Enfermedades Inflamatorias
Intestinales (EII)
I° - Enfermedad de Crohn
Autores
Dr. Luis. A. R. Boerr
Vicedirector del Hospital AlemánEx Presidente de la SAGE Maestro de la Gastroenterología (OMGE)
Dr. Adrián R. Hadad
Ex Jefe e Instructor de Residentes del Hospital B. Udaondo Miembro de la Comisión Directiva de ENDIBA Staff del Servicio de Gastroenterología y Endoscopia DigestivaINDICE
INTRODUCCIÓN . . . 3 ENFERMEDAD DE CROHN . . . 7 Definición . . . 7 Tipos . . . 7 Criterios diagnósticos . . . 9Patrón clínico: localización . . . 10
Patrón evolutivo. . . 12
Gravedad: actividad clínica . . . 12
TRATAMIENTO . . . 15 Fármacos utilizados . . . 15 Aminosalicilatos . . . 15 Corticosteroides . . . 16 Antibióticos . . . 18 Inmunomoduladores . . . 18 • Azatioprina y 6-Mercaptopurina . . . 18 • Metotrexate . . . 19 • Ciclosporina (CyA). . . 20
Otros tratamientos inmunomoduladores . . . 26
Indicaciones de cirugía . . . 27
Situaciones especiales . . . 28
Recurrencia posquirúrgica . . . 29
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) son trastornos crónicos que afectan principal-mente el intestino, ocasionando a menudo dolor abdominal recurrente y diarrea crónica. Los dos tipos de enfermedades inflamatorias del intestino más comunes son: la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, que tienen muchas similitudes, siendo a veces difícil distinguir entre ambas. Existe una tercera EII, denominada Colitis Indeterminada, la cual comparte características de ambas enfermedades y sólo la evolución determinará su diagnóstico final.
Estas enfermedades aparece principalmente entre los 15 y 35 años y cursan en el 80% de los casos con brotes de exacerbaciones y remisiones. En un 10-15% el curso es crónico y continuo y sólo en un 5-10% de los casos cursa con un primer brote fulminante, que pone en peligro la vida del paciente y requiere intervención quirúrgica urgente. El pronóstico depende de la gravedad del pri-mer brote, la extensión de la enfermedad y la aparición de complicaciones.
La causa exacta de estas enfermedades no se conoce, pero sí se conocen varios factores que incre-mentan la susceptibilidad para padecerla, como son:
• Ser de raza blanca.
• Vivir en países desarrollados.
• Ciertos factores genéticos (se ha sugerido que familiares en primer grado de personas afecta-das por la enfermedad, tienen un riesgo 4 a 20 veces mayor de presentarla que la población general).
• Otros factores:
•
El haberse operado de apendicitis protege de la enfermedad de Crohn.
•
El tabaquismo resulta ser protector para la colitis ulcerosa y sin embargo puede resultar
cau-sante de la enfermedad de Crohn.
•
Ser hombre o mujer, resulta indiferente. También afecta a niños, siendo generalmente formas
más severas.
La fisiopatogenia de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales, tanto la Colitis Ulcerosa como la Enfermedad de Crohn, constituye un enigma para gastroenterólogos y para inmunólogos desde su descripción hace ya casi un siglo.
Ambas enfermedades aparecen en individuos inmunocompetentes, los síntomas y los signos de ambas enfermedades se desencadenan por un mecanismo de citoquinas dependientes de la infla-mación intestinal.
Ambas enfermedades son parecidas, una diferencia fundamental es que la Colitis Ulcerosa cura con la cirugía, no así sucede en la Enfermedad de Crohn donde la cirugía solamente se utiliza para tratar las complicaciones, obstrucción, fístulas, abscesos, etc.
Algunas drogas biológicas, han demostrado que bloqueando citoquinas tales como el TNF alfa, se pueden controlar ambas enfermedades.
Está claro que en estas enfermedades la susceptibilidad genética, algún evento iniciador, aún des-conocido, y cambios tisulares dependientes probablemente de alteraciones en la permeabilidad lleven a los cambios histológicos responsables de las consecuencias evidenciables en los pacientes. Sabemos que no alcanzan ni los factores genéticos ni los factores ambientales para producir la enfermedad si los tomamos aisladamente. También sabemos que ambas enfermedades son más frecuentes, sobre todo la Enfermedad de Crohn, en los paises desarrollados, es probable que el medioambiente, o factores socioeconómicos a través de cambios dietarios sean responsables de estas situaciones.
De los factores ambientales que sugiere la literatura sólo el tabaquismo ha demostrado estar cla-ramente relacionado con la recaída de la Enfermedad de Crohn, al contrario los pacientes que padecen Colitis Ulcerosa que recaen más si dejan de fumar.
Es importante señalar que ambas enfermedades se han tornado en enfermedades pediátricas, cuando hasta hace algunos años eran raras en los niños.
Desde el área de la genética podríamos concluir que está aceptada y demostrada la asociación del gen NOD2, ubicado en el cromosoma 16, con la susceptibilidad mayor para padecer de Enfermedad de Crohn. Sin duda las investigaciones genéticas futuras nos pueden llevar a catego-rizar mejor a ambas enfermedades y a los pacientes.
Muchos de los genes que son responsables de la respuesta o de la resistencia a los fármacos podrán ser utilizados para determinar tratamientos más racionales y efectivos.
En estos últimos años diferentes bacterias, micobacterias, hongos, virus y la flora normal que habi-ta en el intestino han sido involucradas en la patogenia de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales. Entre los agentes más comúnmente involucrados se encuentran M. paratuberculosis y el virus del sarampión a quienes se los ha relacionado con la Enfermedad de Crohn. Sin embargo la flora entérica normal es a quién se acepta juega un papel relevante en la patogénia de estas enfermedades.
