Deterioro de las funciones ejecutivas en los pacientes diabéticos
Antonio Rodríguez Poncelas
Unidad de Investigación. Institut d’Assistència Sanitària. Salt (Girona).
Médico de familia. Área Básica de Salud (ABS) de Anglès (Girona).
Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la demencia son dos enfermedades con una alta prevalencia en las personas de mayor edad. Además, la DM2 se asocia con el deterioro cog- nitivo y la demencia. La homeostasis de la glucosa y de la insulina es importante en la producción de energía, el man- tenimiento de las neuronas, la regulación de neurotransmi- sores y la plasticidad sináptica. La homeostasis de la gluco- sa y de la insulina podría incrementar el riesgo de presentar deterioro cognitivo y demencia. La hiperglucemia crónica y la hiperinsulinemia estimulan la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) y de especies reactivas de oxígeno (ROS). Se han encontrado AGE en las placas seniles y en los ovillos neurofibrilares, lesiones carac- terísticas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Por otra par- te la hiperinsulinemia disminuye el aclaramiento del pépti- do beta amiloide al competir con la enzima degradadora de la insulina. En los pacientes diabéticos se ha observado un mayor deterioro de las funciones ejecutivas que podría reper- cutir en el control de la DM2 en estos pacientes.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2014;56:37-42)
Palabras clave:diabetes mellitus tipo 2, demencia vascu- lar, enfermedad de Alzheimer, hiperglucemia, hiperinsuli- nemia, funciones ejecutivas.
Abstract
Type 2 diabetes mellitus (DM2) and dementia are two highly prevalent diseases in the elderly. Furthermore DM2 is asso- ciated with cognitive decline and dementia. The homeostasis of glucose and insulin is important in energy production, main- tenance of neurons, regulation of neurotransmitters and synap- tic plasticity. The homeostasis of glucose and insulin may in - crease the risk of cognitive decline and dementia. Chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia stimulate the formation of end products of advanced glycation (AGE) and reactive oxygen species (ROS). AGEs have been found in senile pla- ques and neurofibrillary tangles, lesions characteristic of Alzheimer's disease. Moreover, the hyperinsulinemia decrea- ses the clearance of amyloid beta peptide to compete with the insulin degrading enzyme. In diabetic patients have seen a further deterioration of executive function that could affect the control of type 2 diabetes in these patients.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2014;56:37-42)
Keywords: type 2 diabetes mellitus, vascular dementia, Alzheimer disease, hyperglycemia, hyperinsulinemia, execu- tive function.
Recibido para su publicación: 31 de marzo de 2011.
Aceptado para su publicación: 10 de febrero de 2012.
Correspondencia: A. Rodríguez Poncelas.
E-mail: [email protected]
Introducción
Todas las estimaciones coinciden en que la población española está envejeciendo y en que la proporción de diabéticos entre la población de mayor edad aumen- tará durante los próximos años. El envejecimiento, el sedentarismo, la alimentación con un exceso de hidra- tos de carbono y grasas, y el aumento de la obesidad tienen una relación directa con este incremento. El Atlas de la diabetes, publicado por la Federación Inter - nacional de la Diabetes en 2009, cifraba en 285 mi - llones el número de personas con diabetes, y calcula- ba que en el año 2030 se puede alcanzar la cifra de 439 millones de personas con diabetes en todo el mun- do. Los datos del estudio [email protected], estudio epide- miológico realizado en España para determinar la pre- valencia de la diabetes mellitus, muestran que la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) en nuestro país se sitúa en el 12%, un porcentaje que se incre- menta considerablemente en las personas de mayor edad. Debido al mejor control de la DM2 ha dismi- nuido la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, por lo cual es probable que estos pacientes vivan más años, con la posibilidad de desarrollar otras enferme- dades como el deterioro cognitivo y la demencia.
Asimismo, la prevalencia de la demencia tiene una relación directa con el envejecimiento y ésta es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes en las personas de mayor edad1.
