológica y, si lo an-terior no es posible, al menos retrasar la evolución ha-cia la cirrosis y a la pérdida eventual del injerto.
Todos estos objetivos ideales son, en realidad, muy difíciles de conseguir en los receptores de TH pues pre-sentan varios factores asociados con una baja proba-bilidad de respuesta al tratamiento antiviral tanto al fi-nal del mismo como después de suspenderlo (respuesta virológica sostenida –RVS-) (Figura 1)(Diapositiva 6): 1) niveles de viremia post-TH muy altos, facilitados por el tratamiento inmunosupresor, 2) prevalencia al-ta de genotipo 1 (sobre todo 1b), 3) la necesidad de
in-Profilaxis y tratamiento de la hepatitis C
en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo, Marina Berenguer Haym
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
munosupresión de por vida, 4) antecedentes de ausen-cia de respuesta a fármacos antivirales antes del TH, y 5) presencia de un número importante de enferme-dades asociadas o comorbilienferme-dades que dificultan el mantenimiento de dosis adecuadas durante periodos prolongados de tiempo. Los fármacos disponibles en la actualidad son el interferón estándar, el interferón pegilado y la ribavirina.
TERAPIA ANTIVIRAL
PREVENTIVA ANTES DEL
TRASPLANTE
A diferencia de lo que sucede con la hepatitis B, en la que los análogos de los nucleósidos han demostra-do ser muy efectivos en el control de esta enfermedad, en la hepatitis C no hay actualmente ninguna estrate-gia terapéutica que mejore la función hepática y retra-se o reduzca la necesidad de trasplante.
Estudios recientes han demostrado una relación en-tre los niveles de viremia antes del trasplante y la evo-lución post-TH tanto clínica como histológica (9,10). Estudios sobre la cinética de la infección por el VHC sugieren que el efecto del interferón es, al menos en el genotipo 1b, dosis-dependiente, con un efecto antivi-ral directo y rápido descenso de la carga viantivi-ral del VHC desde el primer día de tratamiento. Estos datos sugie-ren que la terapia con interferón previa al trasplante podría, al menos teóricamente, servir para suprimir la replicación viral y, con ello, mejorar la evolución tras el trasplante. Desafortunadamente, el interferón es mal tolerado por los pacientes con cirrosis VHC
descom-pensada e incluso puede precipitar un empeoramiento de la función hepática. Además, los pacientes con una cirrosis avanzada tienen un riesgo aumentado de efec-tos secundarios relacionados con el tratamiento con in-terferón, en especial mielodepresión e infecciones gra-ves que pueden poner en peligro su vida.
Dos estudios recientes han evaluado la eficacia y la seguridad del tratamiento antiviral en los pacientes con cirrosis descompensada (11,12). En ambos estu-dios se utilizaron inicialmente dosis bajas de interfe-rón y de ribavirina, que fueron aumentándose lenta-mente hasta las máximas toleradas por los pacientes.
En el estudio de Crippin y colaboradores (11) (Fi-gura 2)(Diapositiva 8), los pacientes con cirrosis VHC descompensada de 5 programas de TH importantes de los EE. UU, que se encontraban en los primeros pues-tos de la lista de espera de sus centros, fueron aleato-rizados y se les asignó uno de los tres posibles brazos
terapéuticos del estudio: interferón alfa-2b 1 millón U/día, interferón alfa-2b 3 millones U 3 días/semana o interferón alfa-2b, 1 millón U/día, asociado a riba-virina (400 mg dos veces al día). Menos de la mitad de los posibles candidatos a entrar en el estudio reuní-an los criterios de inclusión, siendo la leucopenia y la trombocitopenia las causas de exclusión más frecuen-tes. Finalmente, sólo 15 pacientes pudieron ser inclui-dos en el estudio y recibieron terapia antiviral pre-TH: nueve pacientes fueron tratados con monoterapia y seis recibieron terapia combinada con ribavirina. Durante el tratamiento se observó negativización de la carga viral en el 33% de los pacientes y reducción en el 55%.
