REGULACIÓN DE LA INGESTA Y LA SACIEDAD DESDE UNA PERSPECTIVA NEUROBIOLÓGICA PARA EL TRATAMIENTO DE
LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA.
REVISIÓN DE LITERATURA.
Valentina Moreno Montaño
TRABAJO DE GRADO
Presentado como requisito parcial para optar al título de
Nutricionista Dietista
Jhon J.
Sutachan PhD DIRECTOR
Sonia Luz Albarracín PhD CO - DIRECTORA
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE
CIENCIAS
CARRERA DE NUTRICIÓN Y DIETÉTICA Bogotá, D.C. 2020
NOTA DE ADVERTENCIA
Artículo 23 de la Resolución N°13 de Julio de 1946.
“La Universidad no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos en sus trabajos de tesis. Solo velará porque no se publique nada contrario al dogma y a la moral católica y porque las tesis no contengan ataques personales contra persona alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia”.
REGULACIÓN DE LA INGESTA Y LA SACIEDAD DESDE UNA PERSPECTIVA NEUROBIOLÓGICA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE LA
CONDUCTA ALIMENTARIA. REVISIÓN DE LITERATURA.
VALENTINA MORENO MONTAÑO
APROBADO
Jhon Jairo Sutachan, MSc, PhD Sonia Luz Albarracín, MSc, PhD
Director Codirectora
Maria Paula Moreno Montaño, MSc Valentina Guzmán Pérez
PhD Student Nutricionista Dietista MSc.
Asesora Jurado
REGULACIÓN DE LA INGESTA Y LA SACIEDAD DESDE UNA PERSPECTIVA NEUROBIOLÓGICA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE LA
CONDUCTA ALIMENTARIA. REVISIÓN DE LITERATURA.
VALENTINA MORENO MONTAÑO
APROBADO
Concepción Judith Puerta Bula Luisa Fernanda Tobar Vargas Bacterióloga PhD Nutricionista Dietista MSc.
Decana de la Facultad Directora de Carrera
DEDICATORIA
A Dios por ser el guía en mi camino, quien me dio fuerzas para continuar, en los momentos más difíciles.
A mis padres, Maria del Pilar Montaño y Edgar Emilio Moreno, por su amor infinito e incondicional, por su apoyo, sus abrazos y palabras de aliento, porque gracias a ellos soy quien soy.
A mis hermanitas, Carolina Rincón, Maria Paula Moreno y Sophie Moreno, por acompañarme desde siempre en cada paso que doy, por su apoyo y amor incondicional y a Jaco por acompañarme siempre.
A mi novio, Juan Sebastián Bazzani, por su comprensión, su amor, su incondicionalidad en cada etapa de mi vida.
AGRADECIMIENTOS
A mi hermana Maria Paula Moreno, mi compañera de vida, con quien he caminado de la mano desde siempre, por ser mi inspiración, mi ejemplo a seguir y mi mayor fuente de admiración.
A mis directores, el profesor Jhon Jairo Sutachan y la profesora Sonia Luz Albarracín por su acompañamiento, su guía, su apoyo incondicional, sin ustedes, no hubiese sido posible este proyecto.
A mis amigas, Maria Camila Salazar, Maria Camila Otálora, Maria Fernanda Fonseca, Laura Lucía Sánchez, Daniela Gómez, Paula Rodríguez y Ammi Portillo, por su cariño, por las risas en medio de las tormentas y por lo buenos momentos.
A todas aquellas personas que con su bonita energía hicieron de mis días más felices.
A todos ustedes, gracias.
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN ... 6
2. MARCO TEÓRICO ... 7
2.1 Proceso metabólico nutricional de la alimentación ... 7
2.2 Control periférico y central de la ingesta ... 8
2.2.1 actores de la regulación periférica ... 8
2.2.2 actores de la regulación central ... 8
2.3 Trastornos de la Conducta Alimentaria y control neurobiológico ... 9
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN ... 10
4. OBJETIVOS... 11
4.1 Objetivo general... 11
4.2 Objetivos específicos ... 11
5. METODOLOGÍA ... 11
5.1 Tipo de investigación ... 11
5.2 Variables ... 12
5.3 Búsqueda y selección de artículos ... 12
5.4 Organización de la literatura... 13
5.5 Análisis de la información recolectada ... 13
6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ... 13
6.1 Regulación periférica y central de la ingesta y la saciedad... 14
6.1.1 Regulación periférica ... 14
6.1.2 Regulación central y comunicación con la periferia ... 19
6.2 Disfunción del control de la ingesta y la saciedad en los TCA ... 23
6.2.1 TCA: enfoque cerebral ... 23
6.2.2 TCA: enfoque periférico ... 24
6.2.3 Tratamientos actuales... 27
6.2.3 Investigación clínica de la regulación de la ingesta y la saciedad en los TCA ... 29
6.3 Perspectivas finales ... 31
7. CONCLUSIONES ... 33
8. RECOMENDACIONES... 34
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 34
10. ANEXOS... 42
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión de artículos ... 12
ÍNDICE DE ANEXOS Anexo 1. Figuras
Figura 1. Regulación anorexigénica periférica y central. La síntesis de reguladores periféricos como la leptina e insulina activan neuronas anorexigénicas (α-MSH/CART) e inhiben neuronas orexigénicas (NPY/AgRP). Created with BioRender.com ... 42 Figura 2. Regulación orexigénica periférica y central. La síntesis de reguladores
periféricos como la grelina activan neuronas orexigénicas (NPY/AgRP) e inhiben neuronas anorexigénicas (α-MSH/CART). Created with BioRender.com ... 43 Figura 3. Crecimiento bacteriano y saciedad. La microbiota responde a la ingesta del
hospedero con una fase de crecimiento exponencial que correlaciona con la activación de señales de saciedad generadas por el hospedero. La fase exponencial continua con una fase estacionaria en la que la microbiota genera señales de saciedad que impacta la postprandial del hospedero. Fuente: Fetissov, S. O. (2016). Role of the gut
microbiota in host appetite control: bacterial growth to animal feeding behaviour. Nature Reviews Endocrinology ... 44 Figura 4. Regulación periférica y central de la saciedad. La ingesta es regulada por
múltiples factores que estimulan al i) enterocito a sintetizar y liberar péptidos que regulan la actividad de las fibras aferentes del nervio vago, ii) al páncreas y al tejido adiposo a liberar hormonas (insulina y leptina) que impactan en diferentes núcleos del hipotálamo que inhiben la ingesta. Fuente: Fetissov, S. O. (2016). Role of the gut microbiota in host appetite control: bacterial growth to animal feeding behaviour. Nature Reviews Endocrinology ... 45 Figura 5. Alteración de los sistemas en TCA. Deficiencias en el funcionamiento normal de
los sistemas endocrino, inmune y nervioso conducen a la transducción de las señales periféricas y centrales que regulan la ingesta y a saciedad. Created
with BioRender.com ... 46 Figura 6. Factores determinantes en la regulación de la ingesta en TCA. La
desregulación en señales de la microbiota y periféricas conducen a cambios en la señales que regulan la ingesta y la saciedad y que pueden inducir el desarrollo de TCA como la anorexia nerviosa y el trastorno por atracón-obesidad. La desregulación
también esta mediada por factores inmunológicos y emocionales que impactan en el hipotálamo, hipocampo y amígdala. Created with BioRender.com
...
47
Anexo 2.
Figura 7. Metodología de búsqueda y selección de artículos
...
48
Anexo 3. Tabla de Conocimientos
...