Diabetes y cerebro
Aunque las conclusiones de los diferentes estudios son contradictorias, la diabetes, a menudo asociada con la hipertensión arterial (HTA) y la dislipemia, se relacio- na con el deterioro cognitivo y con la demencia2-4. Este aumento de riesgo implica tanto a la demencia vascu- lar (DV) como a la enfermedad de Alzheimer (EA). Des - conocemos el mecanismo patogénico exacto que con- duce a la presentación de estas lesiones, pero se han identificado varios factores. Son importantes aquellos relacionados con el síndrome metabólico, que engloba a un conjunto de factores de riesgo vascular (FRV) y
factores de riesgo metabólico, como pueden ser la HTA y la dislipemia, estrechamente relacionados con la DM2.
Alguno de estos factores son predictores de la enfer- medad vascular cerebral, y estarían implicados en el deterioro cognitivo y la demencia. La DM2 se asocia con la presencia de un mayor número de infartos sub- corticales y lesiones en los vasos cerebrales de calibre pequeño y mediano, y una menor prevalencia de hemo- rragias cerebrales5. Las pruebas de neuroimagen reali- zadas en diabéticos mostraron una mayor atrofia corti- cal y subcortical, y un mayor número de infartos lacunares y lesiones de sustancia blanca en los diabéti- cos comparados con el grupo de pacientes sin diabe- tes6,7. Asimismo la enfermedad vascular cerebral, rela- cionada con la hiperglucemia, podría causar lesiones isquémicas y disfunción neuronal en el cerebro8. Las alteraciones vasculares cerebrales provocan una dismi- nución en las funciones cognitivas secundaria a la pre- sencia de múltiples microinfartos, o infartos en locali- zaciones estratégicas, lesiones isquémicas o hemorrágicas.
La presentación clínica y neuropatológica es bas- tante heterogénea. Diferentes situaciones clínicas se agrupan bajo el concepto general de DV y suelen cla- sificarse en tres categorías: 1) demencia multiinfarto;
2) demencia por infarto en localizaciones estratégicas y 3) DV subcortical, debida a la enfermedad de vaso cerebral de calibre pequeño. Estas lesiones causan alteraciones en la integridad de los circuitos subcorti- cales frontales, de la cual depende la capacidad cog- nitiva; los circuitos pueden afectarse en aquellos pacien- tes con un elevado riesgo cardiovascular9. Algunos estudios sugieren una superposición entre la EA y la presencia de lesiones vasculares cerebrales que podrían agravar una EA de grado leve/moderado ya presente.
La presencia de lesiones vasculares cerebrales en la EA podría deberse a la coexistencia de FRV en es - tos pacientes. En el estudio de Sonnen10, realizado en pacientes con demencia, se observaron dos tipos de lesión cerebral diferentes, según se tratase de un paciente diabético o no diabético. En los pacientes con demencia sin DM2 se observó un mayor depósi- to de péptido beta amiloide y un mayor daño cerebral causado por los radicales libres, mientras que los pacien- tes con demencia y DM2 mostraban un mayor núme-
ro de infartos microvasculares y una mayor activación de la neuroinflamación.
Resistencia a la insulina y cerebro
Varios estudios han mostrado que los fenotipos aso- ciados a la obesidad o las alteraciones en la homeos- tasis de la insulina (prediabetes, síndrome metabólico y diabetes) aumentan el riesgo de presentar deterioro cognitivo y ambos tipos de demencia, tanto EA como DV. El cerebro utiliza la glucosa como principal fuen- te de energía. La insulina secretada por el páncreas atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) alcan- zando las neuronas y las células gliales. Se ha obser- vado que el aumento de la insulina a nivel periférico incrementa de forma aguda su concentración en el líquido cefalorraquídeo. Los niveles elevados de insu- lina afectan tanto a la función como a la superviven- cia de la neurona. Los receptores de la insulina están distribuidos por todo el cerebro, especialmente en el hipocampo. La hiperinsulinemia crónica lleva a una disminución de los transportadores de glucosa a tra- vés de la BHE y a una reducción de las vías de señali- zación de la insulina a nivel cerebral, alterando las accio - nes de la insulina, incluyendo su efecto antiapoptosis.
La insulina y sus receptores desempeñan un papel pri- mordial en la función cognitiva, pues puede modular directamente la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Las alteraciones de las vías de señaliza- ción de la insulina a nivel periférico y central están implicadas en la EA y en el envejecimiento cerebral.