Figura 1
Desafortunadamente, la recurrencia de la infección no pudo evitarse en el único paciente que se trasplantó con viremia indetectable en el momento del TH. Un dato muy destacable del estudio fue el importante nú-mero de efectos adversos (n=23), siendo 20 de ellos considerados graves. El más frecuente fue la trombo-citopenia, mientras que las infecciones constituyeron los más graves. Estos efectos secundarios, y más en concreto los graves, obligaron a una interrupción pre-coz del ensayo. De los datos de este estudio, se extraen las siguientes conclusiones: 1) una proporción impor-tante de los pacientes en espera de trasplante no se be-neficiarán de estas estrategias terapéuticas, debido a la presencia de contraindicaciones, sobre todo tromboci-topenia y leucopenia; 2) las complicaciones potencia-les del tratamiento deben ser tenidas muy en cuenta en estos pacientes, sobre todo en aquellos con estadio
Child-Pugh B o C, lo que obliga a un seguimiento muy
cuidadoso de los mismos para prevenirlas o detectar-las a tiempo.
El segundo ensayo que evalúa la terapia antiviral pre-TH en pacientes con cirrosis VHC descompensa-da ha sido realizado por Everson y colaboradores de la Universidad de Colorado (12) (Figura 3)(Diapositi-va 9). En este estudio, los pacientes con cirrosis a3)(Diapositi-van- avan-zada (con una media de Child-Pugh de 7) iniciaron tra-tamiento con dosis bajas de interferón (1,5 mU tres ve-ces por semana) y ribavirina (600 mg/día); las dosis de ambos fármacos se fueron incrementando lenta-mente cada dos semanas mientras el paciente lo tole-rase, administrándose factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoyetina siempre que fue ne-cesario. Los resultados preliminares sobre 91
pacien-tes tratados, la mayoría con genotipo 1, indican que durante el tratamiento se obtuvo respuesta virológica en el 38% de los pacientes, siendo ésta sostenida en el 22% de los casos, un porcentaje muy similar al que se consigue en la cirrosis compensada. La respuesta sos-tenida fue más frecuente en los sujetos que fueron tra-tados más de 6 meses. Existió recidiva de la infección VHC tras el trasplante en todos los pacientes con vi-remia VHC detectable en el momento del TH (Figura 4)(Diapositiva 10). Por el contrario, se logró evitar la recidiva de la infección en 8 pacientes que, tras trata-miento, eran ARN-VHC negativos en el momento del trasplante. El estudio no aporta datos sobre la mejoría de la función hepática o cambios en el estadio
Child-Pugh antes del trasplante. Aunque tampoco se señalan
datos sobre las tasas de efectos adversos detectados, sí se especifica que el 28% de los pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento por efectos adversos consi-derados graves.
Los resultados del estudio de Everson y cols. son más optimistas que los observados por Crippin y cols. La principal diferencia entre ambos estudios reside en el grado de afectación de la enfermedad hepática en el momento de iniciar el tratamiento y el régimen tera-péutico empleado. Mientras en el estudio de Crippin los pacientes se incluyeron con una media de
Child-Pugh de 12, en el estudio de Everson lo hicieron con
una hepatopatía mucho menos grave. Además, las do-sis de inicio empleadas en el segundo estudio fueron más bajas.
Los hallazgos de los dos estudios previos sugie-ren varios comentarios: 1) El tratamiento combinado
Figura 3
pretrasplante es factible en un subgrupo selecciona-do de pacientes, probablemente aquellos con estadio
Child-Pugh A o B. En particular, un grupo de
pa-cientes que podrían beneficiarse de este tratamiento serían aquellos con carcinoma hepatocelular injerta-do, ya que suelen tener una función hepática bastan-te conservada; 2) el uso de factores estimulanbastan-tes de colonias de granulocitos y/o eritropoyetina es nece-sario para poder continuar y completar los objetivos del tratamiento en estos pacientes; 3) la prevención de la recurrencia es posible si el ARN del VHC es ne-gativo en el momento del trasplante. Y, aunque no hay muchos datos disponibles, la reducción de la car-ga viral VHC antes del trasplante, podría traducirse en una menor gravedad de la hepatitis C recurrente tras el trasplante.
No hay información disponible acerca de la efica-cia y/o seguridad del uso de interferón pegilado, con o sin ribavirina, en pacientes con cirrosis VHC des-compensada. Dado que el tratamiento con esta modi-ficación del fármaco se asocia con una mayor tasa de neutropenia y trombopenia, es posible que su utiliza-ción conllevase un mayor número y gravedad de com-plicaciones infecciosas que el tratamiento con interfe-rón estándar.