En las Enfermedades Inflamatorias Intestinales la flora intestinal normal desencadena una respues-ta inmune mucosa anormal en el huésped que se expresa como un proceso inflamatorio crónico del tracto digestivo.
Sin duda lo que ocurre en la Pouchitis (luego de la cirugía de la Colitis Ulcerosa) es un ejemplo claro de la relación entre bacterias y patología intestinal. Durante muchos años el sistema inmune celu-lar y el sistema inmune humoral fueron el centro de la patogenia de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.
Podemos señalar la producción aumentada de anticuerpos, de la existencia de autoanticuerpos y de diversas alteraciones en la inmunidad mediada por células, por ejemplo el aumento de citoki-nas, defectos en la proliferación celular y en la citotoxicidad, alteraciones en los receptores de los linfocitos T y alteraciones en los mecanismos de la apoptosis.
Algunos de estos estudios han permitido desarrollar técnicas que nos permiten o ayudan a dife-renciar la Colitis Ulcerosa, en la que la detección de pANCA (anticuerpos anti-citoplasma de los neutrófilos) que es positiva en el 75 por ciento de los pacientes, en contraste con la Enfermedad de Crohn en la que el 75 por ciento de quienes la padecen presentan positividad para el ASCA (anticuerpos anti-Saccharomyses cerviciae).
Dentro de los componentes del sistema inmune las citokinas han demostrado ocupar un lugar más que importante, lo más importante es que el desequilibrio entre ellas es responsable de la apari-ción de estas enfermedades. La utilizaapari-ción de alguna interleukina como la IL10 podría ser benefi-ciosa, ya que podría neutralizar a otras IL tales como la IL1, IL5 y la IL8 que son claramente proin-flamatorias. Otro claro ejemplo es la respuesta clínica que se obtiene tratando a los pacientes con antiTNF-alfa. En las Enfermedades Inflamatorias Intestinales participan todas las células del mismo, no sólo los linfocitos B y T y los macrófagos.
En estas enfermedades las células intestinales epiteliales estimulan a los linfocitos T helper en lugar de hacerlo con los linfocitos T supresores. Este mecanismo alterado de la respuesta inmune lleva al inicio o a la perpetuación de la inflamación intestinal.
El principal objetivo de conocer la patogenia de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales es que los hallazgos puedan volcarse al tratamiento de los pacientes.
Podriamos señalar como ejemplo los tratamientos con probióticos (bacterias que tienen efectos benéficos sobre el huésped) en la Pouchitis, y la indicación precoz de anticuerpos anti-TNF-alfa y de la 6-mercaptopurina en niños con Enfermedades Inflamatorias Intestinales de reciente diagnós-tico. (Figura 1)
Figura 1: Estadios de la Patogénesis Eventos Primarios Concepción Suseptibilidad genética Nacimiento Exposición a factores ambientales Permeabilidad alterada Disbalance inmune Síntomas clínicos Enfermedad microscópica Diagnóstico Eventos desencadenantes
Enfermedades Inflamatorias Intestinales
Estadíos Hipotéticos en la Patogénesis
ENFERMEDAD DE CROHN
Definición
La enfermedad fue descrita por primera vez por Giovanni Battista Morgagni (1682-1771). John Berg en 1898, el cirujano polaco Antoni Lesniowski en 1903 y un cirujano del Reino Unido, apelli-dado Dalziel, que desapareció en la primer guerra mundial, describieron más casos de la dolencia. En 1932 la información fue publicada otra vez por Burrill Bernard Crohn y sus colegas Ginzburg y Oppenheimer, y del apellido del primero proviene el nombre más conocido de la enfermedad. A veces puede encontrarse bajo el nombre de enteritis regional o de colitis granulomatosa.
La enfermedad de Crohn (EC) es una inflamación crónica transmural de etiología desconocida y en cuya patogenia participa una alteración de la respuesta inmune. Puede afectar al tracto digestivo desde la boca hasta el ano y asociarse con manifestaciones sistémicas y extraintestinales que pue-den ser de tratamiento más complejo que la enfermedad primaria. Presenta determinados patro-nes clínicos que cursan con una distribución segmentaria a lo largo del intestino con una natura-leza focal y granulomatosa de las lesiones microscópicas. Su carácter transmural y cicatrizal expli-ca el desarrollo frecuente de estenosis y de fístulas. En el curso natural de la enfermedad se alter-nan frecuentemente brotes de actividad inflamatoria con períodos de remisión, y existe una ele-vada tendencia a la recurrencia tras la resección quirúrgica de los segmentos afectados.
Tipos
Desde mediados del año 2006, se acepta la llamada clasificación de Montreal, que fue propuesta por la Organización Mundial de Gastroenterología, y que clasifica a los pacientes en función de la edad de comienzo, la localización de la enfermedad y el comportamiento de la misma.
En cuanto a la edad de comienzo, se distinguen los tipos A1 (menos de 16 años), A2 (de 16 a 40) y A3 (más de 40).
En cuanto a la localización, L1 (íleon y quizás zonas vecinas del ciego), L2 (colonsolo) y L3 (suma de L1 y L2); además, se añade "L4" en caso de que el paciente tenga afectada la parte alta del tubo digestivo (esófago, estómago, duodeno, yeyuno o íleon proximal).
En cuanto al comportamiento, definimos B1 (tipo inflamatorio, predominan las manifestaciones de inflamación), B2 (tipo estenosante, predominan las estenosis o estrecheces en el tubo digestivo) y B3 (tipo perforante, predominan las fístulas y fisuras). En cualquier caso, si hay afectación de la región anal, se añade "P".
Así, una persona que comienza con la enfermedad a los 30 años, tiene afectado el colon y el esó-fago, y tiene un patrón con estrecheces de intestino y, además, fístulas en el ano, tiene patrón A2, L2+L4, B2p.
