butlletí gro c
N.º 6
marzo - abril 1986
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia
Universitat Autònoma de Barcelona
De todos los medicamentos responsables de las sospechas de reacciones adversas notificadas al programa de la tarjeta amarilla, el cotrimoxazol (tri-metoprim + sulfametoxazol) es el que ha producido más. Además algunas han amenazado directamen-te la vida del paciendirectamen-te, e incluso ha habido alguna mortal. En este número presentamos los datos re-cogidos hasta ahora en Cataluña, así como algunos de los hallazgos más relevantes obtenidos en otros países que también participan en el Programa lnter-nacional de I’OMS. Presentamos además algunos datos de consumo del cotrimoxazol en España en los últimos años. Finalmente, revisamos sus indica-ciones y la selección de antibióticos en cuadros en los que el uso del cotrimoxazol es más frecuente.
Datos de la tarjeta amarilla en Cataluña
En tres años hemos recibido 1.997 tarjetas amari-llas (533 el primer año, 468 el segundo y 996 el tercero). En estas notificaciones se describían 3.195 acontecimientos o reacciones adversas. El número de pacientes afectados ha sido de 97 (55 hombres y 42 mujeres): 22 menores de 7 años, 15 de 8 a 25 años, 39 de 26 a 65 años y 18 de más de 65 años; en tres notificaciones no constaba la edad. De los 97 pacientes que pade-cieron efectos indeseables atribuidos al cotrimo-xazol, 45 presentaban un cuadro leve (es decir, no consta que produjera baja laboral o escolar o bien que motivara ingreso hospitalario), en 39 el cua-dro se consideró de gravedad moderada (causó ingreso hospitalario, baja laboral o escolar), 10 reacciones fueron graves (amenazaron directa-mente la vida del paciente) y 3 mortales.
La mayoría de las reacciones observadas respon-den al patrón de toxicidad de las sulfamidas des-crito en el Índex Farmacològic. De los 97 pacien-tes afectados, algunos han presentado más de
una reacción adversa; se han reunido 136. Ha habido 4 casos de síndrome de Stevens-Johnson, en pacientes de 15 a 36 años, tras uno a ocho días de tratamiento con cotrimoxazol. Cuantita-tivamente, destacan 72 reacciones que han afec-tado a la piel y faneras. Entre éstas, hay 27 casos de erupciones cutáneas (eritematosas o maculo-papulares en la mayoría de los casos, casi siempre generalizadas, a menudo acompañadas de pruri-to). Entre las 27 erupciones cutáneas, 10 se pre-sentaron el mismo día en que se había iniciado el tratamiento, 7 el segundo, 6 durante el tercer día y 4 más adelante. También hemos recibido 11 notifi-caciones de urticaria. En éstas, el “tiempo de laten-cia” entre el comienzo del tratamiento y la aparición del cuadro también fue muy breve: de once casos, 6 se presentaron el mismo día en que se había ini-ciado el tratamiento, 3 en el segundo día y uno en el tercero; en el otro no consta la fecha.
La patología hematológica (13 reacciones) ha sido la más preocupante. Se han registrado dos casos de anemia aplásica de desenlace mortal, en pacientes mayores de 65 años. Uno de estos pacientes también había tomado clonixina (antiin-flamatorio no esteroide poco conocido y que por lo tanto no es de elección) y el otro alopurinol. Estos dos casos, sin ningún otro factor de riesgo rele-vante en la historia clínica, habían tomado el cotri-moxazol uno y tres meses antes de la aparición del primer síntoma que condujo al diagnóstico de anemia aplásica. También ha habido 7 casos de agranulocitosis (menos de 500 granulocitos / mm3)
y dos de leucopenia; ninguno de estos casos ha sido mortal. En un paciente la agranulocitosis se presentó el primer día de tratamiento, y el cotrimo-xazol había sido prescrito para una “fiebre”: es po-sible que la fiebre fuera un síntoma de una agranu-locitosis previamente desencadenada por algún otro factor, aunque no se identificó ninguno posible. La mayoría de los demás casos se presentaron entre 4 y 16 días después de iniciar el tratamiento.
