Aplicación de procesos de control óptimo y optimización en la evolución de modelos tumorales

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(1)UNIVERSIDAD DE CASTILLA - LA MANCHA ESCUELA TÉCNICA SUPERIOR DE INGENIEROS INDUSTRIALES DEPARTAMENTO DE MATEMÁTICAS. Aplicación de procesos de control óptimo y optimización en la evolución de modelos tumorales Clara Rojas Rodrı́guez. Memoria presentada para optar al tı́tulo de Doctor en Ciencias Matemáticas por la Universidad de Castilla-La Mancha.. Dirigida por Juan Belmonte-Beitia. Ciudad Real, 2018..

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(3) Agradecimientos. Quiero dar las gracias al Dr. Vı́ctor Manuel Pérez Garcı́a, por darme la oportunidad de realizar este proyecto, al Dr. Gabriel Fernández Calvo, al Dr. Ignacio Ramis Conde y al Dr. Helmut Maurer por su ayuda y colaboración. En especial, quiero expresar mi más profundo agradecimiento a mi director, el Dr. Juan Belmonte Beitia. Sin su ayuda, paciencia, comprensión, dedicación, esfuerzo, enorme capacidad de trabajo, exigencia y atención esta tesis jamás hubiera tenido lugar. Gracias Juan por tus valiosos consejos, tus festividades, tus vacaciones y tus noches. Gracias por darlo todo incondicionalmente, por tu amabilidad y por hacer que trabajar contigo sea tan fácil. Quiero agradecer a mis padres, mi marido y mis hijos sus ánimos y su confianza, con ellos a mi lado creo que todo es posible. A mis hermanos y amigos les agradezco su paciencia, soportando mis continuas ausencias. Os pido perdón por el tiempo que no os he dedicado..

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(5) Resumen. En esta tesis se han estudiado tres modelos matemáticos diferentes, dos de ellos constituidos por ecuaciones diferenciales ordinarias y otro basado en un modelo estocástico, analizando la dinámica y la estabilidad de cada uno de ellos. Dos de los modelos se centran en la evolución de los gliomas de bajo grado, que son un tipo de tumor cerebral de crecimiento lento, y otro se centra en un carcinoma pulmonar de Lewis. Hemos formulado problemas de control óptimo en cada modelo y, bajo diferentes funcionales objetivo, hemos probado la existencia de controles óptimos y hemos derivado la expresión explı́cita para los controles singulares. En el análisis numérico de los modelos hemos considerado datos relacionados con cada una de las poblaciones tumorales en estudio. Para resolver nuestros problemas de control óptimo con restricciones, hemos utilizado métodos numéricos, bajo el enfoque primero discretizar, después optimizar. El objetivo es aplicar los tratamientos de quimioterapia, ası́ como una combinación de los mismos, de manera óptima, es decir, conseguir la mayor eficacia con la menor toxicidad posible, tratando de hacer del cáncer una enfermedad crónica. Con este fin, hemos analizado la aplicación óptima de terapias en diferentes intervalos de tiempo y bajo diferentes objetivos..

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(7) Estructura del documento. Este documento está dividido en cuatro capı́tulos, y tres apéndices: • El primer capı́tulo (1), está dividido en cuatro secciones: En la sección 1.2, tratamos de un modo muy general conceptos biológicos relacionados con el cáncer, en la sección 1.3, recogemos algunos de los modelos de crecimiento tumoral más utilizados y en la sección 1.4, explicamos el objetivo de esta tesis. • En el segundo capı́tulo (2), recogemos y explicamos algunos de los modelos más utilizados en la aplicación de terapias, o combinación de las mismas, bajo la teorı́a de control óptimo. • En el tercer capı́tulo (3), presentamos los tres trabajos publicados fruto de nuestras investigaciones 3.2, 3.4 y 3.3. • En el cuarto capı́tulo (4), exponemos las conclusiones de nuestro trabajo, realizamos una discusión sobre los resultados obtenidos y sugerimos futuras vı́as de investigación. • En los apéndices (A) y (B), aportamos la teorı́a de control óptimo y procesos estocásticos, respectivamente, utilizada en el desarrollo de nuestros trabajos. En el apéndice (C) mostramos algunos resultados sobre sistemas dinámicos aplicados en el documento..

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(9) Publicaciones. Clara Rojas, Juan Belmonte-Beitia, Vı́ctor M. Pérez-Garcı́a, and Helmut Maurer. Dynamics and optimal control of chemotherapy for low grade gliomas: Insights from a mathematical model, Discrete and Continuous Dynamical Systems - Series B, 21(6):18951915, 2016 [143]. http://www.aimsciences.org/journals/ displayArticlesnew.jsp?paperID=12664. Clara Rojas Rodrı́guez, Gabriel Fernández Calvo, Ignacio Ramis-Conde and Juan Belmonte-Beitia. Stochastic modelling of slow-progressing tumors: Analysis and applications to the cell interplay and control of low grade gliomas, Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 49:63 80, 2017[142]. http://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1007570417300552. Clara Rojas, Juan Belmonte-Beitia, Optimizing the delivery of combination therapy for tumors: A mathematical model, International Journal of Biomathematics, 10(03):1750039, 2017 [141]. http://www.worldscientific.com/doi/abs/10. 1142/S1793524517500395..

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(11) Índice general. Agradecimientos. III. Resumen. V. Estructura del documento. VII. Publicaciones. IX. 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral 1.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2. El cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.1. Biologı́a celular básica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.2. ¿Qué es el cáncer? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.3. Importancia del cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.4. Algunos tumores del encéfalo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.5. Tratamientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.6. Resistencia a tratamientos. Terapia DMT y Metronómica. . . 1.2.7. Angiogénesis y antiangiogénesis . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3. Modelos de crecimiento tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1. Modelos deterministas con ecuaciones diferenciales no lineales 1.3.2. Modelo compartimental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.3. Modelos estocásticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.4. Modelos espacio-temporales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4. Objetivos de la tesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. 2. Quimioterapia y control óptimo 2.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2. Modelos para farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) . . . . . . . 2.2.1. Modelos farmacocinéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2. Modelos farmacodinámicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3. Modelos para angiogénesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1. Algunos modelos basados en los modelos de Hahnfeldt et al. y Ergun et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2. Otros modelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4. Modelos para tratamientos combinados basados en el ciclo celular . . . . . 2.4.1. Modelo 2-compartimental con un agente citotóxico . . . . . . . . . 2.4.2. Modelo con un número arbitrario de compartimentos . . . . . . . . 2.4.3. Modelo 3-compartimental con un agente citotóxico y un agente de reclutamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI. 7 7 7 7 9 9 9 11 15 16 16 17 24 25 26 27 29 29 29 29 30 31 32 36 37 37 38 40.

(12) XII. 2.5.. 2.6.. 2.7. 2.8.. ÍNDICE GENERAL 2.4.4. Modelo 3-compartimental con un agente citotóxico y un agente bloqueante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modelos para resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.1. Modelo 2-compartimental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.2. Modelo 2-compartimental con PK/PD . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.3. Modelo combinando resistencia y fases del ciclo celular . . . . . . . 2.5.4. Modelo contemplando resistencia parcial . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.5. Modelo con múltiples agentes citotóxicos . . . . . . . . . . . . . . Modelo de Stepanova para el sistema inmune . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1. Incorporación de un agente quimioterapéutico y tratamiento con control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.2. Combinación de fármacos y tratamiento con control óptimo . . . . 2.6.3. Combinación de fármacos y tratamiento con control óptimo. PK/PD Modelo de control óptimo para las células de la médula ósea . . . . . . . . Gliomas y control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1. Control de la migración y la proliferación de las células cancerı́genas en el glioblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 41 43 43 44 44 45 45 46 47 48 49 49 50 51. 3. Resultados 53 3.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 3.2. Dinámica y control óptimo de quimioterapia para gliomas de bajo grado . 55 3.2.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 3.2.2. El modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 3.2.3. Dinámica y estabilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 3.2.4. Control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 3.2.5. Soluciones del control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 3.2.6. Conclusiones y discusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 3.3. Modelización estocástica de tumores de progresión lenta: Análisis y aplicaciones a la interacción celular y control de gliomas de bajo grado . . . . . 73 3.3.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 3.3.2. El modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 3.3.3. Expansión de la ecuación maestra: derivación de las ecuaciones determinı́sticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 3.3.4. Análisis matemático del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 3.3.5. Formulación del problema de control óptimo para el sistema de ecuaciones diferenciales determinista . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 3.3.6. Principio del Mı́nimo de Pontryagin: condiciones de optimalidad necesarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 3.3.7. Cálculo de controles singulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 3.3.8. Soluciones del control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 3.3.9. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 3.4. Optimización de la administración de terapia combinada para tumores: Un modelo matemático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 3.4.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 3.4.2. El modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 3.4.3. Problema de control óptimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 3.4.4. Controles óptimos singulares y bang-bang . . . . . . . . . . . . . . 99 3.4.5. Controles numéricos óptimos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 3.4.6. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4. Conclusiones, discusiones 4.1. Conclusiones . . . . . . 4.2. Discusiones . . . . . . . 4.3. Vı́as de ampliación . . .. y vı́as de ampliación 105 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110.