TERAPIA ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE
Terapia antiviral profiláctica post-trasplante
Interferón en monoterapia
Se considera como tratamiento profiláctico al que se establece durante las 3 primeras semanas post-TH. En un intento de evitar la recidiva en forma temprana, Singh y colaboradores (13) utilizaron interferón aisla-do como tratamiento profiláctico, observanaisla-do un re-traso en el tiempo de aparición de la hepatitis C recu-rrente en el grupo que recibió tratamiento en compa-ración con el grupo que no recibió tratamiento alguno (408 vs. 193 días), sin detectar diferencias ni en la in-cidencia ni en la gravedad de la hepatitis. Por el con-trario, Sheiner y colaboradores (14) observaron un me-nor tasa de hepatitis C recurrente el primer año en pa-cientes tratados con interferón en comparación con los no tratados (27% vs. 54%), pero sin un efecto
signifi-cativo sobre los niveles de viremia VHC entre ambos grupos, lo que sugiere que el interferón puede tener otro efecto beneficioso diferente del puramente anti-viral. En ninguno de los dos estudios existieron dife-rencias en la supervivencia entre los pacientes trata-dos y los no tratatrata-dos.
Interferón asociado a ribavirina
En un estudio preliminar no aleatorizado, Mazza-ferro y colaboradores (15) evaluaron la eficacia de la combinación de interferón y ribavirina como trata-miento profiláctico en 36 pacientes. El tratatrata-miento se inició a partir de la 3ª semana post-TH y se continuó durante 12 meses, siendo la mediana de seguimiento de 52 meses. En este estudio, el 33% de los pacientes mostraron una RVS a los 6 meses de finalizar el trata-miento, con una supervivencia a los 5 años del 87,5%. Sin embargo, la eficacia del tratamiento fue diferente según el genotipo; la tasa de respuesta virológica fue del 100% en los 6 pacientes con genotipos diferentes del 1, pero sólo del 20% en los infectados por el ge-notipo 1, que desafortunadamente representan la ma-yoría de los pacientes trasplantados, al menos en nues-tro medio.
En resumen parece, pues, que la combinación de interferón con ribavirina es mejor que la monoterapia y que es posible disminuir o retrasar el desarrollo de hepatitis utilizando el interferón solo o en combina-ción. Existen, no obstante, varios inconvenientes que es necesario tomar en cuenta antes de decidir este tipo de tratamiento: 1) el tratamiento profiláctico se inicia cuando existe un elevado riesgo de rechazo del injer-to, potencialmente exacerbado por el tratamiento con interferón. Además, en el periodo postrasplante inicial es cuando el tratamiento inmunosupresor se utiliza a dosis más altas. Existe, por tanto, un riesgo elevado de desarrollar infecciones o sepsis debido tanto a la neu-tropenia causada por el tratamiento como por la in-munosupresión de base; 2) muchos de los pacientes no se encuentran en la condiciones óptimas de iniciar es-te tipo de tratamiento en la segunda o es-tercera semana posterior al trasplante, debido a la anemia y la leuco-penia o a las condiciones físicas previas al trasplante, lo que puede influir sobre la escasa tolerancia y la ne-cesidad de tratamiento coadyuvante. Por último, no queda claro el momento en que se debe finalizar el tra-tamiento profiláctico.
Tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida
Pese a que la reinfección del injerto ocurre en más del 95% de los casos, sólo un bajo porcentaje desarrolla disfunción hepática a corto plazo. En seguimientos más prolongados se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una cirrosis del injerto es mayor (2-4). Por lo tanto, una vez establecida la recurrencia histológi-ca se plantean las siguientes cuestiones: 1) la necesi-dad de tratar a todos los pacientes, 2) el momento ideal de iniciar el tratamiento: fase aguda o crónica de la hepatitis y 3) el tipo de tratamiento.
Existen algunos factores que pueden ayudar en la decisión de tratar a un paciente. Unos de estos facto-res es la biopsia inicial o precoz tras el trasplante. En efecto, una gran proporción de pacientes que evolu-cionan de forma agresiva ya muestran cambios im-portantes en las biopsias obtenidas en fases tempranas (3,16). Parece, por tanto, que el tratamiento es nece-sario cuando se demuestra una hepatitis C recurrente grave precoz con la finalidad de, al menos, retrasar la progresión de la hepatitis.
Interferón aislado
La experiencia acumulada con el interferón están-dar en monoterapia en la hepatitis C recurrente ha de-mostrado que tiene una eficacia transitoria y modera-da (Figura 5)(Diapositiva 16). Las tasas de respuesta virológica al final del tratamiento son muy variables, oscilando entre el 0% y el 50%, dependiendo de la se-rie analizada. Además, la mayor parte de los pacientes respondedores presentan repositivización del
ARN-VHC sérico a los pocos meses de finalizar el tratamiento (17-22). Se han descrito algunos casos aislados de RVS en sujetos infectados con genotipos distintos del 1 (21).