Se han notificado también un caso de trombocito-penia y uno de anemia hipoplásica después de un mes y medio de tratamiento (¡para un resfriado!). Se han notificado también 7 casos de angioede-ma (en pacientes de 4 a 80 años, siempre duran-te el primer día de tratamiento), 3 reacciones de hepatotoxicidad (2 hepatitis colostáticas y una granulomatosa), un broncoespasmo y 11 de sinto-matología gastrointestinal diversa, generalmente leve (entre ellos 5 vómitos, un caso de alteración del gusto –posiblemente debida al trimetoprim– y uno de hematemesis).
Reacciones adversas al cotrimoxazol
notificadas en otros países
La casuística reunida en tres años en Cataluña es objeto de preocupación: el cotrimoxazol es el pri-mer medicamento de la lista de los sospechosos de haber producido efectos indeseables, algunos han sido graves o incluso mortales y su prescrip-ción no siempre parece claramente motivada. Sin embargo, 97 notificaciones no permiten hacer un perfil preciso de la yatrogenia que puede producir el cotrimoxazol. Por eso tiene interés examinar la información acumulada en otros países mayores y con más experiencia en farmacovigilancia.
Nueva Zelanda.- En nueve años se notificaron
379 reacciones adversas al cotrimoxazol. Se tra-taba principalmente de reacciones dermatológicas, pero también hubo 4 casos de ictericia, 4 de ana-filaxia y 25 discrasias hemáticas. Once reacciones fueron mortales, entre ellas 4 eran dermatológicas y 5 hematológicas.
Suecia.- En los últimos 13 años el Comité Sueco
de Reacciones Adversas a Medicamentos ha reci-bido más de 1.200 notificaciones de efectos inde-seables atribuidos al cotrimoxazol, entre ellos 23 mortales, y aproximadamente un 20% graves. Las reacciones más frecuentes han sido de hipersen-sibilidad y han afectado la piel y mucosas, pero también se han registrado reacciones anafilactoi-des, de afectación hepática y de la médula ósea. Según el citado Comité, las personas de edad avanzada parecen ser más susceptibles.
Gran Bretaña.- A mediados de 1984 el Comité de
Seguridad de los Medicamentos había recibido 85 notificaciones de muertes asociadas a uso de co-trimoxazol; la mayoría habían sido causadas por discrasias hemáticas (50) y por reacciones cutá-neas (14). Es interesante la comparación de las cifras obtenidas con diversos quimioterápicos que a menudo son empleados para indicaciones simi-lares: durante el mismo período se notificaron 85 muertes asociadas al cotrimoxazol por 60 millo-nes de recetas (1,4 muertes/106 prescripciones),
comparadas con 22 muertes asociadas a la ampi-cilina por 120 millones de prescripciones(0,18
muertes/106 prescripciones). La experiencia con
el trimetoprim solo es demasiado limitada para que se puedan extraer cifras comparables: hay 3 notificaciones de reacciones adversas mortales por entre 2 y 3 millones de prescripciones. Un análisis más detallado sugiere un incremento de la toxicidad asociado a la edad: por debajo de 40 años hay 0,25 muertes/106 prescripciones, pero
por encima de 65 años la cifra es más de 15 veces superior. Sólo en el período 1974-75, de 17 muer-tes por agranulocitosis, 13 fueron atribuidas al cotrimoxazol.1
Por los datos citados hasta aquí, se puede con-cluir que la mayoría de las reacciones adversas atribuidas al cotrimoxazol no guardan relación con la dosis administrada. El perfil de sus efectos indeseables es comparable al de las sulfamidas cuando son administradas solas, y se dispone de pocos datos sobre la toxicidad del trimetoprim solo. La administración del trimetoprim y el sulfa-metoxazol en combinación permitiría dar una dosis inferior de cada uno de ellos, en compara-ción con la que sería necesaria si se dieran por separado; en consecuencia, los efectos indesea-bles relacionados con la dosis (por ejemplo toxici-dad renal por cristaluria) deberían ser menos fre-cuentes (y en realidad parece ser que así es). Sin embargo, el uso de dos fármacos supone un ries-go doble de toxicidad no relacionada con la dosis, que es la más importante cuando se considera el cotrimoxazol.
