RETOS EN EL DIAGNOSTICO DEL
ESTADO NUTRICIONAL DE HIERRO EN INDIVIDUOS Y POBLACIONES
Hierro: de la investigación básica a la práctica clínica
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
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Hierro en Biología
O
2transporte - eliminación CO
2Energía : citocromos, ciclo de Krebs
Síntesis de DNA Detoxificación (citocromo P450)
Antioxidación (xantin oxidasa, catalasa)
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Hierro permanece unido a proteínas en forma no reactiva. Se evita que el hierro libre produzca la reacción de Fenton con liberación de radicales libres
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH· + OH− Fe3+ + H2O2 Fe2+ + OOH· + H+
Hierro en Biología
Dr Iron & Mr Free Radical
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En adultos sanos el contenido total de Hierro 3.5-4.5 g
Compartimentos: funcional, transporte y depósitos
60-70 % Hemoglobina
10 % Mioglobina
12 % enzimas (citocromos, citocrom oxidasa, peroxidasa, catalasa)
0.1 % transferrina plasmática
30 % ♂ 16 % ♀ depósitos
situados en hígado, bazo ,médula ósea ferritina
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Homeostasis del hierro depende de armonización de las necesidades corporales y la absorción intestinal
No existen mecanismos fisiológicos sustanciales que regulen activamente la pérdida del exceso de hierro
Factores que influyen en la tasa de absorción de hierro:
depósitos corporales
eritropoyesis de la médula ósea
inflamación
concentración de hemoglobina
contenido de oxígeno de la sangre
Homeostasis del hierro: conceptos clásicos
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Kemna EHJM et al. Haematologica 2008;93:90-7
La hormona Hepcidina
Gen HAMP se localiza en 19q13.1, codifica el precursor de 84 aminoácidos, pre-prohepcidina
Por acción enzimática al pasar al citoplasma genera prohepcidina (64 aminoácidos) Modificación post-traducción se produce hepcidina-25, bioactiva
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Hierro en MicroBiología
Parrow N L et al. Infect. Immun. 2013;81:3503-14
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Hiper producción de Hepcidina = anemia ferropénica
Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003 102:783-8
Sasu B et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood 2010 115:3616-24
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Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Eng J Med. 2005; 352: 1741-4
Mecanismo de acción de Hepcidina
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Areces et al. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int Jnl Lab Hem 2015; 37 (1): 92-8
Las claves de la homeostasis del Hierro
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Moduladores de la producción de Hepcidina
Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol. 2009; 46: 328-38
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Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59
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Brissot P et al. Iron disorders of genetic origin: a changing world. Trends in Molecular Medicine 2011; 17: 707-13
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Figure I
Trends in Molecular Medicine 2011 17, 707-713DOI: (10.1016/j.molmed.2011.07.004)
Brissot P et al Iron disorders of genetic origin: a changing world Trends in Molecular Medicine 2011; 17: 707-713
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Hemocromatosis Hereditaria
HFE
HJV
HAMP
TfR2
FPN
6
1
19
2
7
Tipo Gen OMIM Fenotipo
1 HFE +235200 clásico 2a
2b
HJV
HAMP #602390 juvenil
3 TfR2 #604250 intermedio
4 SLC40A1 #606069 enfermedad de ferroportina
Tipo 1-3: autosómico recesivo Tipo 4: autosómico dominante
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Disfunciones del ciclo del hierro
Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol 2009; 46: 328-38
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Es una enfermedad adquida del metabolismo del hierro
Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966;3:351-75
Se asocia a infección e inflamación:
Enfermedad renal crónica Autoinmunidad
Enfermedad Inflamatoria intestinal Insuficiencia cardiaca congestiva EPOC
Cáncer
Déficit Funcional de hierro: falta de disponibilidad de los depósitos de hierro en relación a las demandas para mantener la eritropoyesis al nivel adecuado
I Cavill & IC Macdougall. Blood 1993; 82: 1377
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Weiss G. et al N Engl J Med 2005;352:1011-23
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Zarychanski R, Houston DS.
Anemia of chronic disease: A harmful disorder or an adaptive, beneficial response?
CMAJ 2008; 179(4): 333-7
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Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Hepcidin up-regulation reduces ferroportin expression and causes an anemic phenotype in Tmprss6-/- mice
Folgueras AR, Martín de Lara F, Pendás AM, Garabaya C, Rodríguez F, Astudillo A, Bernal T, Cabanillas R, López-Otín C, Velasco G
Blood 2008;112:2539-45
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Función de Matriptasa (TMPRSS6) en el metabolismo del Hierro
Cui Y, Wu Q Zhou Y. Iron refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms.
Kidney International 2009; 76: 1137-41
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Camaschella C. Treating Iron Overload. N Engl J Med 2013; 368:2325-7
Diana terapéutica: Inhibiendo al inhibidor
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Eritroferrona: nuevo regulator eritroide
Kautz et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism.
Nature Genetics 2014; 46:678-84
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Camaschella C. N Engl J Med 2015;372:1832-43
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Cuestiones abiertas: la investigación futura
Metabolismo del hierro
¿Cual es el mecanismo exacto por el que HFE regula transcripción de Hepcidina?
Liberación del hierro celular ¿ puede regularse independientemente de Hepcidina- ferroportina?
¿Cómo es el metabolismo del hierro en el cerebro?
Aspectos diagnósticos
¿Cuáles son los cofactores responsables de la variabilidad fenotípica en los distintos tipos de hemocromatosis?
Hepcidina plasmática para diagnóstico y/o pronóstico en enfermedades del metabolismo hierro
Optimizar el diagnóstico rápido de enfermedades de sobrecarga de hierro
Aspectos terapéuticos
Identificación de nuevos candidatos a dianas terapéuticas en las enfermedades del metabolismo de hierro entre la cascada de transducción de señales implicada en la transcripción de la Hepcidina
Determinación de los medios más adecuados para normalizar los niveles de Hepcidina en pacientes con déficit
Mecanismos para manipular el metabolismo del hierro en el cerebro