(13) ÍNDICE GENERAL. XIII. A. Teorı́a de Control Óptimo A.1. Notación y terminologı́a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A.2. Problemas de control óptimo y condiciones necesarias para la optimalidad A.2.1. Formulación de un problema de control óptimo . . . . . . . . . . . A.2.2. El Principio del Máximo de Pontryagin . . . . . . . . . . . . . . . A.3. Sistemas control-afı́n como modelos matemáticos para modelos biomédicos A.3.1. Controles bang-bang y singular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A.3.2. Corchetes de Lie y condiciones necesarias de alto orden para optimalidad de controles singulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A.3.3. Concatenaciones entre controles óptimos bang y arcos singulares . A.3.4. La condición de Goh para sistemas de entrada múltiple . . . . . . A.4. Algunos resultados sobre existencia de soluciones . . . . . . . . . . . . . . A.4.1. Resultados desarrollados por Fleming et al. . . . . . . . . . . . . . A.4.2. Resultados desarrollados por A. F. Filippov . . . . . . . . . . . . . A.5. Condiciones suficientes de segundo orden (CSS) . . . . . . . . . . . . . . . A.6. Condiciones suficientes de primer orden . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 111 111 112 112 113 116 117. B. Teorı́a de Procesos Estocásticos B.1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.1.1. Conceptos básicos sobre probabilidad . . . . . . . . . . B.1.2. Funciones generatrices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.1.3. Introducción a los procesos estocásticos . . . . . . . . . B.2. Cadenas de Markov discretas en el tiempo . . . . . . . . . . . . B.2.1. Notación y definiciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.2.2. Clasificación de estados . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.2.3. Tiempo de primer paso . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.2.4. Teoremas básicos para cadenas de Markov . . . . . . . . B.2.5. Distribuciones de probabilidad estacionaria . . . . . . . B.2.6. Cadenas de Markov finitas . . . . . . . . . . . . . . . . . B.3. Cadenas de Markov continuas en el tiempo . . . . . . . . . . . B.3.1. Matriz generadora Q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.3.2. Cadenas de Markov embebidas y clasificación de estados B.3.3. Ecuaciones diferenciales de Kolmogorov . . . . . . . . . B.3.4. Proceso general de nacimiento y muerte . . . . . . . . . B.3.5. Extensión del proceso general de nacimiento y muerte . B.4. Expansión de la ecuación Maestra . . . . . . . . . . . . . . . . B.4.1. Ecuación Macroscópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . B.4.2. La ecuación de Fokker-Planck . . . . . . . . . . . . . . . B.4.3. Procedimiento de extensión de la ecuación Maestra . . .. 137 137 137 143 145 145 145 147 148 149 150 151 152 153 153 155 156 156 157 157 158 159. C. Algunos resultados sobre sistemas dinámicos C.1. Existencia y unicidad de soluciones . . . . . . C.1.1. Existencia de órbitas periódicas . . . . C.2. Estabilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C.2.1. Criterio de Routh-Hurwitz . . . . . . . Bibliografı́a. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 119 121 121 122 122 124 125 131. y ecuaciones diferenciales163 . . . . . . . . . . . . . . . . 163 . . . . . . . . . . . . . . . . 165 . . . . . . . . . . . . . . . . 166 . . . . . . . . . . . . . . . . 166 169.

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(15) Índice de figuras. 1.1. Ciclo celular de una célula eucariota.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 1.2. Ciclo celular de una célula sana y de una célula cancerı́gena.. . . . . . . .. 8 10. 1.3. Esquema general de los diferentes modelos de crecimiento tumoral [149].. 18. 1.4. Las tres capas del esquema idealizado ETM.. . . . . . . . . . . . . . . . .. 18. 2.1. a) Esquema para un modelo de farmacocinética con un compartimento. b) Esquema para un modelo de farmacocinética con dos compartimentos. . .. 31. 2.2. Modelo 3-compartimental con un agente citotóxico y un agente de reclutamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40. 2.3. Modelo 3-compartimental con un agente citotóxico y un agente bloqueante. 42 3.1. (Izquierda) Soluciones del sistema (3.1) para u = 0 y las condiciones iniciales dadas en la Tabla 3.1. (Derecha) Mapa de fases del sistema (3.1) para u = 0. Las flechas rojas muestran el flujo de las órbitas (lı́neas azules). . .. 59. 3.2. (Izquierda) Soluciones del sistema (3.1) para u = 0.05 y condiciones iniciales dadas en la Tabla 3.1. (Derecha) Mapa de fases del sistema (3.1) para u = 0.05. Las flechas rojas muestran el flujo de las órbitas (lı́neas azules).. 60. 3.3. (Izquierda) Soluciones del sistema (3.1) para u = 0.15 y condiciones iniciales dadas en la Tabla 3.1. (Derecha) Mapa de fases del sistema (3.1) para u = 0.15. Las flechas rojas muestran el flujo de las órbitas, que se dibujan en azul. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 60. 3.4. Solución óptima para el funcional Jw (u) en (3.27) con w = 0 y dosis total M = 5; el tiempo final es 30 dı́as. Fila superior: a) Células proliferativas P , b) Células quiescentes no proliferativas Q; Fila inferior: c) Células quiescentes dañadas Qp , d) Control óptimo u∗ (t) y la función de cambio φ satisfaciendo la ley del control (3.16). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 67. 3.5. Solución óptima para el funcional Jw (u) de (3.27) con w = 1 y dosis total M = 5; el tiempo final es 30 dı́as. Fila superior: a) Células proliferativas P , b) Células quiescentes no proliferativas Q; Fila inferior: c) Células quiescentes dañadas Qp , d) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.16). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 68. 3.6. Solución óptima para el funcional Jw (u) en (3.27) con w = ws = 0.004067 y dosis total M = 5; el tiempo final es 30 dı́as. (izquierda) control óptimo u∗ (t) que es totalmente singular en [0, 1], (derecha) células proliferativas P . 69 1.

(16) 2. ÍNDICE DE FIGURAS 3.7. Solución óptima para el funcional Jw (u) en (3.27) con w = 0 y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 30 meses. Fila superior: a) Células proliferativas P , b) Células quiescentes no proliferativas Q; Fila inferior: c) Células quiescentes dañadas Qp , d) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.16); la función de cambio φ(t) es cero sobre el arco singular [t1 , t2 ]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.8. Solución óptima para el funcional Jw (u) en (3.27) con w = 1 y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 30 meses. Fila superior: a) Células proliferativas P , b) Células quiescentes no proliferativas Q; Fila inferior: c) Células quiescentes dañadas Qp , d) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.16); la función de cambio φ(t) es cero en el arco singular [t1 , t2 ]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.9. Solución óptima para el funcional J2 (u) en (3.10) y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 30 meses. Fila superior: a) Células proliferativas P , b) Células quiescentes no proliferativas Q; Fila inferior: c) Células quiescentes dañadas Qp , d) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.16); la función de cambio φ(t) es cero en el arco singular [t1 , t2 ]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.10. (Panel izquierdo) Esquema del mapa de fases de las ecuaciones (3.47) y (3.48) cuando g(x1 , x2 ) = x1 x2 y para los valores de los parámetros dados en la Tabla 3.2. (Panel derecho) Aproximación del gráfico del panel izquierdo para mostrar la región invariante positiva D (triángulo rojo). . . 3.11. (Panel izquierdo) La solución de las ecuaciones (3.47) y (3.48), (Panel central) de las ecuaciones (3.60) y (Panel derecho) de las ecuaciones (3.61) para g(x1 , x2 ) = x1 x2 y para los parámetros dados en la Tabla 3.2. Los colores azul y rojo marcan las curvas para ambas poblaciones, mientras que el color verde representa las curvas para el momento hξ1 ξ2 i (Panel derecho). 3.12. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.90) con w = 0 y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 33 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 . Centro: b) Células normales x2 . Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y la función de cambio escalada c · φ con c = 30, donde φ satisface la ley de control (3.76). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.13. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.90) con w = 1, y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 33 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 Centro: b) Células normales x2 ; Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.76). . . . . . 3.14. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.90) con w = ws = 0.0309, y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 33 meses. Izquierda: Células tumorales x1 . Centro: Células normales x2 . Derecha: Control óptimo u∗ (t) que es totalmente singular sobre [0, 1]. . . . . . . . . . . . . . 3.15. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.90) con w = 0 y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 66 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 . Centro: b) Células normales x2 . Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.76). . . . . . 3.16. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.90) con w = 1, y dosis total M = 5; el tiempo final es T = 66 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 . Centro: b) Células normales x2 . Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ satisfaciendo la ley de control (3.76). La función de cambio φ(t) es cero sobre el arco singular [t1 = 1.716, t2 = 22.673] meses. 3.17. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.102); el tiempo final es T = 66 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 . Centro: b) Células normales x2 . Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y la función de cambio φ. La función de cambio φ(t) es cero sobre el arco singular [t1 , t2 ]. . . . . . .. 69. 70. 71. 82. 84. 89. 90. 91. 91. 92. 92.