Tabla con la clasificación propuesta por la Organización Mundial de Gastroentorología
Clasificación de Montreal de la Enfermedad de Crohn (*)
Edad al diagnóstico (A) A1 16 años o menos A2 17-40 años A3 >40 Localización (L)
L1 Íleon Terminal L1+L4 (ileon terminal+ tracto digestivo alto)
L2 Colon L2+L4 (colon+ tracto digestivo alto)
L3 Ileocólica L3+L4 (ileocólica+ tracto digestivo alto) L4 Tracto digestivo alto
Patrón clínico (B)
B1 No estenosante, no fistulizante(**), o inflamatorio
B1p (inflamatorio con afección perianal asociada)
B2 Estenosante B2p (estenosante con afección perianal asociada) B3 Fistulizante B3p (fistulizante con afección perianal asociada)
(*) Esta clasificación es una versión modificada de la CLASIFICACIÓN DE VIENA.
(**) Se Utiliza el término fistulizante, aunque el original es penetrante. Este patrón de comporta-miento clínico se considera transitorio, porque la historia natural lleva casi siempre a los patrones B2 o B3, o mixtos.
Criterios diagnósticos
La enfermedad suele manifestarse con alteraciones digestivas inespecíficas que aparecen con carácter recurrente, generalmente en pacientes jóvenes. En general, cuanto más jóven (menor edad) la evolución de la enfermedad suele ser más severa. Los síntomas asociados más frecuentes son el dolor abdominal y la diarrea, aunque también pueden presentarse proctorragia, pérdida de peso con déficit nutricional, fiebre, dolores articulares y afectación anal, entre otros.
Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Lennard-Jones, ya que no existen criterios patogno-mónicos (Tabla 2). Deben excluirse las causas infecciosas (microorganismos entéricos, parásitos, Clostridium difficile , etc.) y otras entidades que cursen con inflamación intestinal (isquemia, radia-ción, etc.). El diagnóstico se realiza con el conjunto de datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos, estos últimos obtenidos de las biopsias y/o del examen de la muestra quirúrgica.
Tabla 2 : Criterios de Lennard - Jones
Se considera «EC definida» cuando existen granulomas en el estudio histológico junto a otro de los criterios o, en ausencia de granulomas, con la existencia de tres criterios. Se define la enferme-dad como «probable» con dos criterios y en ausencia de granulomas (Tabla 2).
Clínica o
endoscopia Radiología Biopsia
Muestra quirúrgica Lesión digestiva + + + + Lesión anal + + + Distribución segmentaria + + + + Lesión transmural Fisura + + Absceso + + + Fístula + + + Estenosis + + + Hallazgos histológicos Úlcera + + Agregados linfoides + + Granulomas + +
CLASIFICACION DE LA ENFERMEDAD (Tabla 3)
Localización • Estómago – duodeno
• Yeyuno • Ileon • Colon • Recto • Anal Extensión • Localizada • Difusa Evolución • Inflamatorio • Obstructivo • Fistulizante
Historia quirúrgica • Primaria
• Recurrente Tabla 3
Patrón clínico: localización
Según el segmento intestinal afectado, se definen los siguientes patrones clínicos de la enferme-dad, que presentan algunas características distintivas. Es importante conocerlos, especialmente si se van a utilizar fármacos con acción local y/o de liberación selectiva y antes de la cirugía (Tabla 3). 1. Gastroduodenal: generalmente acompaña a otras localizaciones, siendo infrecuente como afectación aislada. La sintomatología y las lesiones endoscópicas son por lo general inespecífi-cas, por lo que es muy importante para su diagnóstico el estudio anatomopatológico de éstas. 2. Yeyunal:la localización en el yeyuno (5 %) se manifiesta de forma aislada o en continuidad con el íleon (yeyunoileítis). Generalmente se observa en pacientes jóvenes con patrón obstructivo multifocal recidivante o con malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano.
3. Ileal:la localización aislada del íleon terminal (30 %) puede aparecer como un cuadro agudo de la fosa ilíaca derecha. Se suele complicar con la aparición de estenosis y, tardíamente, con fístulas. Tras la cirugía se observa una recurrencia casi constante en el íleon preanastomótico.
4. Colónica: la enfermedad limitada al colon (25 %) se asocia con frecuencia a proctorragias, enfermedad perianal y manifestaciones articulares. Suele respetar el recto. Después de la colec-tomía se produce la recurrencia ileal en un 20 % de los casos. La afectación exclusiva del colon se ha denominado colitis granulomatosa.
5. Ileocólica:la afectación del íleon terminal y de áreas en continuidad o salteadas del colon y del recto (40 %) se presentan con síntomas de diarrea, dolor abdominal y/o febrícula. Se asocia a obstrucción intestinal, fístulas, abscesos y es frecuente indicación de cirugía.
6. Enfermedad perianal (EPA):se incluyen las anomalías anorrectales presentes en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) de cualquier otra localización, o en los que los hallazgos ano-rrectales son compatibles con dicha enfermedad, pero sin evidencia objetiva de ésta. Incluye tres tipos de lesiones: primarias, secundarias y concomitantes o casuales (Tabla 4).
Lesiones primarias Lesiones secundarias Lesiones concomitantes
Fisuras anales Fístulas subcutáneas Todas las anteriores con indepen-dencia de la propia enfermedad. Ulceras cavitadas Fístulas anovaginales
Colgajos cutáneos Fístulas rectovaginales Estenosis anal
Absceso perianal Colgajos cutáneos
Tabla 4: Clasificación de las lesiones en la enfermedad perianal
La frecuencia de la EPA varía entre el 6 y el 34 %, dependiendo de las series analizadas, siendo las lesiones más prevalentes la fisura (29 %), la fístula (28 %) y el absceso (23 %). Aunque general-mente aparecen después de la enfermedad intestinal, en un 30 % de los casos precede a su apari-ción. El 50 % de los pacientes con colitis granulomatosa tienen EPA asociada, mientras que sola-mente el 14-20 % de los pacientes con EC ileal la presentan.