La insulina también regula el metabolismo del pépti- do beta amiloide y de la proteína tau, los cuales for- man las placas de amiloide y los ovillos neurofibrila- res, unas lesiones patognomónicas de la EA11. La DM2 podría favorecer el desarrollo de EA induciendo un aumento de los depósitos de beta amiloide, donde la resistencia a la insulina desempeñaría un papel muy importante12. La hiperglucemia podría estar implica- da a través de los efectos adversos de los metabolitos de la glucosa potencialmente tóxicos para el cerebro y la vasculatura cerebral. La homeostasis de la glucosa es fundamental para la generación de energía, el mante-
nimiento neuronal, la neurogénesis, la regulación de neurotransmisores, la supervivencia celular y la plasti- cidad sináptica, además de tener un papel clave en la función cognitiva. La hiperglucemia crónica y la hiper - insulinemia estimulan la formación de los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE, del inglés advanced glycation end products), lo que conduce a una sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species). Se han encontrado productos finales de la AGE en las placas seniles y en los ovillos neurofibrilares, lesiones patognomónicas de la EA, y es plausible que la hiperglucemia sostenida pueda aumentar el grado de estas lesiones. La glucosi- lación proteica y el aumento del estrés oxidativo son dos de los principales mecanismos implicados en el envejecimiento biológico, y probablemente ambos podrían estar también relacionados con la etiopatoge- nia de la EA. La resistencia a la insulina explicaría por qué la hiperinsulinemia es un factor de riesgo para la EA. La insulina en concentraciones moderadas es cla- ramente neurotrófica; en cambio, los niveles demasia- do elevados podrían asociarse con una disminución del aclaramiento del péptido beta amiloide, debido a la competencia por su principal y común mecanismo depurativo, la enzima degradadora de la insulina (EDI).
La EDI es más selectiva para la insulina que para el péptido beta amiloide, por lo que la hiperinsulinemia podría privar al péptido beta amiloide de su principal mecanismo de aclaramiento. La hiperglucemia y la hiper - insulinemia podrían también acelerar el envejecimien- to cerebral mediante la inducción de la hiperfosforila- ción de la proteína tau y la oligomerización amiloide, así como mediante la microangiopatía cerebral gene- ralizada11,13-15. Los episodios de hipoglucemia graves también podrían estar implicados en el aumento del riesgo de demencia. En los pacientes diabéticos de mayor edad los episodios de hipoglucemia grave se asociaron con un mayor riesgo de demencia16.
Diabetes y funciones ejecutivas
La DM se asocia con alteraciones en las funciones cerebrales, deterioro cognitivo, demencia y depresión.
Los pacientes con DV subcortical presentan una mayor alteración en la funciones ejecutivas que los pacien- tes con EA, mientras que éstos presentan una mayor alteración en la memoria episódica17. En el estudio de Price et al.18los pacientes que presentaban más lesiones de sustancia blanca tenían mayor alteración en las pruebas de función ejecutiva que en las de memoria y lenguaje. Reed y et al.19compararon los resultados de las pruebas neuropsicológicas que pre- sentaban los pacientes en vida con los resultados ana- tomopatológicos de las autopsias realizadas tras falle- cer el paciente, diferenciando DV subcortical y EA.
Los pacientes con lesiones de EA habían presentado un mayor déficit de la memoria episódica (verbal y no verbal) que de la función ejecutiva; en cambio los pacientes con DV subcortical habían presentado un mayor déficit en las pruebas de función ejecutiva que en la memoria episódica verbal, pero no en la no ver- bal, aunque esta diferencia no era significativa. Al ana- lizar los resultados de los pacientes que habían pre- sentado alteraciones cognitivas importantes en la valoración clínica, la diferenciación entre DV subcor- tical y EA fue más acentuada: un 79 % de pacientes con EA habían presentado una alteración importante de la memoria (un 5 %, una alteración importante de la función ejecutiva) mientras que un 67 % de los pacientes con DV subcortical ha bían presentado una alteración importante de la función ejecutiva (un 0 %, una alteración importante de la memoria). Estos resul- tados sugieren que el patrón de déficit cognitivo es distinto en ambas patologías y podría ser útil en el diagnóstico diferencial de ambos tipos de demencia.