54
RESUMEN
Introducción: La ingesta y la saciedad se encuentran fuertemente regulados por mecanismos gastrointestinales y neuroendocrinos para mantener la homeostasis energética en el organismo. En los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA) se presenta una alteración en el comportamiento alimentario y por consiguiente, en el estado nutricional, afectando los mecanismos de regulación neurobiológicos. Objetivo: Revisar los recientes avances en la regulación de la ingesta y la saciedad desde una perspectiva neurobiológica y su impacto en el entendimiento y tratamiento de los TCA. Metodología: A través de un proceso de revisión de literatura, se realizó una búsqueda en las bases de datos (Scopus, PubMed, Science Direct y Scielo) para la recolección de la información y análisis. En la presente revisión, luego de un proceso de depuración, se obtuvieron 84 artículos. Resultados: En la regulación de la ingesta y la saciedad participan múltiples sistemas que se conectan para lograr la homeostasis energética. La microbiota, el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmune son los principales involucrados en este proceso. En TCA como la anorexia nerviosa, el trastorno por atracón y la obesidad, se presenta una disfunción en la conexión de sistemas, a causa del déficit o exceso energético y otros factores de tipo socioemocional. Conclusión: En definitiva, el rol de la neurobiología en la regulación de la ingesta y la saciedad es crucial para el entendimiento de los TCA, pues el conocimiento de las interacciones y disfunciones entre sistemas permitirá un abordaje multidisciplinario integral para el tratamiento de estos trastornos.
Palabras clave: Ingesta, Saciedad, Trastornos de la Conducta Alimentaria, homeostasis, microbiota, sistema nervioso.
ABSTRACT
Introduction: Intake and satiety are strongly regulated by gastrointestinal and neuroendocrine mechanisms to maintain energy homeostasis in the body. In Eating Disorders (ED) an alteration in eating behavior and consequently in nutritional status is presented, affecting neurobiological regulation mechanisms.
Objective: To review recent advances in the regulation of intake and satiety from a neurobiological perspective and their impact on the understanding and treatment of ED. Methodology: Through a literature review process, a search was made in the databases (Scopus, PubMed, Science Direct and Scielo) for the collection of information and analysis. In the present review, after a purging process, 84 articles were obtained. Results: Multiple systems are involved in the regulation of intake and satiety, which are connected to achieve energy homeostasis. The microbiota, the nervous system, the endocrine system and the immune system are the main ones involved in this process. In TCA like the nervous anorexia, the disorder by binge eating and obesity, a dysfunction in the connection of systems is presented, because of the deficit or excess of energy and other factors of social-emotional type. Conclusion: In short, the role of neurobiology in the regulation of intake and satiety is crucial for the understanding of TCAs, since the knowledge of the interactions and dysfunctions between systems, will allow a comprehensive multidisciplinary approach for the treatment of these disorders.
Keywords: Intake, Satiety, Eating Disorders, homeostasis, microbiota, nervous system.
1. INTRODUCCIÓN
Durante el proceso de alimentación, la homeostasis energética es fundamental;
sin embargo, no es el único parámetro para considerar, pues se sabe que intervienen otros mecanismos que regulan la ingesta y la saciedad a diferentes niveles. La ingesta y la saciedad, por ejemplo, están fuertemente influenciados por señales periféricas sensoriales del olfato, tacto, gusto y oído. A su vez, también se encuentran reguladas por múltiples mecanismos gastrointestinales y neuroendocrinos, en los cuales las hormonas entéricas y metabólicas pueden regular a nivel periférico y central circuitos y señales.
Si bien la conexión entre el tracto gastrointestinal y el cerebro es clara, durante la evaluación nutricional, el enfoque metabólico predomina, buscando restablecer el balance energético a través de la calidad y cantidad de los alimentos. Sin embargo, entender el papel neurobiológico es fundamental, pues los procesos de digestión y absorción son dependientes de señales periféricas y centrales que regulan la homeostasis energética del cuerpo. Es así como, el nivel de funcionamiento del sistema nervioso merece ser incluido en la evaluación nutricional. La comunicación entre los sistemas gastrointestinal y nervioso es indispensable para asegurar un equilibrio entre la ingesta y la saciedad y el buen funcionamiento del metabolismo celular.
A pesar de su fuerte regulación, cualquier alteración a nivel metabólico y neurobiológico puede conllevar a múltiples enfermedades y Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA) en donde la regulación de la ingesta y la saciedad están alteradas. Estos trastornos son estudiados de manera interdisciplinaria, es claro que tanto el ámbito nutricional como el ámbito psicológico son fundamentales para su tratamiento, sin embargo, los TCA deben ser abordados desde una perspectiva neurobiológica para asegurar una mejor comprensión fisiopatológica y un mejor manejo clínico y nutricional.
2. MARCO TEÓRICO
2.1 Proceso metabólico nutricional de la alimentación
La alimentación es un acto biológico complejo en el cual se adquieren, transportan y procesan los nutrientes necesarios para el buen funcionamiento del organismo
(Rodwell V.W., et al., 2019). Durante este proceso, la ingesta adecuada de cada uno de los nutrientes es determinante para mantener la homeostasis del cuerpo.
El balance inadecuado de la ingesta de alimentos, por déficit o por exceso de energía, puede llevar a diferentes desórdenes de tipo metabólico, fisiológico y psicológico, como la obesidad y la anorexia nerviosa, entre otros (Augustine, Lee,
& Oka, 2020). En un periodo de déficit calórico, se manifiestan cambios fisiológicos neuroendocrinos, que van a estimular el cerebro, el cual actúa como sensor del balance energético. Posteriormente, se activan los circuitos neuronales, los cuales manifestarán el balance energético negativo a través de la sensación de hambre (Heisler L., Lam D. 2017). Se habla del término “hambre”
para declarar la necesidad fisiológica de ingerir alimentos, puesto que se relaciona con la ausencia de calorías suficientes; sin embargo, cuantificar el hambre no es sencillo, pues es difícil conocer e identificar cuánta hambre hay. El término de
“apetito”, puede ser aún más consistente y determinante en el proceso de ingesta, pues participan muchos otros factores, además del factor fisiológico. Por lo tanto, la ingesta puede estar influenciada en principio por el hambre, pero en conjunto con el apetito (Andermann & Lowell, 2017).
Desde el punto de vista metabólico, la homeostasis calórica es crucial para el buen funcionamiento celular, pues a mayor actividad celular, mayor demanda de energía (Ramsay & Woods, 2015). La ingesta balanceada de los tres macronutrientes, carbohidratos, lípidos y proteínas proveen la energía necesaria al organismo ya que los alimentos consumidos se transforman en nutrientes al ser absorbidos en el intestino delgado. Posteriormente, llegan a la circulación sanguínea en forma de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos, los cuales, se dirigen a los diferentes órganos. La fase postabsortiva se caracteriza por la disminución de los nutrientes en la circulación, por lo que aquellas reservas energéticas son utilizadas, para ser liberadas poco a poco en la sangre y restablecer la energía a nivel celular (Ramsay & Woods, 2015). El nuevo balance energético genera otra activación a nivel cerebral, para favorecer el estímulo de saciedad (Heisler L., Lam D. 2017). En este contexto, la saciedad es el proceso que pone fin a la ingesta, suprimiendo el apetito, a través de señales neurobiológicas (Tepper, B., & Yeomans, M., 2017).
Pero ¿qué sucede si estas fases no se encuentran reguladas? La ingesta en exceso, con bajo gasto energético, favorece el almacenamiento de nutrientes, lo
que se traduce en un exceso de energía almacenada para suplir las necesidades energéticas durante el ayuno. Sin embargo, si estas reservas no se utilizan de manera eficiente el sobrepeso y la obesidad. se pueden manifestar. No obstante, en períodos prolongados de ayuno, el organismo toma inicialmente las reservas de glucógeno que, a través de la glucogenólisis, provee la glucosa necesaria para sostener la actividad metabólica de diferentes órganos. Una vez estas reservas de glucógeno se han utilizado, las reservas grasas y los aminoácidos son movilizados para la obtención de energía (Rodwell V.W., et al., 2019). Estas interacciones metabólicas se ven respaldadas por señales de la regulación de la ingesta a través de respuestas hormonales que se generan a nivel del tracto gastrointestinal y el cerebro.