Las lesiones primarias derivan del proceso patológico encontrado en el intestino, que reflejan la actividad general de la propia EC. Las lesiones secundarias son complicaciones mecánicas o infec-ciosas de las lesiones primarias más que una manifestación directa de la EC. Las lesiones concomi-tantes (o casuales), no relacionadas directamente con la EC, hacen referencia a cualquiera de las lesiones anteriores que pueden preceder a la aparición de la enfermedad con independencia de la misma.
Patrón evolutivo
Se relaciona con el grado de afectación transmural de la enfermedad y refleja más fielmente la variedad de comportamientos clínicos, su agresividad y la necesidad de cirugía.
1. Inflamatorio:las lesiones mucosas iniciales consisten en úlceras superficiales de pequeño tama-ño (aftoides) que progresan a úlceras profundas lineales rodeadas de una mucosa en empedra-do. Evoluciona por brotes de actividad. La resección se indica por el fracaso del tratamiento médico. Es frecuente la recurrencia posquirúrgica.
2. Obstructivo (fibroestenosante):se caracteriza por la disminución del calibre de la luz intesti-nal sin evidencia de fístulas y en ausencia de actividad. Suele presentar una evolución indolen-te con necesidad tardía de la cirugía. Es importanindolen-te su identificación diagnóstica para evitar el uso ineficaz y prolongado de fármacos, especialmente corticosteroides, ante las estenosis esta-blecidas. Los pacientes que presentan este patrón se benefician con una indicación quirúrgica con intención curativa, que se asocia a una baja tasa de recurrencia generalmente también de tipo obstructivo. Ocasionalmente son susceptibles de dilatación endoscópica.
3. Fistulizante: se asocia con el desarrollo de fístulas intraabdominales o perianales, masas infla-matorias y/o abscesos en el curso de la enfermedad. Es la forma más agresiva, con necesidad precoz de cirugía y rápida recurrencia.
Gravedad: actividad clínica
La gravedad es un concepto clínico que refleja el grado sintomático en cada patrón evolutivo. Dado que en la EC no existe buena correlación entre la actividad clínica y los parámetros de labo-ratorio, hallazgos radiológicos y lesiones endoscópicas, se acepta que el tratamiento debe adecuar-se, principalmente, en función de los síntomas. Su estratificación en grado leve, moderado, grave o inactivo determina las diferentes estrategias terapéuticas.
Se han diseñado múltiples índices con el objetivo de cuantificar la actividad inflamatoria, especial-mente, desde el punto de vista clínico. El más utilizado es el Crohn's Disease Activity Index (CDAI), que incluye ocho variables independientes, siete de ellas clínicas, y sólo un parámetro analítico (Tabla 5). El CDAI es el índice más utilizado en los ensayos clínicos.
Tabla 5: Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)
Factor 1. Número de heces líquidas o muy blandas X 2 = 2. Dolor abdominal
(no = 0, leve = 1, moderado = 2, grave = 3)
X 5 =
3. Estado general
(bueno = 0, aceptable = 1, malo = 2, muy malo = 3, terrible = 4)
X 7 = X 20 = 4. Número de éstas 6 manifestaciones clínicas
Artritis/ artralgia Iritis/ uveítis
Eritema nodoso / pioderma / aftas Fisura anal / fístula / absceso Otras fístulas
Fiebre > 38,5 la semana anterior
X 20 = 5. Toma de antidiarréicos (no = 0, si = 1) X 30 = 6. Masa abdominal (no = 0, dudosa = 1, si = 2) X 10 = 7. Hematocrito
(47, hematocrito actual en varones) (43, hematocrito actual en mujeres)
X 6 =
8. Porcentaje por debajo del peso estándar (peso corporal = ?, peso estándar = ?
X 1 = CDAI total = En los aparatos 1, 2 y 3 ha de sumar lo acontecido en los 7 días previos
CDAI:
< 150 = no activo 150- 250 = brote leve 251- 350 = brote moderado > 350 = brote grave
Por ello, se considera brote leve cuando el paciente tolera la alimentación oral y no presenta sig-nos de deshidratación, fiebre, dolor abdominal o presencia de masa dolorosa a la exploración, ni síntomas o signos de obstrucción. El brote moderado se presenta con dolor a la palpación, febrí-cula, anemia, pérdida discreta de peso o manifestaciones extraintestinales. En el brote grave el paciente precisa hospitalización por la fiebre, los vómitos, la posible obstrucción intestinal, el peri-tonismo o la presencia de un tumor doloroso a la palpación.
Se define como remisión a la ausencia completa de síntomas. El término recidiva se refiere a la rea-parición de éstos después de un período quiescente o inactivo. La recurrencia supone la area-parición de nueva enfermedad después de una resección quirúrgica con intención curativa.
Como complemento a la valoración clínica, puede ser útil la determinación de ciertos parámetros analíticos (VSG, PCR, fibrinógeno). La radiología de intestino delgado (Tránsito del Intestino Delgado) nos aporta datos necesarios para el diagnóstico, extensión y complicaciones de la enfer-medad.
En la actualidad disponemos de un método más preciso como la videocápsula (salvo en las subobs-trucciones u obssubobs-trucciones). El control endoscópico se recomienda para evaluar el diagnóstico y la respuesta al tratamiento. La tomografía axial computarizada es útil para identificar abscesos, fís-tulas u otras complicaciones no sospechadas (infiltración grasa del mesenterio y retroperitoneo, adenopatías, etc.).
