Instituto Nacional de Oncología a y Radiobiología.

(1)

Valor diagn

ó

_ó

stico de tres marcadores

_{stico de tres marcadores}

s

é

_é

ricos en enfermedades prost

_{ricos en enfermedades prost}

á

_á

ticas:

_ticas:

Estudio preliminar.

Autor: Lic. Isbel García Figueredo.

Tutor Principal: Dr. (PhD.) Alejandro Moro Soria.

Co-Tutor: MsC. Celia Alonso Hernández.

Colaborador: Lic. Ramón Ropero Toirac.

Asesoras: Dra. (PhD.) Regla Cañas

Dra. (PhD.) Marisel García.

Instituto Nacional de Oncolog

í

a y

Radiobiolog

í

a

.

La Habana, Junio 2009

(2)

Introducci

ó

_ó

n.

_n.

Insuficiencia de los medios diagnósticos utilizados hasta

el momento para el carcinoma prostático.

El PSA por su elevada sensibilidad .

Pacientes con carcinoma indolente que no deben ser tratados

~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgos

y en ~ 75%

b

con PSA alterado las biopsias sn innecesarias

~ 20 % de

b

PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer.

La primera biopsia resulta negativa de C Prost. en el 30% y de

estas el 25 % son falsos negativos.

Es el segundo tumor más frecuente y la segunda

causa de muerte por cáncer en el varón en Cuba.

Diagnóstico insuficiente

(3)

Objetivos.

General:

Identificar el valor diagnóstico de tres marcadores

séricos, y sus relaciones matemáticas, en enfermedades

prostáticas.

Específicos

:

1. Evaluar el poder discriminatorio del PSA total, la testosterona

total y el estradiol, en el carcinoma prostático, la hiperplasia

prostática benigna y las neoplasias intraepiteliales prostáticas.

2. Identificar la posible asociación entre el PSA total y los factores

hormonales (Testosterona:PSAT; PSAT:Estradiol

y

Estradiol:Testosterona), para cada enfermedad prostática

seleccionada.

(4)

Materiales y M

é

_é

todos.

_todos.

Medición de marcadores tumorales

Determinaciones hormonales por IRMA o RIA

Análisis de los resultados.

Prueba de normalidad.

Análisis de comparación de medias para cada marcador entre

los grupos evaluados.

Pruebas diagnósticas simples

Test de correlación.

Cumplían los criterios de

inclusión

y firmaron el

consentimiento informado

(5)

Resultados

(6)

(7)

PSA ( n g /m L)

ACP

HPB

PIN

0

20

40

60

80

100 a

b

PSA

_T

Figura1:

Figura1: Se grafican los valores de PSA_T en cada uno de los grupos diagnosticados. Pacientes con adenocarcinoma (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con neoplasia iintraepitelial prostática asociada a HPB (PIN). Se compararon los grupos señalados y las letras minúsculas diferentes identifican grupos con diferencias significativas (p<0.0001, prueba Anova con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de PSA_T para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo.

Grupos ACP HPB PIN Media (ng/mL) 39.85 10.47 7.79

Intervalo (ng/mL) 10. 53 - 93.84 3.19 - 32.361 2.043 - 17.32

A Valor de corte de 2,5 ng/mL (IC 95%)

ACP vs HPB

ACP vs PIN

PIN vs HPB

Sensibilidad (%)

100 (98,53-100)

89,47 (73,04-100)

Especificidad (%)

17,65 (6,20-29,09)

10,53 (0,00-26,96)

27,45 (14,22-40,68)

B Valor de corte de 4ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%)

100 (98,53-100)

89,47 (73,04-100)

(8)

Te

s

tos

te

rona

(

n

g/

m

L

)

ACP

HPB

PIN

0

2

4

6

8 _a

a

Testosterona total

Grupos ACP HPB PIN

Media (ng/mL) 1,914 2,215 2,870

Intervalo (ng/mL) 0,05– 5,88 0,28–7,04 0,312–7,86

Figura 2:

Figura 2: Comportamiento de valores de TT en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN asociadas a hiperplasia (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.05, Test ANOVA con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de TT para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo.

A: Corte <5 ng/mL (IC 95%)

ACP vs HPB

ACP vs PIN

PIN vs HPB

Sensibilidad (%)

97,06 (89,91-100)

78,95 (57,98-99,91)

Especificidad (%)

4,00 (0,00-10,43)

21,05 (0,09-42,02)

5,88 (0,0-13,32)

B: Corte < 2,5 ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%)

70,59 (53,80-87,37)

52,63 (27,55-77,71)

Especificidad (%)

33,33 (19,42-47,25)

47,37 (22,29-72,45)

33,33 (19,42-47,25)

C: Corte < 2,0 ng/mL (IC 95%)

Sensibilidad (%)

67,65 (50,45-84,84)

42,11 (17,27-66,94)

Especificidad (%)

45,10 (30,46-59,73)

57,89 (33,06-82,73)

45,10 (30,46-59,73)

(9)

E

s

tr

a

d

io

l (

p

g

/m

L

)

ACP

HPB

PIN

0

20

40

60

80

100

120 a

a

Estradiol

Figura 3:

Figura 3: Comportamiento de valores del Estradiol (E) en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.005,prueba Anova con pos-test de Scheffe).

La tabla muestra la media de los valores de E para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo.