2.2 Control periférico y central de la ingesta 2.2.1 Actores de la regulación periférica
La homeostasis de la energía está regulada por circuitos neuronales, influenciados por señales metabólicas y hormonales, que integran la información de la ingesta y la saciedad, a través de la inervación en el tracto gastrointestinal por el Sistema Nervioso Central (SNC), Sistema Nervioso Periférico y Sistema Nervioso Entérico (SNE) (Browning, Verheijden, & Boeckxstaens, 2017). A nivel periférico, el nervio vago, el nervio craneal más largo del cuerpo, participa en la regulación fisiológica de la saciedad y el apetito, el volumen gástrico y la secreción ácidos que contribuyen a la digestión. A través del control eferente y aferente del tracto gastrointestinal, la detección del contenido luminal por las células enteroendocrinas, provoca la liberación de hormonas que actúan en el nervio vago aferente, lo que genera mensajes que son transmitidos a diferentes circuitos en el SNC para ser integrados (Furness, Callaghan, Rivera, & Cho, 2014).
2.2.2 Actores de la regulación central
El cerebro es uno de los órganos más importantes en el cuerpo humano debido a su contribución en la homeostasis de diferentes sistemas (Dudás, B., 2013). El sistema nervioso se separa en dos grandes divisiones, el Sistema Nervioso Central (SNC), compuesto por la médula y el encéfalo y el Sistema Nervioso Periférico, constituido por los nervios craneales, nervios espinales y ganglios. Los nervios craneales son los encargados de los sentidos, como el olfato, la vista, el
gusto, el tacto y el oído, importantes en el proceso de ingesta de alimentos (Inzunza, O. et al., 2015). En el cerebro, diferentes estructuras nerviosas como la amígdala, importante para la regulación de las emociones, el hipocampo, importante para la memoria, así como el tálamo e hipotálamo hacen parte del sistema límbico (Bear, M. F., Connors, B. W., Paradiso, M. A., & Nieoullon, A., 2016), los cuales participan en la regulación de la ingesta y la saciedad.
2.3 Trastornos de la Conducta Alimentaria y control neurobiológico
Los Trastornos de la Conducta Alimentaria se definen en principio como trastornos mentales de origen multifactorial, de tipo biológico, familiar psicológico y sociocultural, caracterizados por una gran preocupación ante la ingesta de alimentos, acompañados de un excesivo control del peso y la imagen corporal (Morton, N., 2016). Existen diversas hipótesis sobre su etiología, entre estas se encuentra la búsqueda y alcance de un estereotipo físico, sobre todo en el sexo femenino, así como la fuerte influencia social; sin embargo, aún hoy no se encuentra muy bien comprendida (Rantala, Luoto, Krama, & Krams, 2019). Entre los TCA más comunes se encuentran la anorexia y la bulimia nerviosas, el trastorno por atracón, el cual puede tener como consecuencia la obesidad, y otros como la ortorexia y los trastornos de la conducta alimentaria no especificados (Philip S. Mehler, & Arnold E. Andersen, 2017).
La anorexia nerviosa, la cual se caracteriza por una restricción de la ingesta respecto a necesidades energéticas, trae como consecuencia un peso corporal significativamente bajo. Con relación a las características fisiológicas del individuo (American Psychiatric Association, 2013), pues se ha encontrado una desregulación de los circuitos neuronales y de las hormonas que los controlan (Gregory J. Morton, 2014). En este contexto la leptina, regulada por el estado nutricional, puede jugar un papel importante en la modulación de otras hormonas claves en la señalización nutricional. En pacientes con anorexia nerviosa, quienes presentan un porcentaje bajo de grasa corporal y bajo peso, se detectan niveles de leptina circulante, que, a pesar de ser bajos, actúan como señal endógena de reservas de energía (Monteleone, Castaldo, & Maj, 2008). Así mismo, los niveles de grelina se han reportado como elevados en anorexia nerviosa, los cuales no disminuyen con la ingesta, debido a las adaptaciones al hambre y al ayuno
prolongado que no permite el restablecimiento de la homeostasis del cuerpo (Monteleone et al., 2008).
El trastorno por atracón se define como un TCA, en el cual los individuos experimentan, al menos una vez a la semana, durante tres meses, episodios de atracón, con un consumo excesivo de alimentos, consumidos más rápido de lo normal, hasta sentirse excesivamente llenos, e incluso consumir alimentos sin sentir hambre. Esto puede ir acompañado de sentimientos de depresión, de rechazo hacia su propio cuerpo y conducta de culpa (American Psychiatric Association, 2013). Puesto que este TCA no se acompaña de una conducta compensatoria, como ejercicio físico, vómitos o laxantes, estos individuos son más propensos a sufrir de exceso de peso (da Luz, F. Q., Hay, P., Touyz, S., &
Sainsbury, A., 2018). En la obesidad, que se puede definir como un aumento en el acumulo y almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo, a causa de un consumo de alimentos por encima de las necesidades energéticas con un gasto energético insuficiente (Eckdahl, T. T., 2019), se presenta una resistencia a la leptina. En este sentido, en algunos casos, se han reportado procesos inflamatorios crónicos asociados, los cuales pueden resultar en gliosis en el núcleo arcuato y daño de neuronas del hipotálamo. Estos cambios, generados por múltiples factores, entre esos los hábitos de vida no saludables como una dieta excesiva o inadecuada, pueden afectar la respuesta de las neuronas a la insulina y la leptina, favoreciendo el aumento de peso (Gregory J. Morton, 2014). Es así como el mantenimiento de la integralidad de los circuitos neuronales involucrados en la compleja regulación del apetito y de la saciedad, así como la interconexión con el eje gastrointestinal-cerebro, son fundamentales para el balance energético.
Aunque, existen múltiples factores involucrados entre ellos los neurobiológicos.
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN
A pesar de que la regulación en la ingesta y la saciedad se encuentran fuertemente regulados, en los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA) estos se encuentran alterados. A nivel epidemiológico, los datos de prevalencia de los TCA en el mundo son limitados y heterogéneos, debido a que la mayoría de los pacientes desconocen o niegan el padecimiento de alguno de estos trastornos (Lindvall Dahlgren & Wisting, 2016).El Manual Diagnóstico y Estadístico de
Trastornos Mentales en su quinta edición (DSM-V) reporta que la prevalencia de los TCA puede oscilar entre el 1.0% y el 22.7% en mujeres, y entre el 0.3% y el 0,6% en hombres (Lindvall Dahlgren & Wisting, 2016). En Latinoamérica se ha reportado que la incidencia de los TCA es tres veces mayor en Argentina que en Estados Unidos (Mérida & López, 2013). En Colombia, estudios realizados en población universitaria han reportado que la prevalencia de TCA oscila entre el 18,9% y el 39,7%. (Fajardo Bonilla, Méndez, & Jauregui, 2017).
El abordaje a nivel nutricional de los TCA busca reestablecer la homeostasis corporal a través del balance entre el consumo y el gasto energético, pues evalúa la perspectiva biológica, basada en la ingesta y las relaciones metabólicas frente a la presencia y ausencia de alimento. De esta manera, ante un TCA como la anorexia y la bulimia nerviosas, se activan diferentes rutas metabólicas que buscan obtener la energía de reservas corporales, frente a una limitada o inexistente alimentación. Así mismo, en el trastorno por atracón, caracterizado por episodios de ingesta compulsiva de forma recurrente y ausencia de conducta compensatoria, se puede resultar en sobrepeso u obesidad. Por lo tanto, las rutas metabólicas activadas se ven influenciadas por la alta ingesta calórica, generando una acumulación de reservas energéticas en el cuerpo (Eckdahl, T. T., 2019). A pesar de los avances en el abordaje de tipo nutricional para el tratamiento de los TCA, estos se han visto limitados debido al pobre entendimiento de la neurobiología de las señales y circuitos que regulan la ingesta y la saciedad, que están estrechamente involucrados en la alimentación y los TCA. Debido a que el acercamiento terapéutico y los tratamientos actuales de los TCA a nivel nutricional se enfocan en la compensación metabólica, tal vez, dejando un poco de lado el entendimiento de los mecanismos neurobiológicos que regulan la alimentación, se presenta la siguiente pregunta de investigación, ¿Cómo se comporta la regulación neurobioquímica de la ingesta y la saciedad en los TCA? Por lo tanto, en el presente trabajo de grado proponemos realizar una revisión de la literatura que relacione los avances recientes asociados con los mecanismos y circuitos que regulan la ingesta y la saciedad. Esto debido a que existe un vacío en el conocimiento en este campo neurobiológico, por lo cual, contextualizaremos cómo estos hallazgos se pueden extrapolar no solo a nuestra compresión de los TCA sino a la implementación de nuevas herramientas clínicas para el tratamiento de estos desórdenes desde una perspectiva amplia e integral.