En la evaluación de la Enfermedad Perianal (EPA) es fundamental realizar una correcta exploración de la región anal y perianal, así como del periné y puede requerir una exploración bajo anestesia que ayude a determinar con precisión la extensión de la enfermedad, e incluso poder evaluar el recto en el caso de pacientes con estenosis del canal anal. De manera similar las técnicas de ima-gen tienen su precisa indicación y deben aplicarse adecuadamente. La ecografía endoanal/endo-rrectal es quizás el método de elección para la valoración de los pacientes con EPA, no sólo por ser una técnica diagnóstica (abscesos, trayectos fistulosos, integridad esfinteriana, detección de carci-noma), sino en ocasiones terapéuticas (drenajes de colecciones purulentas, colocación de sedales). La RMN de la pelvis presenta una serie de ventajas respecto a otras técnicas de imagen en la eva-luación del ano, del recto y del suelo de la pelvis, especialmente en el contexto de la enfermedad inflamatoria y de la sepsis perianal. La RMN proporciona una buena definición del suelo pélvico y de los tejidos perirrectales, especialmente de los planos interesfinterianos y del puborrectal, estan-do especialmente indicada en la valoración de las colecciones purulentas de la pelvis, en la demos-tración de fístulas ocultas, de la extensión de la enfermedad proximal y/o de la fístula, especial-mente en los pacientes con sepsis perianal y con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento.
TRATAMIENTO
La EC es un proceso crónico, sin embargo, la historia natural y el pronóstico se encuentran modifi-cados por las diferentes opciones de tratamiento médico y quirúrgico que pueden ofertarse actual-mente. El objetivo primordial del tratamiento consiste en conseguir y mantener la remisión com-pleta de la enfermedad, evitar y tratar las complicaciones. Se tendrá en cuenta conseguirlo con el menor número de efectos secundarios posible y la mejor calidad de vida para el paciente. La heterogeneidad clínica de la EC va a requerir un tratamiento individualizado que va a depen-der en cada momento de la localización, de la gravedad y del patrón evolutivo.
Fármacos utilizados
Como norma general, los aminosalicilatos se utilizan en los brotes leves de enfermedad, los corti-costeroides orales en los moderados y los corticorti-costeroides intravenosos en los graves. Los antibió-ticos y los inmunosupresores se reservan para situaciones especiales.
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente prescriptos en la EC. La sulfasalazina fue el primero que se utilizó, debido a las propiedades antiinflamatorias de la molécula de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) que incluye en su formulación. En los nuevos aminosa-licilatos se obvia el otro componente de la sulfasalazina, la sulfapiridina, a la que se atribuían los efectos secundarios observados con el fármaco. En ellos el 5-ASA se libera, tras su administración oral, según un mecanismo diferenciado y en una determinada localización (Tabla 6), donde ejerce su acción antiinflamatoria local. El nombre genérico del 5-ASA corresponde a mesalazina en Europa y a mesalamina en los EE.UU.
La sulfasalazina se ha mostrado levemente superior al placebo en el tratamiento de los brotes de la localización colónica. No es útil en las formas ileales, puesto que el 5-ASA se libera debido a la acción de las bacterias del colon. Induce la remisión a dosis elevadas (3-6 g/día) en, aproximada-mente, la mitad de los casos, aunque con una alta incidencia de efectos secundarios (20 %). No se ha mostrado útil en el mantenimiento de la remisión. El 5-ASA también ha mostrado unos discre-tos beneficios, no en todos los ensayos, pero con una buena tolerancia y prácticamente ausencia de efectos secundarios. Por ello, está considerado el primer escalón terapéutico en el patrón infla-matorio con actividad leve; se utiliza en dosis de 3,2-4,8 g/día durante 10-16 semanas y luego se disminuye a dosis de mantenimiento. En dos metaanálisis realizados para valorar su utilidad en el mantenimiento de la remisión se confirmó su eficacia frente al placebo, especialmente en la
loca-Tabla 6: Formulaciones de los nuevos aminosalicilatos
El 5-ASA también está comercializado para su administración en forma de supositorios, espuma o enemas, pudiendo ser útil su aplicación en las formas de EC en las que exista afectación de colon distal.
Corticosteroides
Los corticosteroides son el tratamiento de elección en los brotes de exacerbación moderados y gra-ves, y en los leves que no responden al 5-ASA.La equivalencia de los corticosteroides se detalla en la Tabla 7.
Nombre genérico Nombre comercial Formulación Zona de liberación Mecanismo de liberación
pH dependiente
Mesalazina Asacol/ Lixacol Claversal/salofalk Rowasa / Mesasal yolecol Mezavant(MMX) Eudragit – S Eudragit – S
pH 7, ileon distal y colon pH 6, ileon y colon colon
Solubilización lenta
MesalazinaPentasa Pentasa Microgranulos de etilcelulosa
Ileon distal y colon
Hidrólosis bacteriana
Olzasalina dimero de 5ASA .
Rasal / Dipentum Enlace azo a 2 moléculas de 5 ASA
Colon
Balsalazida Colazide Enlace azo a
portadores inertes
Tabla 7: Equivalencias de los corticosteroides.
En general, en los brotes moderados, se utiliza la administración oral en dosis de 40-60 mg/día de prednisona o de prednisolona. En los brotes graves se debe administrar 1 mg/kg/día de predniso-lona o su equivalente. Dosis superiores no parecen ofrecer ventajas terapéuticas. En general, el tra-tamiento se mantiene hasta la remisión clínica o durante 2-4 semanas, y después se reduce del orden de 5-10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/día. A partir de esta dosis, se disminuye en 2,5-5 mg cada semana hasta su suspensión. Se administra la dosis oral completa por la mañana; si con ello no se controlan los síntomas nocturnos, pueden prescribirse en 2 ó 3 tomas. El porcentaje aproximado de pacientes que responden a los corticosteroides es del 70-80 %. Los pacientes cuya enfermedad se mantiene en actividad a pesar de dosis plenas de corticosteroides se consideran cor-ticorrefractarios. Antes de considerar un brote como refractario y, sobre todo, si va a indicarse un tratamiento inmunosupresor, deben excluirse posibles causas que justificarán la ausencia de res-puesta a los corticosteroides, especialmente la presencia de una sobreinfección (citomegalovirus , Clostridium difficile , etc.). Una significativa proporción de pacientes que sí responde a los corticos-teroides desarrolla con posterioridad una corticodependencia. Este concepto implica la recaída precoz tras la suspensión del tratamiento o durante la fase de disminución progresiva de la dosis. Las situaciones de corticorrefractariedad y de corticodependencia son indicación de tratamiento inmunosupresor y/o quirúrgico.