Ribavirina aislada
La ribavirina no tiene efecto antiviral y, por lo tan-to, su administración en pacientes con hepatitis C re-currente no reduce los niveles de ARN-VHC séricos ni hepáticos (Figura 6)(Diapositiva 17). A pesar de lo anterior, la utilización de ribavirina consigue la nor-malización de las transaminasas en el 30-90% de los casos (20,23-25). Esta respuesta bioquímica se acom-paña de una reducción de la inflamación lobular pero no de la portal o periportal y, además, la administra-ción de ribavirina no impide la progresión de la fibro-sis. La ribavirina parece ejercer un efecto
inmunomo-dulador. El mecanismo de acción propuesto es un au-mento de la inmunidad relacionada con los linfocitos T VHC-específica, cambiando de un fenotipo T-faci-litador predominantemente subtipo 2 a un subtipo 1.
Interferón asociado a ribavirina
La estrategia más reciente y con resultados algo más esperanzadores es la combinación de interferón y ribavi-rina. Bizollon y colaboradores (26) realizaron un estudio inicial en el que incluyeron 21 pacientes con hepatitis cró-nica C recurrente (20 con genotipo 1b), tratándolos con interferón combinado con ribavirina durante 6 meses y luego con ribavirina aislada durante 6 meses adicionales. La tasa de RVS fue del 24% (Figura 7)(Diapositiva 20). En los pacientes en los que no se obtuvo negativización
Figura 5
del virus, no obstante, la carga viral se redujo significati-vamente. No se observaron casos de rechazo del injerto y la tolerancia fue satisfactoria. Aunque apareció hemó-lisis en todos los casos, en sólo 3 obligó a suspender el tratamiento con ribavirina. Los mismos autores han des-crito que el 90% de los pacientes que lograron negativi-zar el ARN sérico, permanecen con respuesta sostenida tras 12 meses de seguimiento (27), lo que sugiere que no es necesario un tratamiento de mantenimiento.
A partir de este estudio inicial se han realizado va-rios estudios en los que se ha utilizado la combinación del interferón con la ribavirina durante 6-12 meses. La mayor parte han sido estudios no controlados en los que se han incluido, sobre todo, pacientes con recidi-va grave de la hepatitis C. La tasa de respuesta viroló-gica al final del tratamiento ha oscilado entre el 13% y el 50%. Por otro lado, la tasa de RVS ha oscilado en-tre el 5% y el 30% (22, 28-35). La mayoría de los es-tudios han demostrado que la mejoría histológica sue-le acompañar a la respuesta virológica. Por el contra-rio, en los sujetos no respondedores suele observarse empeoramiento de la histología.
Entre el 20 y el 50% de los receptores de TH no pueden completar el tratamiento debido a la aparición de efectos secundarios graves en relación con el trata-miento. Los efectos secundarios más frecuentes del in-terferón son un síndrome gripal, la pérdida de peso y la mielosupresión dosis-dependiente. La neutropenia es más frecuente que la trombocitopenia y puede apa-recer a las dos semanas de iniciar el tratamiento. En los sujetos no trasplantados, ambos efectos secunda-rios mejoran al reducir la dosis, permitiendo
comple-tar el tratamiento. Sin embargo, el 10-20% de los re-ceptores de TH en tratamiento con interferón deben suspender el tratamiento por leucopenia o tromboci-topenia (8). Diversos factores explican la mayor sus-ceptibilidad de los receptores de TH a la mielosupre-sión inducida por interferón: el hiperesplenismo coe-xistente, las infecciones víricas (citomegalovirus, vi-rus herpes tipo 6) y el uso concurrente de determina-dos fármacos (ganciclovir, cotrimoxazol, micofenola-to mofetil). El tratamienmicofenola-to con interferón puede indu-cir depresión, que puede obligar a suspender el trata-miento hasta en el 10% de los pacientes. En animales de experimentación, el interferón-alfa estimula la ex-presión de antígenos HLA de clase I, pudiendo preci-pitar el desarrollo de rechazo agudo y crónico. Con ex-cepción de un estudio inicial (19), en el que se obser-vó una incidencia aumentada de rechazo crónico (36%), ningún estudio posterior ha demostrado un riesgo au-mentado de rechazo agudo o crónico en los receptores de TH tratados con interferón-alfa, aislado o asociado a ribavirina, tanto en la profilaxis como en el trata-miento de la hepatitis C recurrente establecida (13, 17, 18, 20, 36). El efecto secundario más frecuente de la ribavirina es una hemólisis dosis-dependiente. En es-tudios realizados en sujetos inmunocompetentes (37), la aparición de hemólisis condicionó la reducción de dosis en el 7% de los casos y suspensión del mismo en <1%. Desafortunadamente, la hemólisis es más grave en los receptores de trasplante hepático, precisando re-ducción de la dosis en el 40-70% de los casos y reti-rada del fármaco en el 10-35% de los pacientes (8, 31). Esto refleja una rápida acumulación de la ribavirina después del TH relacionada con una reducción de su aclaramiento renal, inducido por los fármacos inhibi-dores de la calcineurina o por glomerulonefritis rela-cionada con el VHC. La tolerabilidad a la ribavirina es particularmente mala si se inicia en el periodo post-trasplante inicial. Aunque la hemólisis relacionada con ribavirina y la mielosupresión inducida por interferón suelen mejorar tras reducir la dosis de estos fármacos, la disminución de la dosis se asocia con una reducción de las tasas de RVS. Las estrategias diseñadas para me-jorar la adherencia al tratamiento incluyen la utiliza-ción de eritropoyetina o de factores estimuladores de las colonias de granulocitos. Ambos fármacos son muy caros y su coste-eficacia debe ser valorada en estudios aleatorizados antes de recomendar su uso rutinario.