El patrón de deterioro cognitivo en los diabéticos sugie- re una disfunción frontal subcortical similar a la obser- vada en la enfermedad de pequeño vaso cerebral; en ellos la función cognitiva tuvo una relación inversa con la presencia de lesiones de sustancia blanca, atro- fia cerebral y la presencia de infartos cerebrales, y hubo una ligera asociación entre la alteración cognitiva y los niveles de hemoglobina glucosilada y la duración de la diabetes6. Los diabéticos son más propensos a desarrollar lesiones de leucoaraiosis más precoces y extensas que las personas sin diabetes. Se observó que las personas con mayor número de lesiones de sus-
tancia blanca tienen un riesgo superior de presentar alteraciones de la función ejecutiva, deterioro cogni- tivo y demencia. Los dominios afectados con mayor frecuencia en los diabéticos incluyen las funciones ejecutivas, la atención, la memoria verbal y la veloci- dad de procedimiento20,21. El patrón de alteración cog- nitiva podría explicar las dificultades que a veces pre- sentan los diabéticos en la realización de las actividades de la vida diaria, que les lleva a perder la capacidad de una vida independiente22. También se ha observa- do una asociación entre la depresión y el grado de con- trol glucémico, pues los diabéticos con depresión pre- sentan un peor control glucémico21. Un mal control glucémico se asoció con alteraciones en el rendimien- to en una serie de pruebas que valoraban la función ejecutiva23. Los pacientes diabéticos mostraron una disminución moderada en la velocidad de procedi- miento, en la atención y en las funciones ejecutivas comparados con los no diabéticos. Estas diferencias se observaron ya en la visita basal y no se modifica- ron en el seguimiento a los 4 años; esto lleva a pensar que las alteraciones cognitivas en los diabéticos se desarrollan lentamente durante un prolongado perío- do de tiempo. En el momento de realizar el diagnós- tico de DM2, la enfermedad ya ha estado presente de forma subclínica durante varios años. En un estu- dio realizado en 72 diabéticos sin demencia, de 70 o más años de edad, se evaluó la función ejecutiva mediante la Frontal Assesment Batery (FAB), en la visita inicial y a los 12 meses; los pacientes con mal control de la DM2 presentaron un mayor deterioro de las funciones ejecutivas24. La DM2 se asocia con alteraciones en las funciones ejecutivas por disfun- ción frontal-subcortical secundaria a la enfermedad microvascular21. El estudio de Jokinem et al.25mos- tró que el déficit de la función cognitiva es la princi- pal característica de la enfermedad vascular isquémi- ca subcortical. Un trabajo reciente mostró que las alteraciones de las funciones ejecutivas son muy fre- cuentes en los diabéticos que tienen dificultades en el manejo de su diabetes y que se asocian con un peor control glucémico26.
Funciones ejecutivas y control de la diabetes
El buen control de la DM2 exige la colaboración del paciente en las modificaciones del estilo de vida, la adherencia al tratamiento, los autocontroles de glu- cemia capilar, los autocuidados de los pies, además del ajustamiento del tratamiento según los niveles de glucosa en la sangre. La educación diabetológica es un pilar fundamental en el manejo de la enfermedad y se orienta hacia el cambio conductual en determi- nados hábitos, el fortalecimiento de la capacidad de resolución de problemas por parte del paciente para dotarlo de una mayor autonomía; para ello debe con- seguir una serie de conocimientos y habilidades que requieren un aprendizaje y destreza. El éxito en el buen control de la enfermedad dependerá de la capacidad que tenga el paciente diabético para ejecutar estas intervenciones y mantener la adherencia durante toda la vida. Las funciones ejecutivas son importantes para permitir el desarrollo de estrategias adaptativas y la capacidad de modificar pautas de conductas ante los requerimientos de tareas complejas27. La alteración de la función ejecutiva se ha relacionado con una peor adherencia al tratamiento, una necesidad de mayores cuidados e incluso con una mayor resistencia del paciente a dejarse cuidar28. Los pacientes con DM2 y alteraciones de las funciones ejecutivas podrían nece- sitar cuidados especiales para un mejor control de la enfermedad. La disminución de la funciones ejecuti- vas y la memoria episódica contribuye en las perso- nas mayores al deterioro de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria29, cuyo mantenimien- to es fundamental para poder llevar una vida inde- pendiente. Sería conveniente aplicar pruebas neu- ropsicólogicas para valorar las funciones ejecutivas en los pacientes con DM2 de mayor edad, y en fun- ción del resultado evaluar si el paciente puede res- ponsabilizarse de los autocuidados que requiere un buen control de la diabetes.
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