Uno de los principales inconvenientes de los corticosteroides es la aparición de efectos secunda-rios, entre los que destacan los efectos estéticos (cara de luna llena, acné, etc.), la hipertensión, la hiperglucemia y la pérdida de masa ósea. Se han diseñado nuevos glucocorticosteroides con acción preferentemente local o tópica y menores efectos secundarios. Así, la budesonida es un corticos-teroide modificado que tras su absorción, sufre un importante metabolismo en el primer paso hepático. Esto le confiere una baja biodisponibilidad sistémica que hace que sus efectos secunda-rios sean escasos y la inhibición sobre la producción de cortisol endógeno menor que la
aconteci-Compuesto Potencia antinflamatoria Dosis Potencia mineracolocorticoide
Hidrocortisona 1 20 0,03
Prednisona 4 5 0,04
6 - Metilprednisonal 5 4 0,02
da con los corticosteroides clásicos. Su uso estaría indicado como alternativa a los corticosteroides clásicos en los brotes moderados, exclusivamente en las localizaciones ileal o ileocolónicas, en dosis de 9 mg durante 8-12 semanas.Los corticosteroides no han mostrado eficacia en el mantenimien-to de la remisión. Como en el caso de los aminosalicilamantenimien-tos, pueden administrarse corticosteroides tópicos por vía rectal en los casos en los que el colon distal esté afectado. Ante el uso frecuente o prolongado de corticosteroides clásicos debe vigilarse el posible desarrollo de osteoporosis. En una reciente revisión sistemática se aconseja el tratamiento simultáneo con calcio (1.000-1.200 mg/día) y vitamina D (400-800 mg/día) a todos los pacientes que reciban tratamiento con corticosteroides.
Antibióticos
La idea que las bacterias intraluminales juegan un papel importante en la etiología de la enferme-dad hace que se hayan investigado los antibióticos para su tratamiento. Hay datos que sugieren que la combinación de metronidazol (1 g/día) con ciprofloxacina (1 g/día) podría ser tan eficaz como los corticosteroides en la enfermedad activa, y tal vez ambos fármacos podrían ser también una alternativa a la mesalazina en brotes más leves o como tratamiento de mantenimiento. Los antibióticos no están exentos de efectos secundarios que, por otra parte, aumentan a mayor dosis y duración del tratamiento: es conocido el frecuente desarrollo de polineuropatía periférica con el uso del metronidazol.
Los antibióticos son especialmente útiles en el control de la enfermedad perianal (EPA), producien-do una reducción significativa del drenaje de las fístulas.
Inmunomoduladores
• Azatioprina y 6-Mercaptopurina
Son los fármacos inmunosupresores más ampliamente utilizados en los pacientes refractarios o cor-ticodependientes. La Azatioprina (AZA) es un antimetabolito que bloquea la síntesis de ácidos nucleicos de las células en proliferación. Efectos secundarios: supresión de la función de la médu-la ósea, náuseas, vómitos, diarreas. Las indicaciones actualmente aceptadas incluyen médu-la corticode-pendencia, la enfermedad activa refractaria, el tratamiento de las fístulas y el mantenimiento de la remisión. La información respecto a la eficacia de AZA en la prevención de la recidiva postope-ratoria en la EC es más limitada. El efecto en el manejo de pacientes con EC y con estas indicacio-nes está avalado por un metaanálisis que halló un porcentaje global de respuesta en la inducción de la remisión en la enfermedad activa del 56 frente a un 32 % del grupo placebo, del 67 frente a
un 53 % del grupo placebo al año de tratamiento en el mantenimiento de la remisión, y del 56 frente al 21 % en el grupo placebo para el control de fístulas/enfermedad perianal. El efecto máxi-mo esperado del fármaco se produce entre los 3 y los 6 meses. Las dosis establecidas y que se han demostrado eficaces en el tratamiento de la enfermedad son de 1,5 mg/kg/día para 6-MP o de 2,5 mg/kg/día para AZA. Sin embargo, se ha sugerido que pacientes que no responden a estas dosis podrían hacerlo a dosis superiores. Sin embargo, si se decide incrementar la dosis habitual con la intención de mejorar la respuesta, debe disponerse de la determinación de la enzima metaboliza-dora, la tiopurina metiltransferasa (TPMT). En este sentido, no se aconseja aumentar la dosis a aquellos pacientes que presenten baja actividad enzimática. La determinación de TPMT antes de iniciar el tratamiento es útil para detectar los pacientes homocigotos, que son los de mayores posi-bilidades de desarrollar efectos secundarios indeseables, para el déficit de la enzima que represen-tan un porcentaje bajo de la población (0,3 %).
Los estudios que evalúan el tiempo que hay que mantener AZA tras la inducción de la remisión son escasos. Sin embargo, la información disponible permite concluir que el tratamiento debe mantenerse por lo menos 4 años.
Por otra parte hay que tener en cuenta que un 15 % de pacientes presentarán efectos secunda-rios por alergia (independientes de la dosis) o dependientes de la dosis, y que serán muy graves en alrededor de un 3 %. La mielotoxicidad puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y obliga a monitorizar periódicamente (cada 2 a 4 meses) a los pacientes tratados hasta el final del tratamiento.
Uno de los mayores riesgos de los pacientes con terapia inmunosupresora prolongada es la posi-bilidad de aparición de neoplasias.