(17) ÍNDICE DE FIGURAS. 3. 3.18. Solución óptima para el funcional Jw (u) en la Ec. (3.102); el tiempo final es T = 120 meses. Izquierda: a) Células tumorales x1 , b) Centro: Células normales x2 ; Derecha: c) Control óptimo u∗ (t) y función de cambio φ. La función de cambio φ(t) es cero sobre el arco singular [t1 , t2 ]. . . . . . . . . 92 3.19. a) Evolución libre de las soluciones para Ecs. (3.109), (3.110) y (3.111), p (lı́nea continua), s (lı́nea de puntos), y q (lı́nea mixta) con las condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 14000) y tiempo final T = 50. b) Evolución libre de las soluciones para Ecs. (3.109), (3.110) y (3.111), p (lı́nea continua), s (lı́nea de puntos), y q (lı́nea mixta) con las condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 5000) y tiempo final T = 50. . . . . . . . . . . 95 3.20. a) Evolución de las soluciones de las Ecs. (3.114), p (lı́nea continua), s (lı́nea punteada), y q (lı́nea mixta) con las condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 14000). b) Control óptimo u(t) (lı́nea continua) y función de cambio φ1 (lı́nea punteada) para una dosis M = 300. c) Control óptimo v(t) (lı́nea continua) y función de cambio φ2 (lı́nea punteada) para una dosis N = 5. d) Evolución libre de las soluciones para las Ecs. (3.109), (3.110) y (3.111) sin controles u y v (lı́neas delgadas) junto con las soluciones de las Ecs. (3.114) (lı́neas gruesas), p (lı́neas continuas), s (lı́neas punteadas) y q (lı́neas mixtas) con las condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 14000). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 3.21. a) Evolución de las soluciones de las Ecs. (3.114), p (lı́nea continua), s (lı́nea punteada), y q (lı́nea mixta) con las condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 5000). b) Control óptimo u(t) (lı́nea continua) y la función de cambio φ1 (lı́nea punteada) para la dosis M = 300. c) Control óptimo v(t) (lı́nea continua) y función de cambio φ2 (lı́nea punteada) para la dosis N = 5. d) Evolución libre de las soluciones para las Ecs. (3.109), (3.110) y (3.111) sin controles u y v (lı́neas delgadas) junto con las soluciones para las Ecs. (3.114) (lı́neas gruesas), p (lı́neas continuas), s (lı́neas punteadas) y q (lı́neas mixtas) con condiciones iniciales (p0 , s0 , q0 ) = (12000, 5000, 5000). 103.

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(19) Índice de tablas. 2.1. Modelos de crecimiento tumoral más comúnmente utilizados [85]. . . . . 2.2. Algunos modelos propuestos a partir del modelo de Hahnfeldt et al. [62] y la modificación introducida por Ergun et al. [104]. . . . . . . . . . . . . . 2.3. Algunos funcionales contemplados en la literatura. . . . . . . . . . . . . . 2.4. Modelos de crecimiento tumoral más comúnmente utilizados. Modelo inmune [100]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 32 33 34 47. 3.1. Valores de los parámetros biológicos en la evolución de un modelo de GBG. 58 3.2. Valores de los parámetros biológicos para el sistema formado por (3.47) y (3.48) extraı́dos de [17, 20, 56, 131]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 3.3. Valores de los parámetros biológicos en el modelo [39]. . . . . . . . . . . . 96. 5.

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(21) Capı́tulo. 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral 1.1.. I NTRODUCCI ÓN. El cáncer es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo. En este capı́tulo, exponemos algunas nociones básicas sobre biologı́a celular para entender, en lı́neas generales, cómo surge y evoluciona en los organismos, aunque en la actualidad, aún se desconocen muchos de los procesos que intervienen en el nacimiento y desarrollo del cáncer. Pretendemos aprender más acerca de este conjunto de enfermedades a través de las matemáticas. Para ello contamos con expresiones que pueden representar el crecimiento tumoral. Algunas de las más utilizadas las podemos encontrar en la segunda sección de este capı́tulo. Por último, indicamos el objetivo principal de esta tesis.. 1.2. 1.2.1.. EL. C ÁNCER. BIOLOGÍA CELULAR BÁSICA. La célula es la unidad fundamental de los organismos vivos, generalmente de tamaño microscópico y con capacidad para reproducirse ella misma. El proceso de reproducción celular se denomina ciclo celular. La función básica del ciclo celular es replicar el ADN (ácido desoxirribonucleico) en los cromosomas y separar las copias en las células hijas, generalmente idénticas a la madre. Este ciclo en las células eucariotas (células que tienen un núcleo organizado) se lleva a cabo en 4 fases: G1 , S, G2 y M . G0 es una etapa de letargo en la que la célula ni se divide ni se prepara para la división (quiescencia). La interfase comprende las fases de crecimiento celular: G1 , S y G2 . En la primera fase de crecimiento, G1 , principalmente se sintetizan las enzimas necesarias para replicar el ADN. En esta fase, la célula aumenta su tamaño. En el ciclo celular hay varios puntos de control para verificar que el proceso se ha realizado correctamente antes de pasar a la siguiente fase. Uno de estos puntos se encuentra al final de la fase G1 , donde se verifica si las condiciones ambientales son adecuadas para la división celular. En este punto se decide si la célula continúa con la división o la retrasa, pudiendo entrar incluso en el estado de letargo G0 . Si las condiciones son favorables, la célula entra en la fase S, donde replica su ADN. Al final de esta fase, todos los cromosomas han sido duplicados. A continuación, la célula entra en la fase G2 donde sintetiza más componentes celulares, como microtúbulos, necesarios para la mitosis. Al final de la fase G2 hay otro punto de control para asegurar que la célula está preparada para la mitosis. Pasado este control, la célula entra en la fase M . La fase M se compone de dos subfases: mitosis (división del núcleo) y citocinesis (división del citoplasma). Aquı́, la célula deja de crecer y se.

(22) 8. 1.2.1. PARAR. NO. ?. Biologı́a celular básica. SI.  Cromosomas correctamente alineados en el huso mitótico. Comienzo. SI. ?. M.  ADN sin daños  Tamaño adecuado  ADN replicado. NO PARAR. 𝑮𝟏. División celular. IR A 𝑮𝟎. PARAR. Quiescencia. Preparación réplica ADN. NO. M FASE 𝑮𝟐 Síntesis de componentes celulares. Crecimiento. ?.  Entorno Favorable. INTERFASE S. SI. Replicación del ADN. Figura 1.1: Ciclo celular de una célula eucariota.. dividen el núcleo y el citoplasma. La mitosis se lleva a cabo en varias subfases: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. Durante un punto de control intermedio en la mitosis (metafase), se verifica que todos los cromosomas están correctamente alineados en el huso mitótico. Si se pasan todos los puntos de control, la célula comienza la división. Teóricamente, las dos células hijas son genéticamente iguales entre sı́ y a su madre, pero errores en la mitosis pueden conducir a la muerte celular a través de la apoptosis (muerte celular programada, suicidio celular) o causar mutaciones que pueden conducir al cáncer. Cada una de las hijas entra en el ciclo celular comenzando de nuevo el proceso. Varios tipos de proteı́nas controlan la transición de una fase a otra. Una de las más importantes es la proteı́na P 53, involucrada en varios procesos como la reparación del ADN cuando resulta dañado o la inducción a la apoptosis [155, 28]. En la Figura 1.1 se muestra un esquema del proceso. Las células despliegan una amplia variedad de enzimas para llevar a cabo la difı́cil tarea de restaurar la estructura normal del ADN. El ADN está formado por cuatro bases nitrogenadas: adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). La estrategia más simple para restaurar la estructura del ADN quı́micamente alterado, implica una inversión catalı́tica enzimática de la reacción quı́mica que inicialmente creó la base alterada. La enzima O6 -metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) elimina los aductos de metilo y de etilo de la posición O6 de la guanina, restaurando de ese modo la estructura de la base normal. La importancia de esta enzima en el desarrollo de ciertos tipos de tumores humanos es sugerida por observaciones de que el gen MGMT es silenciado por la metilación del promotor en el 40 % de los gliomas y tumores colorrectales y en aproximadamente el 25 % de los carcinomas de células no pequeñas, linfomas y carcinomas de cabeza y cuello. La pérdida de la función de reparación del ADN-MGMT en ciertos tejidos favorece las tasas de aumento de la mutación y, por tanto, la progresión del tumor acelerado [176]..