4. OBJETIVOS
4.1 Objetivo general
Revisar los recientes avances en la regulación de la ingesta y la saciedad desde una perspectiva neurobiológica y su impacto en el entendimiento y tratamiento de los TCA.
4.2 Objetivos específicos
● Identificar las señales periféricas y centrales que regulan la ingesta y la saciedad.
● Describir los mecanismos de transducción periféricos y centrales que regulan la ingesta y la saciedad.
● Describir cómo algunas disfunciones en la señalización y los mecanismos neurobiológicos de la ingesta y la saciedad median el desarrollo y el mantenimiento en los principales TCA.
● Identificar y discutir las aplicaciones clínicas de la neurobiología de la ingesta y saciedad en TCA.
5. METODOLOGÍA 5.1 Tipo de investigación Cualitativa, revisión de literatura
La revisión de literatura se define como “la operación documental de recuperar un conjunto de documentos o referencias bibliográficas que se han publicado en el mundo sobre un tema, un autor, una publicación o un trabajo específico”. La revisión de literatura de tipo narrativa busca analizar, valorar e interpretar el conocimiento sobre un tema en específico (Guirao Goris, Silamani J. Adolf., 2015).
En el desarrollo de esta revisión de literatura, se aplicaron tres fases: búsqueda, organización y análisis de información recolectada (Gómez et al., 2014).
Con el fin de tener claridad sobre la temática a investigar y el planteamiento de
palabras claves, se declararon las siguientes variables:
5.2 Variables
Variable dependiente: La ingesta y la saciedad.
Variables independientes: Señales periféricas y centrales que regulan el comportamiento alimentario.
5.3 Búsqueda y selección de artículos
Se buscaron artículos científicos en las bases de datos con acceso a través de la Pontificia Universidad Javeriana, principalmente en PubMed, Science Direct, Scielo y Nature. Las palabras claves y términos boleanos utilizados durante la búsqueda fueron: “((Satiety) AND (intake)) AND (regulation)) AND (gut))” “((brain) AND (regulation)) AND (intake)) AND (satiety)” ((Hormones) AND (adipose tissue)) AND (regulation)) AND (intake)) AND (brain) ” “((Endocrine system) AND (intake)) AND (regulation)) AND (eating disorders)” “((central nervous system) AND (regulation) AND (intake) AND (eating disorders) “ “((inmune system) AND (eating disorders) ( ( eating AND disorders )” (Ver anexo 2).
La primera búsqueda arrojó un promedio de 270 artículos por cada una de las bases utilizadas. Los artículos encontrados fueron depurados según los criterios de inclusión y exclusión presentados a continuación:
Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión de artículos
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Artículos que:
Hayan sido publicados en el periodo 2005- 2020
Se encuentren en idioma inglés, francés y español.
Estén disponibles en texto completo.
Ensayos en modelos animales.
Ensayos clínicos en humanos.
Artículos que:
Hayan sido publicados antes del 2005.
Evalúen regulación de la ingesta y la saciedad en pacientes con patologías no asociadas.
Fuente: Elaboración propia.
Una vez excluidos todos aquellos artículos que no cumplían con los criterios, se obtuvieron 123 artículos que fueron nuevamente depurados, descartando aquellos artículos que se repetían. De esta segunda depuración se obtuvieron 92 artículos de los que nuevamente se les hizo una verificación de cumplimiento de
los criterios de la tabla 1. Finalmente, se excluyeron 8 artículos, los cuales no se encontraron en texto completo, obteniendo así un total de 84 artículos, los cuales fueron organizados y analizados.
5.4 Organización de la literatura
Posteriormente, los artículos finales fueron leídos detalladamente para la realización de una matriz resumen (Ver anexo 3).
5.5 Análisis de la información recolectada
Gómez -Luna et al (2014) define esta etapa como importante para la identificación de los documentos más útiles para la revisión. Junto con la tabla de conocimientos (Anexo 3) se identifican los artículos que ayudarán a responder cada uno de los objetivos específicos planteados, a través de la discusión (Gómez et al., 2014).
6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
La ingesta es fuertemente influenciada por señales periféricas sensoriales del olfato, tacto, gusto y oído (Ramsay & Woods, 2015). De igual manera, cambios en el volumen gástrico llevan a la activación de mecanorreceptores del nervio vago en la pared estomacal que se transducen en señales que viajan al hipotálamo y a la corteza donde se procesan para generar señales de saciedad (Browning, Verheijden, & Boeckxstaens, 2017).
Desde la perspectiva neurobiológica, existen tres mecanismos por medio de los cuales, la información de receptores sensoriales es codificada en el tracto gastrointestinal, a través de las neuronas aferentes, células enteroendocrinas y células inmunitarias (Mayer, 2011). Más de 30 neurohormonas identificadas participan en la digestión, absorción y señales de saciedad. La mayoría de estas, activan sus receptores en las terminaciones aferentes del nervio vago, generando así efectos como la relajación gástrica, la reducción del vaciamiento gástrico, alteración en la motilidad y secreción de jugos pancreáticos (Browning, Verheijden, & Boeckxstaens, 2017). Los mecanismos de regulación de la ingesta a corto y mediano plazo inician conforme se ingieren los alimentos y durante su proceso de digestión y absorción, en el tracto gastrointestinal, generándose señales que viajan al hipotálamo y a la corteza cerebral, donde se procesan las señales de saciedad (Zeltser, 2018). A nivel intestinal, se liberan péptidos a la circulación, que son llevados hasta el SNC, al núcleo del tracto solitario, en donde, por control directo de señales del nervio vago, se encuentran los circuitos
reguladores de la saciedad (Zeltser, 2018). Gracias a la inervación del intestino por neuronas aferentes, de tipo extrínsecas e intrínsecas, sensibles a la distensión, contracción o movimiento del intestino, estas responden a eventos químicos y mecánicos en el lumen intestinal. Estas neuronas aferentes expresan receptores de péptidos intestinales orexigénicos, así como anorexigénicos, de células enteroendocrinas, distribuidos a lo largo del tracto gastrointestinal, desde la cavidad oral hasta el colon (Mayer, 2011).
6.1 REGULACIÓN PERIFÉRICA Y CENTRAL DE LA INGESTA Y LA SACIEDAD 6.1.1 Regulación periférica
6.1.1.1 Factores metabólicos
Durante el proceso de alimentación, el proceso de digestión permite la hidrólisis de los alimentos en partículas más pequeñas, como lo son los monosacáridos, los ácidos grasos y los aminoácidos, para su absorción y aprovechamiento en el organismo (Ramsay & Woods, 2015). Una vez en la circulación sanguínea, se activan neuronas en el hipotálamo, especializadas que responden a los cambios de concentración de la glucosa en sangre (Burdakov, Luckman, & Verkhratsky, 2005). En un estudio realizado en ratones, las neuronas POMC en el hipotálamo fueron activadas luego de una comida, generando actividad anorexigénica, en donde se inhibe la ingesta, lo que sugiere que una vez en la sangre, moléculas como la glucosa, inducen la secreción hormonal de insulina y, por consiguiente, activan estas neuronas en hipotálamo, induciendo la saciedad (Nuzzaci et al., 2020).
Si bien el cerebro posee la barrera hematoencefálica como protección, los ácidos grasos pueden atravesarla por difusión pasiva. En el hipotálamo, se encuentran las neuronas que detectan los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos y hormonas como la leptina, activando las neuronas del núcleo arcuato que inducen la saciedad (Le Foll, 2019). Los diferentes nutrientes activan la respuesta del sistema nervioso central, tras una cascada de liberación de hormonas y dependientes de los niveles de estos nutrientes en la circulación (Nuzzaci et al., 2020). Es evidente la conexión entre la periferia y el sistema nervioso central en la regulación de la ingesta y de la saciedad.