• Metotrexate
El METOTREXATE (MTX) es un antimetabolito que posee actividad antiproliferativa e inmunosu-presora por inhibir competitivamente a la enzima dihidrofolato reductasa (DFR), enzima clave en el metabolismo del ácido fólico que regula la cantidad de folato intracelular disponible para la tesis de proteínas y ácidos nucleicos. Impide la formación de tetrahidrofolato necesario para la sín-tesis de ácidos nucleicos. Cataliza la reducción de 5,10 metilén tetrahidrofolato a 5 metil tetrahi-drofolato, forma en que circula el folato endógeno, que es el donador de grupos metilo necesa-rios para la conversión de homocisteína a metionina durante la síntesis de proteínas. Este afecta principalmente a células que se encuentran en fase S del ciclo celular.
Un estudio controlado en pacientes con EC activa corticodependiente o corticorrefractaria ha demostrado que la administración de 25 mg/semana de metotrexato (MTX) por vía intramuscular o subcutánea permite reducir la dosis de esteroides y alcanzar la remisión en una proporción sig-nificativamente mayor de pacientes (39 %) que la administración de placebo (19 %).
Las indicaciones de uso del MTX quedarían limitadas en la actualidad al tratamiento de la EC con actividad crónica leve o moderada (corticodependiente o corticorrefractaria), especialmente en pacientes alérgicos o intolerantes a AZA. La toxicidad potencial del MTX incluye mucositis, trom-bocitopenia, neumonitis, cirrosis, leucopenia y fibrosis hepática, requiriéndose determinaciones periódicas del hemograma y enzimas hepáticas. Elevaciones poco significativas de las concentra-ciones de transaminasas son tolerables, pero el fármaco debe interrumpirse si los valores alcanzan el doble de la normalidad. Este fármaco probablemente no debe utilizarse en pacientes con hepa-topatía, hábito enólico o alteraciones de la función hepática. La neumonitis por hipersensibilidad es una complicación poco frecuente pero grave. Otros efectos secundarios del MTX incluyen náu-seas, vómitos, y diarrea, que pueden ser disminuidos mediante administración de ácido fólico. El MTX es teratógeno, y no debe utilizarse en progenitores en edad de concepción, a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz. Debe evitarse la administración conjunta de trimetopri-ma/sulfametoxazol. El metotrexato por su acción mutagénica puede ocasionar muertes fetales, se recomienda no administrarlo en mujeres con riesgo de embarazo y se recomienda utilizar méto-dos anticonceptivos. Debe evitarse en las mujeres durante un mes después de suspendido el trata-miento, porque ocasiona alteraciones en la ovogénesis y en el hombre 3 meses después, debido a que puede ocasionar alteraciones en la espermatogénesis, también se han detectado alteraciones de azospermia y oligospermia transitoria, lo que ocasiona alteraciones en la fertilidad, además puede ocasionar alteraciones menstruales en la mujer. Se ha detectado aparición de linfoma cuan-do se utiliza metotrexato.
• Ciclosporina (CyA)
El papel de la CyA en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) refractaria grave no está aún bien establecido, sobre todo, porque estudios amplios y controlados que se realizaron utilizando dosis bajas de CyA oral de 5 mg/kg/dia, en su formulación clásica, mostraron un efecto nulo o esca-so. Gracias a los excelentes resultados obtenidos utilizando CyA intravenosa a dosis altas (4 mg/kg/día) en la CU refractaria, se ha utilizado también la vía intravenosa en la EC. Tanto en la enfermedad fistulizante como en la enfermedad refractaria existen series cortas prospectivas o retrospectivas. En la EC fistulizante los porcentajes de respuesta completa o parcial son muy
varia-bles, oscilando entre 44 y 100 %. Sin embargo, en una proporción importante de casos, que oscila entre el 50 y el 100 %, se produce recidiva al retirar la CyA, incluso en ocasiones mientras se admi-nistra por vía oral. La CyA intravenosa en la EC refractaria muestra, en general, mejores resultados (respuesta completa entre el 75 y el 100 %). Sin embargo, las recidivas se producen invariablemen-te tras la suspensión del fármaco y, por tanto, también debe planinvariablemen-tearse la administración posinvariablemen-terior de AZA para mantener la remisión a largo plazo. La toxicidad relacionada con su administración, aunque generalmente reversible y dependiente de la dosis, es muy importante y debe tenerse muy en cuenta antes de iniciar su administración. Algunos de ellos, como la HTA, insuficiencia renal e infecciones oportunistas, pueden ser muy graves en pacientes de edad avanzada. En este grupo de pacientes debe evaluarse minuciosamente la conveniencia de su administración.
• Infliximab
El infliximab es un anticuerpo monoclonal,( Antifactor de Necrosis Tumoral ATNF, el nombre comercial más conocido es el de Remicade), de tipo quimérico. La neutralización del TNF median-te infliximab tiene efectos muy rápidos, con una reducción de diversos parámetros inflamatorios a las 24 h de la infusión. Además del bloqueo directo de la acción proinflamatoria de la citoquiina, el infliximab ejerce un efecto proapoptótico sobre las células T activadas que puede ser responsa-ble de la prolongada respuesta clínica (unos 3 meses) a una dosis única. En los pacientes con EC activa el infliximab (5 mg/kg i.v.) logra una respuesta clínica en el 70 % de los casos, y en la mitad de los pacientes que responden se consigue la remisión completa. El comienzo del efecto clínico es rápido, la mayoría de los pacientes presentan una mejoría en un plazo de 2 semanas. El manteni-miento de la respuesta es variable con una duración de 8 semanas o más en la mitad de enfermos. En pacientes con fístulas enterocutáneas la administración de tres dosis de 5 mg/kg i.v. en las sema-nas 0, 2 y 6 consigue el cierre del 50 % de fístulas en las dos terceras partes de los pacientes. En una significativa proporción de los casos (45 %) se logra el cierre completo. La duración de esta respuesta es relativamente corta, ya que la media de tiempo en el que las fístulas permanecen cerradas es de 3 meses.