(23) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral 1.2.2.. 9. ¿QUÉ ES EL CÁNCER?. Cáncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas entre sı́. En todos los tipos de cáncer, algunas células empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos cercanos [68]. Normalmente, las células humanas crecen y se dividen para formar nuevas células a medida que el cuerpo las necesita. Cuando las células normales envejecen o se dañan, mueren, y células nuevas las reemplazan. Sin embargo, en el cáncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida que las células se hacen más y más anormales, las células viejas o dañadas sobreviven cuando deberı́an morir, y células nuevas se forman cuando no son necesarias. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y pueden formar masas llamadas tumores. Los tumores cancerı́genos pueden extenderse o invadir los tejidos cercanos. Al crecer el tumor, algunas células cancerı́genas pueden desprenderse y moverse a lugares distantes del cuerpo por medio del sistema circulatorio o del sistema linfático y formar nuevos tumores lejos del tumor original (metástasis). Las células cancerı́genas pueden ignorar las señales que normalmente les indican a las células que dejen de dividirse o que empiecen un proceso que se conoce como muerte celular programada, o apoptosis, el cual usa el cuerpo para deshacerse de las células que no son necesarias. Las células cancerı́genas pueden tener la capacidad de influir en las células normales y en los vasos sanguı́neos que rodean y alimentan las células de un tumor (angiogénesis). También son capaces de evadir el sistema inmunitario e incluso utilizarlo para seguir vivas y crecer. El cáncer es una enfermedad genética. Los cambios genéticos que contribuyen al cáncer tienden a afectar a tres tipos principales de genes: proto-oncogenes y genes supresores de tumores, ambos dedicados al control del crecimiento y la división celular, y genes reparadores del ADN, dedicados a la reparación del ADN dañado. Los cambios genéticos que causan el cáncer pueden ser hereditarios, vı́ricos, por una mala nutrición, el resultado de exposiciones al ambiente (tabaco, obesidad, radiación, rayos ultravioleta del sol,..). Hay más de 100 tipos de cánceres y generalmente reciben el nombre de los órganos o tejidos en los que se forman. Los cánceres más comunes son los carcinomas, formados en las células epiteliales (células que cubren las superficies internas y externas del cuerpo) [28, 68]. En la Figura 1.2, se muestra un esquema del ciclo de reproducción de una célula sana y otra cancerı́gena. 1.2.3.. IMPORTANCIA DEL CÁNCER. El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; en 2008 hubo 12.7 millones de nuevos casos de cáncer en todo el mundo, con un número estimado de muertes debidas al cáncer de 7.6 millones (cerca de 21.000 muertes al dı́a) [149]. En 2012 hubo unos 14 millones de nuevos casos y 8.2 millones de muertes relacionadas con el cáncer. Se prevé que el número de nuevos casos aumente en aproximadamente un 70 % en los próximos 20 años. Aproximadamente un 30 % de las muertes por cáncer son debidas a cinco factores de riesgo conductuales y dietéticos: ı́ndice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad fı́sica, consumo de tabaco y consumo de alcohol. El consumo de tabaco es el factor de riesgo más importante, y es la causa de más del 20 % de las muertes mundiales por cáncer en general, y alrededor del 70 % de las muertes mundiales por cáncer de pulmón. Más del 60 % de los nuevos casos anuales totales del mundo se producen en África, Asia, América Central y Sudamérica. Estas regiones representan el 70 % de las muertes por cáncer en el mundo. Los gastos nacionales dedicados a la atención del cáncer en Estados Unidos tuvieron un total de casi 125 mmdd en 2010 y podrı́an alcanzar 156 mmdd para 2020 [129, 70]. 1.2.4.. ALGUNOS TUMORES DEL ENCÉFALO. Los tumores del encéfalo, al igual que muchos otros, se llaman según el tipo de célula que los forman y el lugar del sistema nervioso central donde se forman primero. Se puede.

(24) 10. 1.2.4. Algunos tumores del encéfalo. Tumor Secundario Metástasis. Apoptosis. Ciclo Célula Normal. Daño Celular Sin Reparación. Angiogénesis. Ciclo Célula Cancerígena. Tumor Primario. Daño Celular Sin Reparación. Figura 1.2: Ciclo celular de una célula sana y de una célula cancerı́gena.. utilizar el grado para diferenciar los tumores por el aspecto de las células que los componen y su velocidad de crecimiento. La Organización Mundial de la Salud establece el siguiente sistema de graduación de tumores del sistema nervioso central [71]: • Grado I (bajo grado): las células tumorales tienen un aspecto muy parecido al de las células normales al microscopio, y crecen y se diseminan más lentamente que las células tumorales de grado II, III y IV. Estas células raramente se diseminan a los tejidos cercanos. • Grado II : las células tumorales crecen y se diseminan más lentamente que las células tumorales de grado III y IV. Estas se diseminan al tejido cercano y pueden recidivar. Algunos tumores se pueden convertir en un tumor de grado más alto. • Grado III : las células tumorales tienen un aspecto muy diferente al de las células normales al microscopio y crecen más rápidamente que las células tumorales de grado I y II. Es más probable que estas células se diseminen al tejido cercano. • Grado IV (alto grado): las células tumorales no tienen el mismo aspecto que las células normales al microscopio, y crecen y se diseminan muy rápido. En el tumor, se pueden encontrar áreas de células muertas (tejido necrótico). Con frecuencia, los tumores de grado IV no se pueden curar. Dentro de los tumores del encéfalo podemos encontrar: • Tumores astrocı́ticos: Un tumor astrocı́tico empieza en las células del encéfalo llamadas astrocitos, que sirven de soporte a las células nerviosas. Un astrocito es un tipo de célula neuroglial. Algunas veces estas células forman tumores que se llaman gliomas. Los tumores astrocı́ticos son los siguientes:.

(25) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral. 11. ∗ Glioma del tronco encefálico (habitualmente de alto grado). Se forma en el tronco encefálico. ∗ Tumor astrocı́tico pineal (de cualquier grado). Se forma en el tejido que rodea la glándula pineal y puede ser de cualquier grado. ∗ Astrocitoma pilocı́tico (grado I). Crece lentamente en el encéfalo o la médula espinal. Puede tener forma de quiste y pocas veces se disemina a los tejidos cercanos. Con frecuencia, los astrocitomas pilocı́ticos se pueden curar. ∗ Astrocitoma difuso (grado II). Un astrocitoma difuso crece lentamente, pero a menudo se disemina a los tejidos cercanos. Las células tumorales tienen aspecto de células normales. En algunos casos, un astrocitoma difuso se puede curar. También se llama astrocitoma difuso de bajo grado. ∗ Astrocitoma anaplásico (grado III). Crece rápido y se disemina a los tejidos cercanos. Por lo general, este tipo de tumor no se puede curar. ∗ Glioblastoma (grado IV). Crece y se disemina muy rápido. Por lo general, este tipo de tumor no se puede curar. También se llama glioblastoma multiforme. • Tumores oligodendrogliales: Empieza en las células del encéfalo llamadas oligodendrocitos, que sirven de soporte a las células nerviosas. Un oligodendrocito es un tipo de célula neuroglial. Los oligodendrocitos a veces forman tumores que se llaman oligodendrogliomas. Los grados de los tumores oligodendrogliales son los siguientes: ∗ Oligodendroglioma (grado II). Un oligodendroglioma crece lentamente, pero a menudo se disemina a los tejidos cercanos. En algunos casos se puede curar. ∗ Oligodendroglioma anaplásico (grado III). Crece rápido y se disemina al tejido cercano. Con frecuencia, este tipo de tumor no se puede curar. • Gliomas mixtos: Un glioma mixto es un tumor del encéfalo que contiene dos tipos de células tumorales: oligodendrocitos y astrocitos. Este tipo de tumor mixto se llama oligoastrocitoma. Sus tumores son los siguientes: ∗ Oligoastrocitoma (grado II). Es un tumor de crecimiento lento. En algunos casos se puede curar. ∗ Oligoastrocitoma anaplásico (grado III). Crece rápido y se disemina a los tejidos cercanos. Este tipo de tumor tiene un pronóstico más precario que el del oligoastrocitoma (grado II). 1.2.5.. TRATAMIENTOS. La detección temprana aumenta la probabilidad de supervivencia ante el cáncer. Para detectar el cáncer se utilizan diversos exámenes de detección, alguno de los cuales se ha demostrado que reducen las muertes por cáncer: Colonoscopia, sigmoidoscopia y pruebas de sangre oculta en materia fecal de alta sensibilidad (FOBT)(cáncer colorrectal), tomografı́a computarizada espiral de baja dosis (cáncer de pulmón), mamografı́a (cáncer de seno), pruebas del Pap y del VPH (cáncer de cuello uterino) [67]. Una vez detectado el cáncer, se utilizan diversos tratamientos para combatirlo [69]: • Cirugı́a: Procedimiento en el que el cáncer es extirpado. Dependiendo del tipo de cáncer y de lo avanzado que esté, la cirugı́a puede usarse para extirpar todo el tumor, para reducirlo (en caso de que extirparlo por completo pueda causar daños) o para aliviar algunos sı́ntomas del cáncer (presión o dolor). • Radioterapia: Tratamiento que usa altas dosis de radiación para destruir células cancerı́genas y reducir tumores. La radiación ionizante daña el ADN de los tejidos expuestos, lo que lleva a la pérdida de las funciones reproductivas de la célula. Generalmente, las.