6.1.1.2 Factores periféricos hormonales
A nivel periférico, el control de la ingesta está regulado por el estómago y el intestino delgado quienes generan señales que son transducidas por neuronas aferentes que hacen parte del nervio vago. Por ejemplo, las células enteroendocrinas sintetizan y liberan péptidos y neurotransmisores como la colecistoquinina (CCK), el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1), el péptido YY (PYY) y la serotonina (5-hidroxytriptamina [5HT]) que son considerados factores reguladores de la saciedad (Ver Figura 1. Anexo 1).
Las señales que regulan la saciedad se inician por procesos de señalización en el tracto gastrointestinal por la activación de receptores acoplados a proteínas G, como Gpr65, Glp1r y GPCR. Estas se expresan en las fibras eferentes vágales que inervan el tracto gastrointestinal y envían señales al núcleo del tracto solitario (NTS). La activación de CCK permite la expresión de receptores Glp1r, (Andermann & Lowell, 2017) que junto con la transducción de la distensión del estómago y del intestino por mecanorreceptores, generan un feedback positivo que viaja vía nervio vago-NTS hasta el hipotálamo y la corteza para ser integrado como una señal de saciedad (Gregory J. Morton, 2014). El péptido GLP-1 se une al receptor Gs, así como la CCK y la grelina, se unen al receptor Gq (Gribble &
Reimann, 2019). Los receptores GPCR actúan como detectores de los alimentos ingeridos para así estimular las células enteroendocrinas y la liberación de péptidos y hormonas (Gribble & Reimann, 2019). El péptido CCK, principal potenciador de la saciedad, es sintetizado por células neuroendocrinas en el duodeno y yeyuno y es liberado por la presencia de nutrientes como grasas, proteínas y sus productos de digestión. Adicional a su rol regulatorio de la ingesta, la CCK estimula la secreción pancreática exocrina y la contracción de la vesícula biliar, importantes para la digestión de estos nutrientes, regula el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, con el fin de no saturar la digestión y absorción intestinal (Desai, Dong, Harikumar, & Miller, 2016). Este péptido hidrofílico se une a receptores de membrana, de tipo 1, receptor de colecistoquinina (CCK1), presente en tejidos periféricos, así como en áreas del sistema nervioso central en el hipotálamo; también se une al receptor CCK2 el cual se ha encontrado en la corteza, en el hipotálamo (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014), y al receptor A de colecistoquinina (CCK-AR), estimulando la transducción de señales que llegan a los centros de saciedad en el cerebro e inician así el
importante papel regulador de saciedad (Andermann & Lowell, 2017). El péptido YY es sintetizado en la región más distal del intestino, y es liberado por las células enteroendocrinas, el cual, debido a su poder anorexígeno, inhibe progresivamente la ingesta (González-Jiménez & Schmidt Río-Valle, 2012). El péptido PYY3 tiene gran afinidad con el receptor Y2, identificado en el nervio vago, el cual parece estar encargado del efecto anorexigénico, por lo tanto, los efectos de saciedad de PYY3 y su expresión a nivel central son claras, en la regulación del apetito (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014), De manera similar, la serotonina, neurotransmisor producido en el tallo cerebral, tiene un papel importante en la regulación de la ingesta y de la saciedad, pues además de encontrarse en el cerebro, esta se encuentra a nivel periférico (González Hita, Ambrosio Macias, & Sánchez Enríquez, 2006). La serotonina también es liberada por células enteroendocrinas, en donde funciona como un factor de acoplamiento que vincula la activación mediada por los nutrientes, en las células enterocromafines, con la estimulación del nervio vago (Ver Figura 1. Anexo 1), estimulando la activación de señales de saciedad (anorexigénicas) (Andermann
& Lowell, 2017).
La manipulación genética (pérdida de función) o farmacológica de GLP-1 y PYY no solo demuestran la importancia de estos péptidos en regular el tamaño de las comidas, sino también la importante influencia que tienen sobre el balance energético a largo plazo, ya que en animales donde se suprimió la actividad de PYY eran hiperfágicos y obesos (Kim, Ki-Suk, Seeley, Randy J., Sandoval, 2018).
Los mecanismos regulatorios de la ingesta a largo plazo se dan a través de la activación de señales periféricas dependientes de los niveles de adiposidad y de las reservas energéticas obtenidas mediante la ingesta de alimentos. La glucosa es un sustrato que, gracias a la actividad parasimpática colinérgica, en el nervio vago, estimula la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas (Ramsay & Woods, 2015). Esta hormona accede al SNC debido expresión de receptores de insulina en las células endoteliales que hacen parte de la barrera hematoencefálica del hipotálamo (González-Jiménez & Schmidt Río-Valle, 2012).
Los niveles de insulina y leptina en sangre son proporcionales a los niveles de adiposidad. La leptina es sintetizada y liberada por el tejido adiposo y es considerada una de las grandes reguladoras del comportamiento alimentario ya que produce una respuesta anorexigénica que está asociada al nivel de reservas
corporales de grasa y de suficiencia energética (Ver Figura 1. Anexo 1).
Adicionalmente, controla la inhibición de las vías orexigénicas (Dautzenberg et al., 2015). Esta hormona es transportada a través de la barrera hematoencefálica (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014), barrera que permite controlar y proteger la homeostasis cerebral, permitiendo o limitando el ingreso de los componentes de la circulación (Morita-Takemura & Wanaka, 2019). Sus efectos anorexigénicos llegan al núcleo arcuato en donde las neuronas NPY/AgRP y POMC/CART expresan receptores de leptina. Esta inhibe las neuronas NPY/AgRP y activa las neuronas POMC/CART, manteniendo así el balance energético (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014) (Ver Figura 1. Anexo 1).
Otro factor hormonal periférico es la grelina, una hormona producida y liberada por las células enteroendocrinas del estómago, con una acción orexigénica, estimulando el apetito (Ver Figura 2. Anexo 1). En estados de hambre o de ayuno, esta hormona circula en la sangre y gracias a sus receptores localizados en el nervio vago, activando las señales orexigénicas que viajan desde el estómago hacia el cerebro, con el fin de estimular la ingesta (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014), en contraposición con el efecto anorexigénico de la CCK y la leptina (Figura 1) (Browning, Verheijden, & Boeckxstaens, 2017). La grelina es quizás la hormona orexigénica más estudiada, pues su rol es enviar señales de hambre desde los tejidos periféricos (Crespo, Cachero, Jiménez, Barrios, & Ferreiro, 2014); sin embargo, su concentración aumenta en plasma antes de las comidas y tiende a disminuir rápidamente luego de la ingesta (Beutler
& Knight, 2018). En los procesos de la regulación de la ingesta y la saciedad, se han descrito y estudiado varios factores anorexigénicos. Por el contrario, aquellos que regulan las señales orexigénicas son escasos y en donde la grelina es el más estudiado. No obstante, en diferentes condiciones, donde la grelina debe estar baja, como lo es en la resección del estómago por cirugía bariátrica, se pueden seguir presentando señales que estimulan la ingesta. Igualmente, tras la ablación de las células que secretan esta hormona, se observa que no hay pérdida de peso y que para generar un efecto orexigénico se debe inyectar una alta concentración de grelina (Beutler & Knight, 2018). Por lo tanto, es probable que la grelina no sea el único factor orexigénico, lo cual abre un espacio de investigación que permita descubrir otros reguladores orexigénicos y sus mecanismos. A su vez, esto es también una señal del pobre entendimiento que tenemos de los
mecanismos que regulan la ingesta y la saciedad. Adicionalmente, el estudio de la microbiota es un área que se abre campo día más espacio y que por su diversidad y complejidad están generando una gran cantidad de información sobre los mecanismos que regulan la ingesta y la saciedad desde la periferia.