A Valor de corte mayores de 20 pg

/

mL

ACP vs HPB

ACP vs PIN

HPB vs PIN

Sensibilidad (%)

73,53 (57,23-89,83)

89,47 (73,04-100)

Especificidad (%)

21,57 (9,30-33,84)

10,53 (0,0-26,96)

21,57 (9,30-33,84)

B

Valor de corte mayores de 30 pg

/

mL

Sensibilidad (%)

58,82 (40,81-76,84)

78,95 (57,98-99,91)

Especificidad (%)

62,96 (51,83-74,10)

21,05 (0,09-42,02)

41,18 (26,69-55,66)

Grupos ACP HPB PIN

Media (ng/mL) 41,264 34,336 38,012

(10)

Correlaci

ó

_ó

n entre las variables

_{n entre las variables}

Correlación de Pearson

PSA

Testosterona

Estradiol

PSA

R

1,000

-0,404

a

0,302

a

α

0 0,0001

0,0001

Testosterona

R

-0,404

a

_1,000

_-0,151

a

α

0,0001

0,

0,0001

Estradiol

_R

0,302

a

-0,151

a

1,000

α

0,001

0,0001

0

(11)

Resultados de la relaci

ó

_ó

n

_n

Relación

ACP

HPB

PIN

Valor de

p

Diferencias

_entre

T

_T:

PSA

_T

0,087

9,949

0,51

p<0,0000

1 HPB vs ACP

HPB vs PIN

PSA

_T:

Estradiol

1,317

0,404

0,228

p>0,05

No

Estradiol :

T

_T

64,74

73,5

27,103

p=0,0001

PIN vs HPB

(12)

Valor diagn

ó

_ó

stico de la relaci

_{stico de la relaci}

ó

_ó

n

_n

T

_T

:PSA

_:PSA

_T

A Valor de corte menores de 1,8

ACP vs HPB

ACP vs PIN

PIN vs HPB

Sensibilidad (%)

100 (98,53-100)

94,74

(82,06-100)

Especificidad (%)

72,55

(59,32-85,78)

5,20 (0,00-

17,94)

72,5 (59,32-

85,78)

B

Valor de corte menores de 0,95

Sensibilidad (%)

100 (98,53-100)

100 (96,43-100)

Especificidad (%)

84,31

(73,35-95,28)

26,32 (3,88-

48,75)

84,31 (73,35-

95,28)

C Valor de corte menores de 0,5

Sensibilidad (%)

100 (98,53-100)

63,16

(38,84-87,48)

Especificidad (%)

90,20

(13)

T

_T

:PSA

_:PSA

_T

0,95

Comparando:

_{Corte: Menores de 0,95}

_{Corte: Menores de 0,5}

Área ROC

IC 95%

Área ROC

IC 95%

Cáncer vs No

cáncer

0,7982

0,734-0,862

0,833

0,768-0,898

(14)

Conclusiones

1.El comportamiento individual de cada uno de

los indicadores analizados (PSA

_T

, T

_T

y

Estradiol) en la muestra poblacional estudiada,

no permitió discernir entre el ACP, la HPB y las

lesiones PIN. Los bajos niveles de la T

_T

obtenidos en los pacientes con las

enfermedades prostáticas estudiadas,

pudieran estar relacionados con una

modulación temprana de los eventos

vinculados a la vía de los andrógenos.

(15)

Conclusiones

2. La relación T

_T

: PSA

_T

fue la única capaz de

discernir entre pacientes con lesiones

benignas (HPB) de aquellos que tenían cáncer

o sus lesiones precursoras (PIN asociadas a

HPB), para todos los niveles de corte

analizados (1,8. 0,95 y 0,5), en la muestra

poblacional estudiada, lo que evidencia que

pudiera ser utilizado como un posible

marcador diagnóstico. Esta relación sólo logró

discernir entre pacientes con lesiones PIN y

cáncer para el nivel de corte de 0,5, lo que

sugiere su posible relación con el desarrollo

ulterior del cáncer. Los resultados obtenidos

podrán contribuir al diagnóstico temprano del

cáncer de próstata y disminuir el número de

biopsias innecesarias.

(16)

Recomendaciones

1.Desarrollar investigaciones que permitan la

búsqueda de nuevos marcadores moleculares,

genéticos y epigenéticos, para el diagnóstico

temprano del cáncer de próstata.

2.Profundizar en la asociación de las neoplasias

intraepiteliales prostáticas de bajo grado con el

desarrollo del cáncer de próstata, lo que

pudiera contribuir a la búsqueda de nuevos

marcadores.

3.Diseñar un estudio de cohorte que permita

evaluar el comportamiento de las variables

analizadas en esta investigación, y su posible

uso como marcadores diagnósticos para el

cáncer de próstata.

(17)

Gracias

“

Salus

_Salus

aegroti

_aegroti

suprema

_suprema

lex

_lex

””

_””

…

(18)

OPONENCIA

(19)

1.¿Qué criterios usted utilizó para la

selección de la prueba de referencia?

2. ¿Cuáles son las evidencias de que el

PSA

_T

no es un buen marcador

diagnóstico?

3.¿Cuál es el papel precursor de las

neoplasias intraepiteliales

prostáticas, en el desarrollo del

cáncer de próstata?

4. ¿Qué influencia usted considera que

tuvo el tamaño del tumor en los

resultados? ¿Cómo sería para

próstatas menores de 50 CC?

(20)

El uso del PSA en estudios de pesquisaje, detecta un número

importante de pacientes con carcinoma indolente que no deben

ser tratados

(Draisma G y cols., 2003; Schröder FH y cols., 2009).

~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgos y

un 70% de biopsias innecesarias

(Thompson y cols., 2004).

~ 20 % de

b

PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer

(Thompson y cols.,

2004)

.

La primera biopsia reporta que alrededor del 30%

b

no tiene

CaP y de éstos ~ 25 %

b

son falsos negativos

(Babain y cols.,

2001; Hoque y cols., 2005).

El Grado de Gleason determinado en las biopsias es un

predictor inexacto

(Sved y cols., 2004)

y el 50% cáncer recurren

después de la prostactectomía.

Evidencias

(21)

Nelson y

(22)

Nelson y