(26) 12. 1.2.5. Tratamientos. células que pierden sus capacidades reproductivas se consideran muertas, al no ser capaces de producir una gran colonia de células hijas [155]. La radiación puede usarse para curar el cáncer, para impedir que regrese o para detener o hacer lento su crecimiento. Este tratamiento no destruye de inmediato las células cancerı́genas. Pueden pasar dı́as o semanas de tratamiento antes de que las células cancerı́genas empiecen a morir y siguen muriendo semanas o meses después de terminar la radioterapia. Hay dos tipos principales de radioterapia: la radioterapia de haz externo, que procede de una máquina que enfoca la radiación al cáncer desde muchas direcciones y la radioterapia interna, que es un tratamiento en el que la fuente de radicación se pone dentro del cuerpo. La fuente de radiación puede ser sólida (braquiterapia) o lı́quida (por vı́a intravenosa). Puede aplicarse como único tratamiento, pero es más frecuente que se de junto con la cirugı́a y la quimioterapia. La radiación puede administrarse antes (para reducir el tamaño del tumor), durante (para que vaya directamente al cáncer) o después de la cirugı́a (para destruir las células cancerı́genas que puedan haber quedado). Con el mismo objetivo, también puede darse antes, durante o después de otros tratamientos. La radiación no sólo destruye o hace lento el crecimiento de las células cancerı́genas, también puede afectar a las células sanas, produciendo ası́ efectos secundarios. Estos varı́an en función de la parte del cuerpo tratada (vómitos, fatiga, caı́da del pelo, diarrea,...) [73]. • Quimioterapia: Tratamiento que utiliza fármacos para destruir las células cancerı́genas. Los medicamentos de quimioterapia van dirigidos a las células durante sus diferentes etapas del ciclo celular. Las células cancerı́genas tienden a formar nuevas células con mayor rapidez, lo cual las convierte en un objetivo más fácil de atacar por parte de los medicamentos de quimioterapia. Sin embargo, las células normales son dañadas junto con las células cancerı́genas (en menor medida), y esto causa efectos secundarios (vómitos, fatiga, caı́da del pelo, diarrea,...). Los fármacos quimioterapéuticos pueden agruparse de acuerdo a la forma en que funcionan, su estructura quı́mica y las interacciones que tengan con otros medicamentos. Aunque muchos fármacos no tienen un único modo de actuación, de forma general se podrı́an agrupar en: ∗ Agentes alquilantes: Impiden la reproducción de las células al dañar su ADN. Estos medicamentos ejercen su acción en todas las fases del ciclo celular y se usan para tratar muchas clases diferentes de cánceres. Entre ellos se encuentran la Temozolomida o el régimen PCV (quimioterapia constituida por tres fármacos: Procarbazina, CCNU y la Vincristina). ∗ Antimetabolitos: Interfieren con el crecimiento del ADN y del ARN al sustituir los elementos fundamentales de estas moléculas. Estos agentes dañan las células durante la fase en la que se copian los cromosomas de la célula (fase S). ∗ Antibióticos antitumorales: Ejercen su acción al cambiar el ADN dentro de las células cancerı́genas para impedir que crezcan y se multipliquen. Dentro de esta clase están las antraciclinas, que interfieren con las enzimas involucradas en la replicación del ADN durante el ciclo celular. ∗ Inhibidores de la topoisomerasa: Interfieren con las enzimas llamadas topoisomerasas, que ayudan a separar las cadenas de ADN para que se puedan copiar. ∗ Inhibidores de la mitosis: Son compuestos derivados de productos naturales como las plantas. Ejercen su acción al detener la división celular para la formación de nuevas células, pero pueden dañar las células en todas las fases al evitar que las enzimas sinteticen las proteı́nas necesarias para la reproducción de las células. ∗ Corticoesteroides: Hormonas naturales y medicamentos similares a las hormonas que son útiles en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Se consideran medicamentos quimioterapéuticos [11]. • Inmunoterapia: Tratamiento que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer. El propósito del sistema inmune es proteger al organismo de las enfermedades. Para cum-.

(27) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral. 13. plir con su función, el sistema inmune debe ser capaz de detectar una amplia variedad de agentes, desde virus y bacterias a parásitos, pero también debe ser capaz de distinguir estos del propio tejido sano del organismo. Dado que la primera respuesta del sistema inmune a su entorno se basa en una discriminación entre objetos propios y no propios, algunos tipos de células tumorales pueden ser tolerados por el propio sistema inmunológico del paciente si son clasificadas como células propias. Sin embargo, las células tumorales generalmente presentan un gran número de anomalı́as que conducen a la aparición de antı́genos (sustancias que al introducirse en el organismo inducen en este una respuesta inmunitaria, provocando la formación de anticuerpos) especı́ficos, algunos de los cuales serán clasificados como no propios tanto por el sistema inmune innato como por el adaptativo. De hecho, la hipótesis empı́rica de la vigilancia inmunológica, es decir, que el sistema inmune puede actuar para eliminar tumores, está bien establecida en la comunidad médica [155]. • Terapia dirigida: Tratamiento que actúa sobre los cambios que promueven el crecimiento, la división y diseminación de las células cancerı́genas. La mayorı́a de las terapias dirigidas utilizan los siguientes medicamentos: medicamentos micromoleculares o de moléculas pequeñas, que son capaces de entrar fácilmente en las células debido a su pequeño tamaño y se usan para que actúen sobre el objetivo del tratamiento, que está en el interior de las células, o los anticuerpos monoclonales, que son medicamentos que no pueden entrar a las células con facilidad. En lugar de actuar en el interior, se unen a blancos especı́ficos que se encuentran en la superficie externa de las células cancerı́genas. La mayorı́a de las terapias dirigidas ayudan a tratar el cáncer al interferir con las proteı́nas especı́ficas que promueven el crecimiento y la diseminación de los tumores en el cuerpo. Las terapias dirigidas pueden hacer lo siguiente: ∗ Ayudar al sistema inmunitario a destruir las células cancerı́genas. Una de las razones por las cuales las células cancerı́genas se forman es porque logran esconderse del sistema inmunitario. Ciertas terapias dirigidas pueden marcar a las células cancerı́genas para que sea más fácil que el sistema inmunitario las encuentre y las destruya. Otras terapias dirigidas ayudan a fortalecer el sistema inmunitario para que funcione mejor contra el cáncer. ∗ Detener el crecimiento de las células cancerı́genas. Las células sanas del cuerpo generalmente se dividen para crear nuevas células sólo cuando reciben señales intensas para hacerlo. Estas señales se unen a las proteı́nas en la superficie de las células, indicándoles que se dividan. Pero algunas células cancerı́genas tienen cambios en las proteı́nas de su superficie que les indican que deben dividirse aunque no haya señales. Algunas terapias dirigidas interfieren con estas proteı́nas y ası́ previenen su división. Este proceso ayuda a disminuir el crecimiento descontrolado del cáncer. ∗ Detener las señales que ayudan a la formación de vasos sanguı́neos (v. Sección 1.2.7). Los tumores necesitan formar nuevos vasos sanguı́neos para crecer más allá de un determinado tamaño. Los nuevos vasos sanguı́neos se forman en respuesta a las señales que provienen del tumor. Estas terapias dirigidas están diseñadas para interferir con estas señales y prevenir su formación. Si no hay suministro de sangre, en teorı́a, los tumores se mantienen pequeños. También puede suceder que si el tumor ya tiene suministro de sangre, estos tratamientos causen la muerte de los vasos sanguı́neos lo que, a su vez, hace que el tumor reduzca su tamaño. ∗ Llevar sustancias destructoras a las células cancerı́genas. Algunos anticuerpos monoclonales se combinan con toxinas, medicamentos de quimioterapia y radiación. Cuando los anticuerpos monoclonales se unen a los blancos en la superficie de las células cancerı́genas, estas absorben las sustancias destructoras y esto hace que mueran. Las células que no contienen el blanco del tratamiento no sufren daños. ∗ Causar la muerte de las células cancerı́genas. Las células sanas mueren de forma controlada cuando están dañadas o ya no son necesarias, pero las células cancerı́genas tienen formas de evitar este proceso de muerte celular. Algunas terapias dirigidas pueden.