El consumo de cotrimoxazol
Un número relativamente elevado de notificacio-nes de reaccionotificacio-nes adversas al cotrimoxazol no tiene por sí mismo un valor muy definido. Se deben comparar estos datos con las característi-cas –cuantitativas y cualitativas– del consumo de este medicamento.
Una publicación reciente2indicaba que en 1983 se
habían dispensado en España 134 millones de recetas de antimicrobianos. De estas, 6,3 millones eran de cotrimoxazol. Los datos disponibles en la División de Farmacología Clínica de la Universi-dad Autónoma de Barcelona indican que en España el consumo de cotrimoxazol es más alto que en otros países europeos: si aquí 4 de cada 1.000 personas toman diariamente cotrimoxazol, las cifras correspondientes son 1,5 en la Repú-blica Federal de Alemania, 2,3 en Italia, 1,9 en Bulgaria y 0,8 en Suecia (datos correspondientes a 1983).
agudas o crónicas, 21 para infecciones de las vías urinarias, 9 para amigdalitis, 5 para “automedica-ción”, 4 para faringitis, 4 para síndrome gripal, etc. Sin embargo, se debe hacer constar que el con-sumo ha disminuido mucho, y que en 1984 en la Seguridad Social se recetó un 48% menos de co-trimoxazol respecto a 19833
. No obstante, los principales motivos de su empleo no parecen haber variado mucho.
Por eso consideramos conveniente revisar su far-macología y hacer algunas recomendaciones para el tratamiento de cuadros en los que en la actualidad el cotrimoxazol parece ser uno de los medicamentos empleados con mayor frecuencia.
Farmacología del cotrimoxazol
El cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol) se introdujo en terapéutica a fines de los años sesen-ta. El sulfametoxazol y el trimetoprim inhibían dos pasos consecutivos de la cadena de síntesis del ácido fólico por las bacterias. Se pensó que el blo-queo secuencial daría lugar a un efecto sinérgico de ambos productos. Además, se sugirió que la adición de la sulfamida retrasaría la aparición de resistencias al trimetoprim. Finalmente, entre las sulfamidas se escogió el sulfametoxazol porque presentaba una velocidad de absorción y una vida media de eliminación muy parecidas a las del tri-metoprim. Ahora, cuando han transcurrido más de 15 años desde la introducción del cotrimoxazol en terapéutica, es hora de preguntarse si estas previ-siones han dado los resultados que se esperaban.
La sinergia entre trimetoprim y sulfameto-xazol.- El ácido fólico es un cofactor necesario
para la síntesis de purinas, timidina, serina y metionina. Las sulfamidas inhiben la formación de ácido fólico a partir del PABA. El trimetoprim inhibe el paso siguiente, es decir la ”activación” del ácido fólico, que es convertido en ácido folínico por la dihidrofolatorreductasa bacteria-na. (A diferencia de las bacterias, el ser huma-no huma-no sintetiza ácido fólico, y lo necesita pre-formado en la dieta; por otra parte, el
trimeto-prim tiene una afinidad 50.000 veces superior por la dihidrofolatorreductasa bacteriana que por la de los mamíferos; por eso el cotrimoxa-zol tiene un efecto específico sobre bacterias y no sobre las células del huesped). Sin embar-go, no está claro que el efecto de la combina-ción sea una verdadera sinergia: generalmen-te la sinergia entre ambos productos sólo es demostrable a concentraciones subinhibitorias de uno de los dos o de ambos,4-5pero
precisa-mente estas concentraciones no son las que se suelen buscar y obtener en terapéutica: a las concentraciones urinarias obtenidas con la dosificación habitual, no se ha podido demostrar s i n e r g i a .6 También se había indicado que otra