6.1.1.3 La microbiota y su papel sobre el control energético
Recientemente, la comunicación entre el intestino y el cerebro ha tomado otra dimensión debido a los recientes hallazgos de que la microbiota genera señales que regulan la saciedad y el apetito. La microbiota se compone por trillones de microorganismos que se adquieren desde el nacimiento, pero que son regulados en el transcurso de la vida por factores genéticos, ambientales y dietarios, así como por la exposición a otros microorganismos o antibióticos (Fülling, Dinan, &
Cryan, 2019). La microbiota es dinámica y puede sufrir cambios a corto plazo, afectando el número de bacterias y a largo plazo, se pueden producir cambios en su composición, estos cambios son los que potencialmente se han asociado a la regulación del apetito del anfitrión (Fetissov, 2016). Por ejemplo, las bacterias E.
coli comensales del intestino, durante sus fases de crecimiento exponencial y estacionaria, se ha demostrado que tienen la capacidad de estimular en las neuronas proopiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato la expresión de proteínas asociadas con aumentos en la actividad neuronal manifestados en la actividad de proteínas como c-Fos (Breton et al., 2016).
Debido a que el crecimiento bacteriano se encuentra influenciado por la alimentación, la ingesta o el déficit calórico serán determinantes para la estabilidad de esta población bacteriana a lo largo del tracto gastrointestinal, gracias al mantenimiento de la homeostasis energética (Flint, Scott, Louis, &
Duncan, 2012).
Las demandas energéticas de la microbiota son relevantes para la regulación de la ingesta. Por ejemplo, un gramo de bacterias del intestino necesita 1 kcal para su crecimiento y duplicación, por lo cual, cualquier alteración en las fases del crecimiento bacteriano, podrían traer implicaciones en el aumento o disminución del consumo, según los niveles de ATP demandados por la microbiota (Fetissov, 2016). Durante etapas de ayuno, las bacterias intestinales reciben y mantienen su comunidad a través de los nutrientes provenientes de la depleción de reservas del organismo anfitrión, generando así alteraciones en la composición de la
microbiota intestinal. Este cambio en la composición provoca una mejor adaptación a un aporte energético bajo, generando así la supervivencia a expensas de una privación de energía constante. Esto ha sido observado en la anorexia nerviosa, en donde, a causa de la privación de alimentos, las bacterias se alimentan de las reservas corporales, depletando cada vez más al hospedero, generando señales erróneas de saciedad, pues el crecimiento bacteriano continúa (Crawford et al., 2009).
Igualmente, la microbiota parece tener un rol importante en el control de la regulación de ingesta y saciedad en el organismo a través de la liberación de metabolitos como azúcares y ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, propionato y acetato, los cuales, a través de receptores de ácidos grasos libres FFA2 Y FFA3 (Psichas et al., 2015) en las células enteroendocrinas pueden activar la liberación de PYY y GLP1, induciendo la saciedad (Ver Figura 3. Anexo 1) (Cani et al., 2009). Así mismo, las proteínas producidas por las bacterias comensales E. coli en el intestino, podrían influenciar la saciedad, aumentando también las Concentraciones de GLP-1 y PYY en plasma (Breton et al., 2016).
Adicionalmente, se ha encontrado una relación entre la producción de grelina y la presencia de Helicobacter pylori, pues es una bacteria que habita en la mucosa gástrica de los seres humanos. Se ha determinado que Helicobacter pylori suprime la secreción de grelina, demostrando el importante rol de las bacterias intestinales en la regulación de la ingesta y la saciedad (Fetissov, 2016).
En los TCA como la anorexia nerviosa o la obesidad derivada de trastorno por atracón, la microbiota juega un papel muy importante, ya que cuando se generan alteraciones en el equilibrio energético del huésped y el anfitrión, se generan señales erróneas que afectan la regulación de la ingesta y la saciedad (Andermann & Lowell, 2017). En obesidad, por ejemplo, las señales generadas por las bacterias en el intestino pueden llegar a competir con las señales anorexigénicas generadas por la leptina circulante, debido a la alta demanda de ATP por la microbiota, lo que depleta al anfitrión de energía, induciendo un aumento en el apetito y la ingesta (Fetissov, 2016).
La síntesis de serotonina (5HT) ocurre a nivel central en neuronas de núcleos rafe, que se localizan en el tallo cerebral, por lo cual, gracias a su acción como neurotransmisor, cumple un papel muy importante en la regulación del estado de
ánimo y las emociones. Sin embargo, también actúa como neurohormona, pues también se sintetiza en la periferia en las neuronas del intestino y células enterocromafines, liberada por estas células enteroendocrinas (Andermann &
Lowell, 2017). Cuando ejerce su rol a nivel periférico, esta atraviesa la barrera hematoencefálica, una vez que su precursor, el triptófano, ingresa al SNC, permitiendo la trasducción de las señales de saciedad de la serotonina (Jenkins T. et al., 2016). Diferentes estudios han demostrado que la serotonina regula la saciedad (Fülling, Dinan, & Cryan, 2019) a través de su precursor, el indol, compuesto orgánico, que en el hipotálamo activa neuronas NPY/AgRP y POMC, apoyando también la regulación de la ingesta y la saciedad (Fetissov, 2016). La serotonina media la capacidad de inducir en el SNC y el SNE la liberación de aquellos péptidos y hormonas de las células enteroendocrinas, lo que permite una comunicación más rápida a través del nervio vago (Fülling, Dinan, & Cryan, 2019).
Puesto que la serotonina sintetizada a nivel central regula las emociones y a nivel periférico la saciedad, se puede evidenciar una relación entre las emociones y la regulación de la ingesta y la saciedad, demostrando así la complejidad que existe detrás del acto de alimentarse.
6.1.2 REGULACIÓN CENTRAL Y COMUNICACIÓN CON LA PERIFERIA 6.1.2.1 Hipotálamo
El hipotálamo es una estructura del diencéfalo que contiene varios núcleos que reciben aferencias de sistema límbico y del tallo cerebral que también pueden ser activadas por cambios en concentraciones de hormonas, presión osmótica y temperatura de la sangre. El hipotálamo a su vez ejerce su función reguladora a través de su proyección a núcleos autonómicos del tallo cerebral y la médula espinal y a la hipófisis (células neurosecretoras) (Kiernan, J. A., & Barr, M. L., 2009).
Estudios iniciales sugirieron que los núcleos ventromedial (VHM) y ventrolateral (VLH) del hipotálamo jugaban un papel importante en la regulación de la ingesta y la saciedad. Los animales a los cuales se lesionaba el VHM, eran hiperfágicos y obesos, mientras que los animales con lesiones del VLH eran afágicos. Estos resultados abrieron el camino a la hipótesis de un centro dual en el que VHM se comporta como el centro de la saciedad que regula el centro del hambre, el VHL.
Sin embargo, estudios posteriores, demostraron que la hiperfagia inducida por la
lesión del VHM era producto de un aumento en la insulina circulante debido a un desbalance en el tono parasimpático/simpático. De manera similar, las lesiones en el VLH generaban efectos secundarios sobre fibras dopaminérgicas, lo que conducía que el animal no se pudiera mover para alcanzar el alimento (Squire, L.