(28) 14. 1.2.5. Tratamientos. hacer que las células cancerı́genas pasen por este proceso [69]. • Terapia hormonal : Tratamiento que hace más lento o detiene el crecimiento del cáncer utilizando hormonas para el crecimiento. Algunos de los cánceres de seno y próstata necesitan de ciertas hormonas para crecer. Los tratamientos con hormonas son un tipo de terapia dirigida que funciona de dos maneras: algunas terapias con hormonas previenen que el cuerpo produzca hormonas especı́ficas, otras previenen que las hormonas actúen sobre las células, incluidas las células cancerı́genas. Se suele usar con más frecuencia junto con otros tratamientos y en este caso, la terapia hormonal puede: reducir el tamaño de un tumor antes de la cirugı́a o de la radioterapia (terapia neoadyuvante), reducir el riesgo de que regrese el cáncer después del tratamiento principal (terapia adyuvante) o destruir las células cancerı́genas que han regresado o que se han extendido a otras partes del cuerpo [69]. • Trasplante de células madre: Procedimiento que restaura las células madre formadoras de sangre que se destruyeron por las dosis elevadas utilizadas en tratamientos del cáncer, como quimioterapia o radioterapia. Las células madre que forman la sangre son células que crecen como tipos diferentes de glóbulos de la sangre. Los principales tipos de glóbulos son los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas. En un trasplante de células madre, las células madre que forman la sangre se transfunden en el torrente sanguı́neo y viajan a la médula ósea, donde remplazan a las células que se destruyeron por el tratamiento. Las células madre que forman la sangre y que se usan en trasplantes provienen de la médula ósea, del torrente sanguı́neo y del cordón umbilical. Los trasplantes pueden ser: autólogos, en los que las células madre provienen del propio paciente, singénicos, en los que las células madre provienen de un gemelo idéntico o alogénicos, en los que las células madre provienen de otra persona. El donante puede ser un pariente consanguı́neo o alguien sin parentesco (pero con células madre compatibles). Los trasplantes de células madre, en general, no actúan directamente contra el cáncer, en vez de eso, ayudan al paciente a recuperar su capacidad para producir células madre después de tratamientos con dosis muy elevadas de radioterapia, de quimioterapia o de ambas. Sin embargo, en el mieloma múltiple y en algunos tipos de leucemia, el trasplante de células madre puede actuar directamente contra el cáncer. Esto sucede a causa de un efecto llamado injerto contra tumor, que puede ocurrir después de trasplantes alogénicos. Este efecto se da cuando los glóbulos blancos del donante (el injerto) atacan las células cancerı́genas que permanecen todavı́a en el cuerpo (el tumor), después de tratamientos con dosis elevadas de quimioterapia y radioterapia. Este efecto mejora el éxito de los tratamientos [69]. Los fármacos denominados citotóxicos suelen tener una acción destructiva sobre las células tumorales, mientras que los denominados citostáticos suelen impedir su multiplicación, aunque muchos fármacos tienen ambas funciones. Por otro lado, los fármacos denominados agentes de reclutamiento atraen células inactivas en la etapa G0 para que vuelvan a entrar en el ciclo celular activo. En la aplicación de los fármacos en las distintas terapias se tienen en cuenta factores como: la farmacocinética, que estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y, por tanto, para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco (Dosis-Concentración), y la farmacodinámica, que estudia los mecanismos de acción de los fármacos y los efectos bioquı́micos/fisiológicos que estos producen en el organismo (Concentración-Efecto). Actualmente, suelen combinarse las terapias para obtener mejores resultados..

(29) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral 1.2.6.. 15. RESISTENCIA A TRATAMIENTOS. TERAPIA DMT Y METRONÓMICA.. La resistencia al tratamiento es uno de los problemas más importantes en la lucha contra el cáncer, provocando un elevado número de muertes. La aparición de la resistencia depende en parte de la inestabilidad genética, heterogeneidad en la composición de las masas tumorales y la alta tasa de mutación de las células tumorales [128]. La resistencia al tratamiento se desarrollará en la mayorı́a de los casos. Sólo hay una minorı́a de tipos de tumor que son significativamente sensibles a la terapia y son potencialmente curables. La resistencia suele dividirse en dos categorı́as: resistencia adquirida, que se refiere al proceso mediante el cual, un tumor que era inicialmente sensible al tratamiento, muestra una creciente falta de respuesta al mismo agente o agentes que eran inicialmente eficaces para generar una remisión completa o parcial, y resistencia intrı́nseca, que se refiere al estado en el que el tumor muestra poca o ninguna sensibilidad a agentes terapéuticos sin haber tenido exposición inicial a los fármacos en cuestión, entendiéndose que estos fármacos eran los indicados para el tumor [57]. Las terapias pueden aplicarse cuanto antes a sus dosis máximas toleradas con periodos de descanso (terapia DMT) o en dosis variables más bajas a lo largo del tiempo sin descansos o prácticamente en ausencia de los mismos (terapia Metronómica). La terapia DMT (clásicamente utilizada) tiene sentido en muchas situaciones: el cáncer es una enfermedad que generalmente no presenta sı́ntomas, cuando finalmente es detectado, con frecuencia en una etapa avanzada, se requieren acciones inmediatas. El objetivo es ser tan tóxico como sea posible con las células cancerı́genas. Sin embargo, este procedimiento asume que todas las células cancerı́genas pueden ser eliminadas, es decir, que toda la población tumoral es sensible al tratamiento. Las poblaciones tumorales son, con frecuencia, altamente inestables genéticamente y con altas tasas de proliferación, lo que nos lleva a una gran variedad de células dentro de la estructura tumoral, debido al elevado número de errores genéticos que pueden presentar. Como consecuencia, muchos tumores están constituidos por aglomeraciones heterogéneas de subpoblaciones de células que muestran una amplia variedad de sensibilidades hacia un agente quimioterapéutico en particular. Junto con el hecho de que los tumores en crecimiento también muestran una capacidad evolutiva considerable para mejorar la supervivencia celular en un entorno que se está convirtiendo en hostil, esto conduce a la resistencia a múltiples fármacos de algunas agrupaciones de células. Para tratar esta situación se combinan diferentes fármacos con diferentes tipos de acción para eliminar el mayor número de células cancerı́genas posible, aunque en ocasiones este procedimiento tampoco es efectivo. La hipótesis Norton-Simon postula que los tumores tı́picamente están constituidos por células de crecimiento rápido que son sensibles al tratamiento y poblaciones de crecimiento más lento que son menos sensibles o incluso resistentes a los fármacos. En este escenario, con el tiempo, a medida que los fármacos matan las células tumorales sensibles, la subpoblación resistente de las células cancerı́genas puede convertirse en la dominante y, eventualmente, una terapia del estilo DMT puede causar más daño a las células sanas que efectos beneficiosos, eliminando células no cancerı́genas sensibles a la terapia, como las células madre de la médula ósea, que necesitan ser protegidas de los efectos de los agentes quimioterapéuticos. La destrucción de la médula ósea es el factor de toxicidad limitante más importante en el tratamiento de pacientes con cáncer. Una de las razones es que la recuperación de la médula ósea requiere descansos quimioterapéuticos, permitiendo ası́ que las células cancerı́genas vuelvan a crecer [135]. Incluso si inicialmente la fracción de células tumorales intrı́nsecamente resistentes es minúscula, después de que las células sensibles hayan muerto por el tratamiento, crecerá y puede convertirse en un tumor totalmente desarrollado de células quimioterapéuticamente resistentes que conduce al eventual fracaso de la terapia, posiblemente sólo después de muchos años de aparente remisión de la enfermedad [155]. La terapia metronónica, la administración crónica de quimioterapia a dosis relativamente bajas y mı́nimamente tóxicas en dosis frecuentes, a intervalos regulares, sin interrupciones prolongadas en ausencia de tratamientos, es una de las varias alternativas que se estudian en la investigación médica. Mediante la administración de fármacos de.