ventaja de la combinación sería la producción de un efecto bactericida. Se ha demostrado, tanto
in vitro7como en o r i n a ,8que el trimetoprim solo
produce un efecto bactericida, y que éste es inhibido por la presencia de sulfamida, de ma-nera que la combinación de ambos sólo sería bacteriostática: el trimetoprim no podría ejercer su efecto bactericida sobre una vía metabólica previamente alterada por la sulfamida. Ya se dis-pone de suficientes estudios clínicos que sugie-ren que toda la actividad antibacteriana del cotri-moxazol in vivo se debe sólo al trimetoprim.9 - 11
Las resistencias al trimetoprim.- Otro
argu-mento en favor de la combinación del trimeto-prim con sulfamidas era que el empleo simul-táneo prevendría la aparición de resistencias. ¿Hasta qué punto es cierto que el sulfameto-xazol protege al trimetoprim de la adquisición de resistencia? En Gran Bretaña casi todo el trimetoprim se ha consumido en forma de cotri-moxazol. En cuanto a los patógenos respirato-rios más frecuentes, en un estudio multicéntrico británico se observó que la proporción de cepas de Haemophilus influenzae resistentes al trime-toprim había aumentado desde un 0,2% en 1977 a un 1,4% en 1981; la mayoría de estas cepas también eran resistentes a las sulfamidas.1 2 E l
aumento de las resistencias de los patógenos urinarios al trimetoprim es motivo de mayor pre-ocupación. También en Gran Bretaña un estudio realizado en 1980 indicaba que un 11,5% de las cepas de gérmenes responsables de
infeccio-lnfecciones agudas de vías respiratorias: (rinofaringitis, faringitis, amigdalitis, bronquitis) Enfermedades del oído y mastoiditis
Neumonía
Gripe y otras enfermedades víricas Patología respiratoria crónica lnfecciones de las vías urinarias Afecciones genitourinarias masculinas Diarreas
Brucelosis Otras
1.363.000 297.000 49.000 143.000 396.000 547.000 112.000 148.000 72.000 193.000 unidades
36,7 7,7 1,3 3,7 10,8 13,4 3,4 3,8 1,9 4,5 %
a)
b)
nes urinarias que fueron examinadas eran resistentes al trimetoprim.13 Pero en
Finlan-dia, donde el trimetoprim ha sido utilizado en gran parte en forma no combinada desde 1973, los porcentajes de cepas resistentes son muy parecidos a los británicos.14-15En Cataluña
no se dispone de datos referentes a la sensi-bilidad al trimetoprim, porque este no se suele incorporar en forma no combinada a los me-dios de cultivo en los que se realizan las prue-bas de sensibilidad a los antimicrobianos.
Farmacocinética del cotrimoxazol.- De entre
las sulfamidas disponibles para combinar con el trimetoprim (TMP), se eligió el sulfametoxa-zol (SMX) porque tenía una velocidad de absorción y un t1/2 plasmático similares a los
del TMP (de 8 a 14 horas). Además, la relación óptima de concentraciones para obtener un efecto bactericida se sitúa entre 1:5 y 1:40 (TMP:SMX). Pero la penetración hística del tri-metoprim es muy superior a la del sulfametoxa-zol, y fuera del plasma las relaciones de con-centraciones son diferentes para cada tejido. Además, en caso de variaciones del pH urinario o bien en caso de insuficiencia renal, la altera-ción del t1/2de ambos fármacos no es paralela,
y eso puede alterar todavía más la relación de concentraciones entre ambos fármacos en diversos tejidos.1 6
Resistencia al cotrimoxazol en
Cataluña
Disponemos de pocos datos, bastante preocu-pantes: para H. influenzae un 60%-80% de las cepas son resistentes.17
Estas cifras podrían tener relación con el elevado consumo que se ha hecho del cotrimoxazol en nuestro país (véase El consumo de cotrimoxazol). Además, entre un 20% y un 30% de las cepas de
H.influenzae son resistentes a la
ampicilina/amo-xicilina.