R., 2008). Los resultados anteriores llevaron a desestimar esta hipótesis y a evaluar otros núcleos del hipotálamo. Uno de estos núcleos, fue el arcuato donde se estableció la expresión diferencial de receptores para señales periféricas que activan dos grandes poblaciones neuronales. Las neuronas pro- opiomelanocortina (POMC) que sintetizan los neuropéptidos hormona estimulante de los melanocitos (α-MSH) y transcrito regulado por cocaína y anfetamina y las neuronas que sintetizan el neuropéptido Y (NPY), el péptido relacionado con Agouti (AgRP) y el neurotransmisor GABA (Kim, Ki-Suk, Seeley, Randy J., Sandoval, 2018) (Ver Figura 4. Anexo 1). Las neuronas POMC se caracterizan por expresar receptores de insulina y leptina que activan vías anorexigénicas e inhiben vías orexigénicas. En contraste, las neuronas AgRP y NPY expresan receptores para PYY y grelina, lo que les permite activar vías orexigénicas que estimulan el apetito. Adicionalmente, los receptores de GLP1 se han encontrado expresado en algunas neuronas POMC (Kim, Ki-Suk., Seeley, Randy J., Sandoval, 2018). Las neuronas POMC envían aferentes al núcleo paraventricular del hipotálamo PVN y a diferentes áreas del tallo cerebral que están asociadas con el balance energético. En el PVN, el α-MSH actúa como agonista de los receptores de melanocortina 3 y 4, induciendo la síntesis de oxitocina y de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que son péptidos catabólicos que reducen la ingesta y aumentan el gasto energético. En contraste, las neuronas NPY/AgRP se proyectan al núcleo lateral donde estimulan la síntesis y liberación de péptidos anabólicos como orexinas y la hormona concentradora de melanina (MCH) que estimulan el aumento en la ingesta y una disminución en el gasto energético. Adicionalmente, las neuronas NPY/AgRP inhiben la actividad de la de las neuronas α-MSH/CART y CRH/Oxitocina del núcleo paraventricular (Ver Figura 4. Anexo
1) (Gali Ramamoorthy, T., Begum, G., Harno, E., & White, A., 2015).
Así mismo, las neuronas AgRP reciben entradas GABAérgicas desde el núcleo dorsomedial del hipotálamo (vDMH). La modulación GABAérgica de las neuronas de α-MSH/CART es ampliamente reconocida; sin embargo, no se sabe si las neuronas AgRP también son inhibidas por GABA (Garfield et al., 2016). De
manera interesante, se identificaron neuronas que expresaban receptores de leptina en el vDHM las cuales al ser activadas inhibían a través de la liberación de GABA a las neuronas AgRP, lo cual apoya la teoría de que las neuronas AgRP pueden ser moduladas de otra forma por la leptina a través del neurotransmisor GABA. No obstante, el rol de la leptina continúa siendo importante en la señalización entre el hipotálamo y el núcleo arcuato, actuando como una regulación a largo plazo, reflejo del estado nutricional durante el tiempo, correlacionado con el tejido adiposo. Sin embargo, es susceptible a desregulación, pues no se asocia directamente con las señales sensoriales o a corto plazo, afectando el comportamiento alimentario, involucrado en TCA (Garfield et al., 2016).
Igualmente, la activación de las fibras aferentes del nervio vago que estimulan la liberación de CCK permiten que aquellas neuronas del núcleo del tracto solitario (NTS) se activen, permitiendo la expresión de las neuronas POMC (Ver Figura 4.
Anexo 1). Estas inhiben la ingesta alimentaria, reguladas por la leptina, sin embargo, el sistema central de las melanocortinas está involucrado en la saciedad, pues estas neuronas hipotalámicas envían fibras al receptor MC4-R del tronco encefálico y del hipotálamo, inhibiendo así la ingesta y controlando el balance energético (Krashes, Lowell, & Garfield, 2016). Por ejemplo, la inhibición del receptor MC4-R genera una desregulación importante en el comportamiento de la ingesta y del metabolismo, pues induce hiperfagia, reducción en la utilización de energía, aumentó de la masa grasa, con perturbaciones importantes en la homeostasis de la glucosa (Krashes, Lowell, & Garfield, 2016), demostrando el rol fundamental de este receptor.
6.1.2.2 Hipocampo y amígdala
Si bien se han descrito poblaciones neuronales directamente involucradas con la regulación y control del balance energético a nivel periférico y central (hipotálamo), recientemente, se ha encontrado que otras áreas del sistema límbico (hipocampo y amígdala), la corteza prefrontal y los centros de recompensa juegan un papel regulador en la ingesta y la saciedad (Azevedo et al., 2019). El hipocampo es una región cerebral que principalmente se encarga de la memoria, sin embargo, en pacientes con amnesia, se ha reportado una alteración en la regulación de la saciedad, demostrando que una disfunción en esta región puede
causar irregularidades en el comportamiento alimentario (Kanoski & Grill, 2017).
Las células del hipocampo participan también en la ubicación temporo espacial, asociando experiencias y lugares con los alimentos, sus sabores y texturas. Un estudio reciente usando ratones que buscaba comprobar el rol del hipocampo en la homeostasis del cuerpo y la respuesta de sus células a diferentes estados energéticos encontró que durante un balance energético negativo (privación de la ingesta por una noche) se evidenciaron niveles mucho más bajos de c-Fos en áreas las áreas CA1 y CA3 del hipocampo cuando se comparaban con ratones alimentados (Azevedo et al., 2019). También, a través de la activación de neuronas glutamatérgicas, como las hD2R en el hipocampo, evidenció una potencial regulación de la ingesta por el hipocampo (Azevedo et al., 2019). Las neuronas del hipocampo que expresan el receptor de dopamina 2 (hD2R) son activadas por la ingesta de alimentos y silenciadas por el ayuno; sin embargo, su activación reduce la ingesta de alimentos, ya que estas neuronas activadas parecen estar asociadas con comportamientos de evitación y falta de motivación a la ingesta. Así mismo, la activación de las células en el área septal del hipocampo y la presencia de neuronas hD2R genera también una disminución en la ingesta. Estas neuronas glutamatérgicas participan en la modulación de las señales que regulan la ingesta y la saciedad, alterando la motivación por comer, importante en el comportamiento alimentario, así como por la asociación de la memoria con la alimentación o un lugar específico (Azevedo et al., 2019).
Igualmente, muchas de las señales periféricas que regulan la ingesta y la saciedad se expresan en las neuronas del hipocampo, como la CCK, leptina, grelina, GLP-1 entre otros. La leptina llega al cerebro a través de la circulación, transportada hacia el hipotálamo y el hipocampo, en donde su receptor LepRb genera señales para el control energético. La activación de los receptores de leptina en el hipocampo puede participar en la reducción de la ingesta debido a su actividad anorexigénica. De igual manera, los receptores de GLP-1, se expresan en el hipotálamo y en el hipocampo, específicamente en la zona ventral generando un efecto importante en la saciedad (Azevedo et al., 2019).
Finalmente, los receptores de grelina, GHSR1A se expresan en las neuronas del hipocampo, en la zona ventral, demostrando que su activación genera un aumento de la ingesta (Kanoski & Grill, 2017). Esto muestra un rol fundamental del hipocampo a través de la expresión de estos receptores de señales periféricas que participan en la regulación de la ingesta y la saciedad. De otra parte, la
amígdala, relacionada directamente con las emociones, es una zona importante del sistema límbico que ha sido asociada con la regulación de la ingesta de alimentos. En un estudio reciente realizado Cai H. et al., evaluó el rol de las neuronas GABAérgicas de la subdivisión lateral de la amígdala en el control de la ingesta. Los resultados obtenidos muestran una regulación en la actividad de las neuronas que expresan la proteína quinasa C- δ (PKC- δ) asociada a señales a señales anorexigénicas, ya que la estimulación con CCK exógeno indujo un aumento en la actividad de estas neuronas (Cai et al., 2014). Igualmente, con utilización de técnicas como la farmacogenética y la optogenética, se demostró que al silenciar las neuronas PKC- δ+ se aumentó la ingesta de alimentos en los ratones, por lo tanto, estas neuronas poseen un papel importante en la saciedad.
El comportamiento alimentario, por supuesto, se ve influenciado por la activación o inhibición de estas neuronas. Así, al, inhibirlas en los animales, éstos mostraron mayor interés y acercamiento a la comida, diferente en estado de activación donde existía poco interés hacia los alimentos (Cai et al., 2014). Se conoce que el rol principal en la regulación de la ingesta y la saciedad se encuentra en el hipotálamo, a través del núcleo arcuato y el núcleo del tracto solitario. Sin embargo, las neuronas en la amígdala podrían estar asociadas de manera directa o indirecta con la inhibición de la ingesta. De hecho, el rol de la optogenética en la activación de estas neuronas sugiere que esta técnica podría funcionar para mayor conocimiento de enfermedades o trastornos asociados con la conducta alimentaria, como la obesidad y la anorexia (Cai et al., 2014).