Interferón-alfa pegilado
La pegilación del interferón-alfa se consigue aña-diendo múltiples moléculas de polietilén glicol al fár-maco nativo, lo que da lugar a una molécula mucho más grande con un volumen de distribución más re-ducido y una semivida prolongada. De esta forma, se reducen las grandes fluctuaciones de los niveles séri-cos de interferón, con lo que se consigue una reduc-ción de los efectos secundarios y una mayor eficacia antiviral (38,39). En un estudio inicial preliminar de interferón-alfa pegilado, 28 receptores de TH con he-patitis C recurrente fueron aleatorizados a interferón alfa-2a con 180 µg/semana durante 48 semanas, o a no tratamiento (40). La tasa de respuesta virológica al fi-nal del tratamiento fue del 36%, no aportándose datos sobre la tasa de RVS. La tolerabilidad fue aceptable con una tasa de retirada del 7%.
Retrasplante
El retrasplante es la única opción terapéutica posi-ble en los pacientes con cirrosis en el injerto descom-pensada. La prevalencia de infección VHC en sujetos, a los que se realiza retrasplante, ha aumentado signi-ficativamente en los EE. UU desde el 6,5% en 1990 al 38,4% en 1995 (41). Aunque esta prevalencia aumen-tada es probable que represente el aumento de la ci-rrosis VHC como indicación primaria de TH, estos da-tos son preocupantes respecto a la contribución de la infección VHC post-TH como causa de pérdida del in-jerto. Hasta el momento, la proporción de pacientes trasplantados inicialmente por cirrosis VHC, en los que la indicación del retrasplante sea la recidiva de la he-patitis C, ha sido baja en la mayoría de las series (7, 42, 43). Es, sin embargo, esperable que este porcenta-je aumente en el futuro debido a varias razones: 1) la cirrosis VHC es una causa cada vez más frecuente de TH, 2) la recidiva es universal y progresiva, y 3) los fármacos actualmente disponibles distan mucho de ser eficaces. Cuando se analizan grandes series, los resul-tados del retrasplante son peores en los pacientes con infección VHC pretrasplante en comparación con los sujetos sin infección VHC. El análisis de la base de da-tos UNOS (41) mostró una supervivencia post-retras-plante del 57%, 55% y 54% a los 1, 3 y 5 años, res-pectivamente, en los pacientes VHC+ frente al 65%, 63% y 61% en el grupo VHC negativo
(p=0,008)(Fi-gura 8)(Diapositiva 22). Mediante análisis mutiva-riante, dos factores, la bilirrubina sérica y la creatini-na sérica en el momento del re-trasplante se asociaron significativamente con la supervivencia después del retrasplante. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio, éste pone de relieve que la situación clínica en el momento del retrasplante es el factor principal que determina la supervivencia después del retrasplante. Aunque apenas existen datos sobre la evolución a lar-go plazo, es lógico pensar que, si no se instauran in-tervenciones profilácticas o terapéuticas, la infección VHC recidiva en el nuevo injerto, a veces incluso con más rapidez y mayor agresividad que en el primer tras-plante. El retrasplante, pues, representa en un momento determinado una alternativa para salvar la vida del pa-ciente.
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