En cuanto a E. coli, un 37%-39% son resistentes al cotrimoxazol, y un 60%-67% son resistentes a la ampicilina/amoxicilina. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las concentraciones de cotri-moxazol que se añaden a los medios de cultivo cuando se realizan pruebas de sensibilidad son a menudo demasiado bajas, y que son inferiores a las obtenidas en orina con las dosis habitualmen-te empleadas en habitualmen-terapéutica.
lndicaciones clínicas del cotrimoxazol
y del trimetoprim
De los motivos más frecuentes de prescripción del cotrimoxazol en España (véase la tabla 1), no todos son justificados. Los gérmenes más a menudo implicados en las faringoamigdalitis son
virus y con menor frecuencia estreptococos β -hemolíticos y asociaciones de anaerobios sensi-bles a la penicilina o bien a la eritromicina; en las otitis y mastoiditis agudas (neumococo,
Haemo-philus y más raramente estreptococo β
-hemolíti-co) también son de elección las penicilinas; en las neumonías (neumococo y otros gérmenes) son de elección la penicilina G procaína o bien la eri-tromicina o una tetraciclina (excepto en niños). En la gripe y otras enfermedades víricas el uso de cotrimoxazol no está justificado, y, si se tienen en cuenta los datos de toxicidad descritos al comienzo de este Boletín, no puede ser considerado en abso-luto como un placebo ideal. Cuando las diarreas y las gastroenteritis no se acompañan de síntomas de bacteriemia, no está justificada la administración de antibacterianos; estos sólo deben utilizarse en la giardiasis o en casos graves de disentería por Shigella o de gastroenteritis por Campylobacter (véase el l n d ex Fa rm a c o l ò g i c, pág. 10). A c o n t i n u a-ción citamos brevemente las indicaciones más fre-cuentes del cotrimoxazol y del trimetoprim.
lnfecciones urinarias agudas.- Conocemos 12
ensayos clínicos controlados en los que se ha probado el trimetoprim; en 6 de ellos (que han incluído un total de 806 pacientes) el trimetoprim (TMP) ha sido comparado con cotrimoxazol (CTX), bien en dosis única18 (400 mg de T M P daban un
95% de curaciones bacteriológicas al cabo de una semana, comparado con un 87,5% conseguido con 320/1600 mg de CTX), o bien en tandas de 5 a 10 días1 9 - 2 3 (el T M P es como mínimo tan eficaz
como el CTX, pero produce una menor incidencia de efectos indeseables). El T M P también ha sido comparado con ampicilina2 0 o con amoxicilina,1 8 - 2 4
con cefalexina,2 0 - 2 5con ácido oxolínico2 6y con
nitro-f u r a n t o i n a .2 7 El trimetoprim solo se ha mostrado
siempre superior a estas alternativas, y en general ha producido una menor incidencia de efectos indeseables en comparación con cada uno de los demás fármacos (excepto la nitrofurantoína). En síntesis, el trimetoprim (160 mg cada 12 horas durante 10-14 días y quizá menor tiempo) es una alternativa más recomendable que el cotrimoxazol.
lnfecciones crónicas y recurrentes.- El
conjun-to de ensayos clínicos realizados (como mínimo siete) parece indicar que el cotrimoxazol es supe-rior al trimetoprim.28En estos casos es
imprescin-dible guiarse por los resultados del antibiograma.
Profilaxis de las infecciones recurrentes de las vías urinarias.- El trimetoprim (100 mg en dosis
única por la noche) tiene una eficacia comparable a nitrofurantoína (50 a 100 mg por la noche),29
cotrimoxazol (1/2a 1 comprimido cada noche),29-30
o ácido oxolínico (375 mg una vez al día).26
Patología respiratoria crónica.- Los gérmenes
más a menudo responsables de las sobreinfec-ciones bacterianas de bronquitis crónicas son H.
influenzae y neumococo. El antibiótico de primera
elección será la amoxicilina (500-1000 mg cada 6 horas).
Conclusión.- La toxicidad del cotrimoxazol no
justifica su empleo para el tratamiento de cuadros menores, sobre todo las faringitis y faringoamig-dalitis, par las que se dispone de alternativas más adecuadas.
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