6.2 DISFUNCIÓN DEL CONTROL DE LA INGESTA Y LA SACIEDAD EN LOS TCA
6.2.1 TCA: enfoque cerebral
6.2.1.1 Disfunción del control hipotalámico de la ingesta
Los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA), se caracterizan por su origen multifactorial, en principio por una relación negativa con los alimentos o bien con una obsesión por un tipo de figura específica. Entre los más comunes, la anorexia nerviosa se presenta con frecuencia en adolescentes, en donde 1 de cada 5 sufre de este trastorno (Zhang et al., 2012). Si bien parece ser un trastorno asociado a la psicología (Rantala, Luoto, Krama, & Krams, 2019), su origen puede estar relacionado con interacciones con el sistema endocrino y sistema inmune, pues la ingesta y la saciedad se encuentran fuertemente regulados, gracias a la conexión entre el cerebro y el tracto gastrointestinal (Osadchiy, Martin, & Mayer,
2019). Se ha descrito que, en anorexia nerviosa, se presenta una disfunción y una desregulación patológica a nivel hipotalámico del neuropéptido NPY impidiendo entonces su efecto orexigénico (Nergårdh et al., 2007). Si bien, estos pacientes se encuentran constantemente en un balance energético negativo, así como con niveles bajos de adiposidad y de leptina, los niveles de NPY en sangre se encuentran elevados, sugiriendo una respuesta correcta ante la ausencia de reservas energéticas y a la restricción de alimentos. Sin embargo, este mecanismo de regulación parece estar alterado, pues a pesar de los niveles adecuados de NPY, los receptores Y en el núcleo arcuato no transducen las señales que estimulan la ingesta, pues con niveles de NPY crónicamente elevados, el acople con su receptor se satura (Zhang et al., 2012).
Como se ha mencionado, la anorexia nerviosa se presenta más comúnmente en adolescentes. Si bien el PYY se encarga de enviar señales de saciedad, en la pubertad, debido a altos niveles de la hormona de crecimiento, la actividad anorexigénica de este péptido se ve disminuida (Lloyd, Ravi, Mendes, Klibanski,
& Misra, 2010). En esta etapa del crecimiento, el organismo requiere de mayor energía para suplir diferentes procesos asociados al desarrollo, por lo tanto, en esta población es común observar un aumento en el apetito y la ingesta. Sin embargo, la participación del sistema límbico, a través de las emociones, el estrés y la memoria, acompañado por muchos factores sociales, rechazan el potencial aumento en el peso y el apetito, involucrando así mentalidad restrictiva que lleva al desarrollo de este TCA (Zhang et al., 2012). Esto nos sugiere que la regulación de la ingesta y la saciedad se encuentra mediada por factores fisiológicos como el crecimiento, en donde las hormonas y péptidos reguladores se conectan con todos los sistemas del organismo, para proveer la energía necesaria y suficiente a lo largo de la vida.
6.2.1.2 Disfunción de los circuitos límbicos asociados a la ingesta y las emociones
En el trastorno por atracón, se presenta una compulsiva necesidad por comer, generada por múltiples factores, de tipo emocional, ansiedad, estrés entre muchos otros. El consumo de ciertos alimentos altos en azúcares y grasas pueden generar algún efecto adictivo en algunos individuos. Por ejemplo, Gearhardt et al.,
evidenciaron que el consumo de estos alimentos puede activar los circuitos neuronales del sistema de recompensa, similar al comportamiento ante exposición a sustancias psicoactivas (Gearhardt et al., 2011). A través de estudios de correlación usando escalas de adicción a la comida con neuroimágenes, se pudo identificar que el sistema de recompensa se activa en algunos pacientes, cuando se exponen a alimentos altamente procesados como chocolates, helados y malteadas (Gearhardt et al., 2011). Durante un atracón, usualmente se consumen alimentos densamente calóricos, los cuales parecen activar el sistema mesolímbico dopaminérgico y el sistema endógeno opioide (Davis et al., 2009).
Así mismo, es posible que los individuos que presentan trastorno por atracón muestren menos actividad de las regiones del sistema límbico implicados en la recompensa, necesitando entonces alimentos densamente calóricos para potenciar la actividad de recompensa en el cerebro (Balodis et al., 2013).
Igualmente, los antojos por alimentos son característicos en el trastorno por atracón, siendo este un comportamiento adictivo (Potenza & Grilo, 2014). Estos antojos pueden generar la liberación de dopamina, y activación de centros de recompensa en regiones del cerebro como la amígdala y el hipocampo, involucrados en la regulación de la ingesta (Schulte Erica M. Schulte, 2016). Si bien el trastorno por atracón se caracteriza por la ausencia de métodos compensatorios, la alta ingesta de alimentos densamente calóricos lleva a que estos pacientes sufran de exceso de peso. De igual manera, el factor emocional participa fuertemente, pues los altos niveles de estrés están asociados con un aumento de la grelina y del cortisol, aumentando los antojos y el deseo de consumo de alimentos densamente calóricos (Chao Ariana M., Grilo Carlos M., 2019).
6.2.2 TCA: enfoque periférico
6.2.2.1 Disfunción del sistema endocrino
Así mismo, el sistema endocrino sufre también de disfunciones con implicaciones en la ingesta de alimentos (Ver Figura 5. Anexo 1). La grelina juega un papel muy importante en la homeostasis del organismo, pues este, en condiciones de balance energético negativo, se eleva, estimulando así el apetito y la ingesta. Si bien, se ha evidenciado que en pacientes con anorexia nerviosa los niveles de grelina se encuentran aumentados, no es coherente con la continua restricción.
Similar a lo sucedido con el NPY, la grelina se encuentra también crónicamente
elevada, generando así un grado de resistencia (Miljic et al., 2006), por lo tanto, su efecto orexigénico se ve fuertemente afectado. Igualmente, se podría considerar alguna mutación en el gen que codifica la grelina, influenciando así el balance de esta hormona, a través de una disminución en la ingesta (Zhang et al., 2012). En individuos sanos, al momento de la ingesta, los niveles de grelina descienden. En anorexia nerviosa, tras la ingesta, aún deficiente en energía, los niveles de grelina logran descender, enviando señales de saciedad rápidamente, aún con muy bajo consumo de alimentos e insuficiencia energética (Karczewska- Kupczewska et al., 2010). Estas señales se muestran claramente desreguladas en pacientes con anorexia nerviosa, pues incluso, el organismo parece generar procesos adaptativos al hambre y a la baja ingesta de alimentos, enviando señales de suficiencia energética de manera precoz o crónica. Igualmente, en pacientes con anorexia nerviosa se han encontrado anormalidades en el sistema serotoninérgico, pues estudios basados en imágenes cerebrales muestran alteraciones de las conexiones mediadas por receptores de serotonina. En anorexia nerviosa, se han evidenciado cantidades reducidas de un metabolito principal de la síntesis de serotonina; el ácido 5- hidroxindolacético en el líquido cefalorraquídeo (Kaye et al., 2009). Ya que la serotonina es un mediador de las señales de saciedad, cuando se presentan desregulaciones en este sistema, se afecta la ingesta y la saciedad. El ayuno prolongado es característico en este trastorno, así como el aumento postsináptico de la serotonina, el cual, posiblemente se asocia a uniones y conexiones alteradas con los receptores, potenciando entonces la señal de saciedad en anorexia nerviosa (Bailer et al., 2007).
6.2.2.2 Disfunción de la microbiota y sistema inmune
La microbiota y su importante rol regulador en el organismo no es ajeno a los TCA.
El sistema central de las melanocortinas, el cual opera a través de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH) y su receptor MC4R, es clave en la ruta molecular de la regulación del apetito, mediante la activación de señales de saciedad. Este sistema se encuentra integrado a la microbiota pues tiene la capacidad de aumentar la secreción de PYY mediada por E. coli y por consiguiente del sistema de melanocortina (Fetissov & Hökfelt, 2019). En pacientes con anorexia nerviosa se ha encontrado la fuerte presencia de la proteína peptidasa B caseinolítica (ClpB), producida por las bacterias E.coli en el