(30) 16. 1.2.7. Angiogénesis y antiangiogénesis. una manera continua a bajas dosis, se espera evitar los efectos secundarios tóxicos limitantes de la terapia con dosis altas, y posiblemente, el efecto global de la terapia podrı́a mejorarse debido al horizonte temporal ampliamente extendido sobre el que se pueden administrar fármacos en comparación con las repeticiones en la terapia DMT. Entre estos dos enfoques se encuentran lo que en la literatura médica se denomina a veces regı́menes quimio-switch, que comienzan con sesiones de terapia DMT seguidas de la administración de fármacos a dosis mucho más reducidas [98]. 1.2.7.. ANGIOGÉNESIS Y ANTIANGIOGÉNESIS. La angiogénesis es la formación de vasos sanguı́neos nuevos. El proceso de angiogénesis está controlado por señales quı́micas en el cuerpo. Estas señales pueden estimular tanto la reparación de vasos sanguı́neos dañados como la formación de vasos sanguı́neos nuevos. Otras señales quı́micas, llamadas inhibidores de la angiogénesis, interfieren con la formación de vasos sanguı́neos. La angiogénesis desempeña un papel importante en el crecimiento y la diseminación del cáncer. Los tumores obtienen de la sangre el oxı́geno y los nutrientes que necesitan para crecer. Los tumores pueden hacer que se forme un suministro de sangre al emitir señales quı́micas que estimulan la angiogénesis. También pueden estimular a las células normales cercanas para que produzcan moléculas de señalización de angiogénesis. La angiogénesis requiere que se unan moléculas de señalización, tal como el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endotelial growth factor, VEGF), a receptores en la superficie de células endoteliales normales. Cuando el VEGF, y otros factores de crecimiento endotelial, se unen a sus receptores en las células endoteliales, se inician señales dentro de estas células que promueven el crecimiento y la supervivencia de vasos sanguı́neos nuevos. Otros factores de crecimiento son: el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es un potente estimulador de fibroblastos, que forman gran parte del tejido conectivo, el PIGF (factor de crecimiento placentario) un factor angiogénico relacionado con los VEGFs, el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), etc [176]. Los inhibidores de la angiogénesis interfieren en este proceso. Por ejemplo, el Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal (i.e. un tipo de proteı́na producida en el laboratorio que se puede unir a sustancias del cuerpo, incluso a las células cancerı́genas) que reconoce y se une especı́ficamente al VEGF. Cuando el VEGF se une al fármaco Bevacizumab, no puede activar el receptor del VEGF. Las células endoteliales (tipo principal de célula que se encuentra en el revestimiento interno de los vasos sanguı́neos, los vasos linfáticos y el corazón) son genéticamente estables, homogéneas y tienen una tasa mutacional baja. Por tanto, la terapia antiangiogénica dirigida contra las células endoteliales de un tumor deberı́a, en principio, inducir poca o ninguna resistencia a los fármacos [128]. La terapia con inhibidores de la angiogénesis no necesariamente destruye los tumores, sino más bien evita que crezcan. Por lo tanto, este tipo de terapia puede ser necesario que se administre durante mucho tiempo [72]. Los antiangiogénicos suelen utilizarse combinados con otros tratamientos como quimioterapia y radioterapia.. 1.3.. M ODELOS. DE CRECIMIENTO TUMORAL. Un modelo de crecimiento tumoral es una expresión matemática que describe el tamaño de un tumor con respecto al tiempo. Un modelo matemático de crecimiento tumoral ideal deberı́a satisfacer los siguientes criterios: ∗ Deberı́a tener una base fisiológica. ∗ Deberı́a tener un número mı́nimo de constantes arbitrarias. ∗ Las variables descritas en el modelo deberı́an ser medibles para que la recogida de datos experimentales sea posible..

(31) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral. 17. ∗ Deberı́a ajustarse bien a los datos experimentales. ∗ Deberı́a ser capaz de predecir el crecimiento del tumor con una precisión razonable. ∗ Deberı́a mejorar la comprensión general del crecimiento tumoral tanto a nivel microscópico como macroscópico. ∗ Deberı́a tener amplitud, es decir, deberı́a poder aplicarse a diferentes pacientes o animales con el mismo tipo de tumor. Al no ser el cáncer una enfermedad sino muchas enfermedades, no es posible usar un modelo para todos los tipos de tumores [172]. Hay varias etapas diferentes en el crecimiento de un tumor antes de que sea tan grande que haga que el paciente muera o reduzca permanentemente su calidad de vida: avascular, vascular y metastásica. En la etapa avascular (en la que se basan los modelos descritos en esta sección), la primera, se desarrolla el tumor sin vasos sanguı́neos adicionales. En la etapa vascular, la segunda, los tumores desarrollan su propio suministro de sangre (angiogénesis). Una vez que los tumores han adquirido su propia vasculatura, las células tumorales pueden escapar del tumor primario a través del sistema circulatorio (metástasis) y establecer tumores secundarios en otras partes del cuerpo [145]. Los modelos de crecimiento tumoral tienen una amplia variedad de formas. Utilizamos modelos de probabilidad para entender cómo las mutaciones genéticas conducen al desarrollo del cáncer, metástasis y resistencia a la terapia. Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDOs), pueden utilizarse para el estudio del crecimiento de las poblaciones tumorales, aplicando con frecuencia los crecimientos de Gompertz y logı́stico. Los modelos de ecuaciones en derivadas parciales (EDPs), utilizando las densidades celulares y las concentraciones de nutrientes como variables de estado, pueden utilizarse para analizar varios fenómenos espacio-temporales. Los modelos basados en agentes (MBA), que tratan las células como objetos discretos con reglas predefinidas de interacción, pueden ofrecer una mejora sobre los EDPs en algunas situaciones, como el estudio de la angiogénesis. En general, los modelos del tipo EDPs se utilizan en el tratamiento de la hipertermia, y los modelos del tipo MBA se utilizan en el tratamiento de la inmunoterapia. En el caso de la formación de otro tipo de cáncer a través de la metástasis, utilizamos dos tratamientos, de protocolos diferentes, para cada cáncer. También podemos encontrar modelos de crecimiento tumoral basados en fractales [122, 36]. En la Figura 1.3 se muestra un esquema general de los tipos de modelos tumorales [149].. 1.3.1.. MODELOS DETERMINISTAS CON ECUACIONES DIFERENCIALES NO LINEALES. En estos modelos se utiliza un sistema de EDOs para describir la evolución de las células: dp = f (p, t), dt donde p representa la población tumoral y f (t) puede tomar diferentes formas no lineales [149]. Los esferoides proporcionan un sistema (sistema de esferoides tumorales multicelulares, ETM) para el estudio de la fase prevascular del crecimiento tumoral, en ausencia de interacciones tumor-huésped, y para investigar la regulación del crecimiento mediante interacciones célula-célula tridimensionales (v. Figura 1.4). En el sistema ETM, el oxı́geno y los nutrientes vienen a través de la superficie de los esferoides y las células necróticas se encuentran en el centro del tumor [117]. En el caso de los esferoides multicelulares, el crecimiento sigue una curva sigmoidal en la que se distinguen tres fases: la fase exponencial inicial, la fase lineal y la fase de meseta. Podemos dividir estos modelos en tres grupos: modelos empı́ricos, modelos funcionales (basados en la cinética celular) y modelos estructurales (desarrollados especı́ficamente para el crecimiento esferoidal) [117]..

(32) 18. 1.3.1. Modelos deterministas con ecuaciones diferenciales no lineales. Modelos de Cáncer. Modelos EDOs. Modelos Deterministas. Modelos Híbridos. Modelos Lineales. Modelos No Lineales. Modelos Compartimentales. Modelos Estocásticos. Modelos EDPs. Procesos Estocásticos. Modelos Compartimentales. Proceso de ramificación de Galton-Watson. Una Eq. Diferencial. Procesos de Cadena de Markov. Dos Eq. Diferenciales. Modelo de Wright-Fisher. Tres Eq. Diferenciales. Modelo de MVK. Cuatro Eq. Diferenciales. Modelo de Moran. Figura 1.3: Esquema general de los diferentes modelos de crecimiento tumoral [149].. Oxígeno. Nutrientes Células Proliferativas Células Quiescentes. Centro Necrótico. Figura 1.4: Las tres capas del esquema idealizado ETM..

(33) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral. 19. Modelos empı́ricos Estos modelos se basan en la comprensión empı́rica fundamental de que el crecimiento es el resultado del aumento de tamaño concomitante con procesos que limitan el tamaño del sistema. Un modelo fenomenológico que describe el crecimiento de una población de células puede ser escrito de una forma general [155]: ṗ = pF (p),. (1.1). donde p representa el tamaño de la población (medida en términos de volumen, número de células, densidad de células, etc.) y F (·) la tasa neta de proliferación, es decir, la diferencia entre la tasa de proliferación π = π(p) de las células y su tasa de mortalidad µ = µ(p) gobernada por la apoptosis (muerte celular). En general, es difı́cil inferir la tasa de proliferación y la tasa de mortalidad por separado de los datos experimentales, y con frecuencia se utiliza la tasa neta de proliferación F . Consideramos dos conjuntos de modelos empı́ricos desarrollados para el crecimiento de sistemas biológicos: • Un conjunto de modelos se basa en el principio de que para el tamaño tumoral, p, la tasa de cambio, ṗ, es la diferencia entre la tasa de crecimiento y la tasa de degradación. Según von Bertalanffy [173], ambas tasas siguen la ley de la alometrı́a, es decir, son proporcionales a la potencia del volumen tumoral, por lo que la ecuación de crecimiento tiene la forma [115, 117]: ṗ = apα − bpβ ,. p(t0 ) = p0. a, b, α, β ∈ R,. (1.2). donde p es el tamaño del tumor. Esta ecuación representa una generalización natural de las ecuaciones clásicas de crecimiento de dos parámetros (v. [115]). En función de los valores de los parámetros α y β (1.2), podemos obtener los modelos [117, 22]: ◦ Ley de la Potencia: b = 0 en la Ec. (1.2). Fue introducida por Mendelsohn [33]. Esta ecuación muestra una amplia familia de tasas de crecimiento: ṗ = apα , donde p es el tamaño tumoral, a es una constante de crecimiento y el exponente α es un indicador del modo de crecimiento del tumor (cuando α = 0 el crecimiento es linear, cuando α = 1 el crecimiento es exponencial, etc). Para α 6= 1 su solución viene dada por la expresión: 1 p = [at(1 − α) + c] 1−α , donde c es una constante. ◦ Modelo Exponencial : b = 0 y α = 1 en la Ec. (1.2). Sobre un intervalo de tiempo corto y bajo condiciones ambientales relativamente constantes, es razonable asumir que la ley de crecimiento sea exponencial de la forma: ṗ = ap, siendo p(t) el volumen del tumor en el tiempo t y a un parámetro de crecimiento. Si el valor inicial del volumen del tumor en el tiempo t = 0 es p0 , entonces la población tumoral evoluciona de la forma: p(t) = p0 eat . El tiempo de duplicación (tiempo requerido para que se duplique el tamaño del tumor p(t)) viene dado por (2p0 = p0 eaT ): T =. ln 2 , a. (1.3).

(34) 20. 1.3.1. Modelos deterministas con ecuaciones diferenciales no lineales. y la tasa de crecimiento tumoral a relativa al tiempo de duplicación T viene dada por: ln 2 . T Este modelo normalmente es utilizado durante el crecimiento avascular del tumor o en las primeras etapas del crecimiento vascular, pero no es adecuado para periodos de tiempo largos ya que generalmente la tasa de proliferación neta F = F (p) disminuye como una función de p con el crecimiento de la población. El razonamiento que da lugar a esta afirmación es que con cantidades limitadas de oxı́geno y nutrientes disponibles y una mayor competencia por estos recursos, la tasa de proliferación π disminuye en función del tamaño de la población, mientras que la tasa de mortalidad µ aumenta. Si existe un punto q donde las dos tasas coinciden, π(q) = µ(q), entonces, q se convierte en un punto de equilibrio para el sistema (1.1) y, dado que la población inicial es pequeña, este valor q proporciona un lı́mite superior para el tamaño de la población. Este valor q es llamado capacidad de carga de la población y representa su máximo tamaño teórico sostenible. Por desgracia, en la gran mayorı́a de los casos para tumores, este valor q sobrepasa los valores compatibles con la vida del anfitrión. Inicialmente, para un tamaño tumoral pequeño, p q, términos de orden superior en una expansión de F pueden ser despreciados, y ası́, una ley de crecimiento exponencial es apropiada y matemáticamente simplemente representa una linealización local del verdadero sistema subyacente. Sin embargo, a medida que el tumor crece, los términos despreciados importan y el modelo necesita ser ajustado. Comúnmente, los modelos utilizados en este caso son las funciones logı́stica y de Gompertz [155]. a=. ◦ Modelo Gompertz generalizado: α = β en la Ec. (1.2). ṗ = apα − bpα ln p, es un caso lı́mite de la ecuación (1.2) (v. [115]). ◦ Modelo Gompertz : α = β y α = 1 en la Ec. (1.2). ṗ = ap − bp ln p.. (1.4). Esta función fue desarrollada por Gompertz (1825) para estudios sobre la mortalidad humana. Albert Casey (1934) fue el primero en utilizar esta función para ajustar el crecimiento tumoral. Aún existiendo controversia en algunos de sus aspectos, comúnmente es una de las ecuaciones más utilizadas para describir el crecimiento tumoral en etapas avanzadas del tumor (volúmenes tumorales grandes) pero no está indicado para volúmenes tumorales pequeños. La tasa neta de proliferación viene dada por [155]: F (p) = a − b ln(p),. a > b > 0,. donde el parámetro a representa la tasa de proliferación (resumiendo los efectos de la inhibición mutua entre las células y la competencia por los nutrientes), y el parámetro b representa un factor de retardo en el crecimiento del tumor que impide que este alcance un volumen demasiado grande. Normalizando el valor inicial del tumor a p(0) = 1, la ecuación diferencial resultante para el tumor viene dada por (1.4). Realizando el cambio y = ln(p) obtenemos la ecuación diferencial lineal: ẏ = a − by, cuya solución es:. y(0) = 0,. a (1 − e−bt ), b ası́, deshaciendo el cambio, el tamaño tumoral viene dado por: a p(t) = exp( (1 − e−bt )), b y(t) =.

(35) CAPÍTULO 1. Cáncer. Modelos matemáticos de crecimiento tumoral. 21. y tiene la estructura de doble exponencial tı́pica de la ley de Gompertz. La capacidad de carga normalizada es q = exp ab y la expresión más adecuada y comúnmente utilizada para F viene dada por: q p FG (p) = ξ ln( ) = −ξ ln( ), p q con el coeficiente ξ(= b) de parámetro de crecimiento que determina la tasa de convergencia de p a q. La ley de crecimiento de Gompertz es razonable para volúmenes tumorales grandes, cuyo valor sea cercano al de la capacidad de carga, pero es claramente inadecuada para volúmenes tumorales pequeños, donde su tasa de proliferación se aproxima a infinito y esto no es realista. Cualquier ley de crecimiento que tenga una tasa de crecimiento relativa ṗp que tienda a ∞ cuando el tamaño de p tiende a cero no es válida para describir el crecimiento de pequeños tumores agregados, ya que su tiempo de duplicación (1.3), una cantidad relacionada con los procesos biológicos complejos en el ciclo celular y la apoptosis, no puede ser arbitrariamente pequeño. ◦ Modelo Bertalanffy generalizado: β = 1, a > 0, b > 0 y α < 1 en la Ec. (1.2). ṗ = apα − bp.. ◦ Modelo de Bertalanffy: β = 1 y α =. 2 3. en la Ec. (1.2). 2. ṗ = ap 3 − bp.. (1.5). Esta ecuación que originalmente fue desarrollada por Bertalanffy (1960) para describir el crecimiento animal, también puede ser utilizada para describir el proceso de crecimiento tumoral, y en efecto, es uno de los pocos modelos que tiene algunas bases en teorı́a metabólica y que puede ser verificada usando datos experimentales. Para el proceso de crecimiento de tumores se basa en las siguientes suposiciones [172]: ∗ El porcentaje de crecimiento es igual a la diferencia entre el porcentaje anabólico y el catabólico. ∗ El porcentaje total de volumen perdido es proporcional al volumen del tumor. ∗ La masa acumulada está limitada por la capacidad para respirar y la ingestión. En otras palabras, la masa acumulada es proporcional al área de la superficie. ∗ La forma del tumor no cambia, y por tanto el porcentaje de crecimiento anabólico es proporcional al volumen del tumor elevado a 23 . Bertalanffy (1960) demostró que la solución a la ecuación (1.5) es: a −bt 3 a )] , p = [ − ( − c) exp( b b 3 donde c es una constante. O equivalentemente (Fabens, 1965) p = b31 (1 − b2 exp(−b3 t))3 .. ◦ Modelo Logı́stico generalizado: p ṗ = ξp(1 − ( )v ), q. p(0) = p0 .. (1.6). Un modelo de crecimiento fenomenológico clásico basado en la competencia entre los procesos asociados a la proliferación y la muerte es la ley generalizada logı́stica [155]: p FL (p) = ξ(1 − ( )v ), q. ξ > 0, v > 0..