Sobre la base de estos resultados, las recomendaciones de uso que se pueden establecer para el clí-nico son las siguientes: a) el infliximab se puede utilizar en pacientes con EC activa en los que no se puede reducir la dosis de esteroides por debajo de 15 mg/día, a pesar de recibir tratamiento inmunosupresor adecuado con 6-MP, AZA o MTX. En estos casos debería mantenerse el tratamien-to inmunosupresor tras la administración de infliximab; b) en los pacientes con un brote grave de EC que no responden a tratamiento con dosis altas de esteroides (metilprednisolona: 1 mg/kg/día i.v.), en estos casos la administración de infliximab debería iniciarse conjuntamente con un inmu-nosupresor (p. ej.: AZA) para mantener la respuesta; c) el infliximab puede ser beneficioso en
pacientes con enfermedad corticodependiente que no toleran el tratamiento inmunosupresor con AZA o MTX por efectos secundarios a éste, y d) en los pacientes en los que no se logra el cierre de fístulas después del tratamiento con antibióticos e inmunosupresores. En estos casos se debería mantener el tratamiento inmunosupresor tras la administración de infliximab.
El infliximab no se debería utilizar en las siguientes circunstancias: pacientes con procesos infeccio-sos activos, incluyendo absceinfeccio-sos perianales o perirrectales no drenados, absceinfeccio-sos intraabdomina-les, sospecha de infección por micobacterias(antecedentes de tuberculosis deben ser cuidadosa-mente evaluados), infecciones oportunistas, o infecciónes entéricas activas; ni en pacientes con anticuerpos antinucleares positivos, anticuerpos anti-DNA DS o lupus eritematoso sistémico, histo-ria de síndromes linfoproliferativos, o antecedentes de enfermedades malignas o sospecha clínica de éstos, o con alergia conocida a proteínas de origen murino. En cuanto a los efectos adversos del fármaco, se ha observado una alta frecuencia de reacciones leves, como cefalea o náuseas. Aparecen efectos secundarios más graves en un 5 % de los casos, incluyendo fiebre, disnea o rash . La incidencia de complicaciones infecciosas en pacientes con Enfermedad de Crohn tratados con infliximab (21 %) es superior a la de los pacientes que reciben placebo (10 %).
Como el infliximab es un anticuerpo quimérico (25 % murino) tiene el potencial de inducir cuerpos antiquiméricos (HACA), lo cual ocurre en un 13 % de los casos. La presencia de estos anti-cuerpos puede favorecer la aparición de reacciones adversas a reinfusiones del fármaco. La admi-nistración de infliximab da lugar a la aparición de anticuerpos anti-ADN de doble cadena en un 9 % de los casos, aunque no se ha observado ningún caso de síndrome de lupus. Una de las compli-caciones más graves, la aparición de síndromes linfoproliferativos, es todavía un aspecto contro-vertido. Se han detectado 4 casos en 1.480 pacientes tratados (0,27 %).
Talidomida
Además del infliximab se han ensayado recientemente otras alternativas terapéuticas para inhibir el TNF-α como la administración de talidomida, que en dos estudios abiertos en pacientes con EC activa, en algunos casos fistulizante, se ha mostrado beneficiosa. Dado el elevado potencial tera-tógeno del fármaco, debe aguardarse al resultado de estudios controlados antes de aplicarlo en la clínica. Otro anticuerpo denominado CDP571 también dirigido frente al TNF-α ha mostrado en ensayos clínicos eficacia superior a placebo, pero la experiencia es muy limitada. El etancercept es una proteína de fusión humana que inhibe competitivamente la unión del TNF-α al receptor, que parece ser útil en la artritis reumatoide, aunque los resultados en la EC no son beneficiosos.
Adalimumab
El Adalimumab (Humira®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humano IgG1 dirigido con-tra el TNF que se ha aprobado para el uso en la artritis reumatoidea. Los estudios experimentales sugieren que puede también ser eficaz en la enfermedad de Crohn incluyendo los que han perdi-do sensibilidad o refractariedad al infliximab. La mayoría de los anticuerpos que presentan contra infliximab se dirigen hacia la porción murina de la molécula y no se cruzan con el adalimumab completamente humano. El estudio más grande incluyó a 299 pacientes con la enfermedad de Crohn activa que fueron asignados aleatoriamente al adalimumab o el placebo. La dosis más efec-tiva probada es una dosis de carga de 160mg seguido de una dosis de mantenimiento de 80mg. Los pacientes tratados con Adalimumab presentaron mejoría comparada con el placebo (36 contra 12 por ciento). Los efectos adversos más comunes eran las reacciones del sitio de la inyección. Se describen lesiones tipo penfigoides en un número no despreciable de pacientes, cuya mejoría lesional se consiguió con ls administración de Colchicina.
Certolizumab
En septiembre de 2005, el Dr. Stefan Schreiber y sus colegas publicaron en Gastroenterology el pri-mero de los tres ensayos que examinaron la eficacia del Certolizumab pegol (Cimzia) para el tra-tamiento de la enfermedad de Crohn (CD). En el estudio participaron un total de 292 pacientes, que fueron asignados al azar para recibir dosis de inducción de 100 mg, 200 mg o 400 mg de Certolizumab pegol o placebo en las semanas 0, 4 y 8; este estudio tuvo como objetivo establecer la dosis de eficacia. La misma fue valorada mediante la respuesta, definida como una reducción de 100 puntos de Índice de referencia de Crohn Disease Activity (CDAI) en la semana 12. En las sema-nas 2 y 4, las diferencias estadísticamente significativas en la respuesta se observó que para casi todas las dosis en comparación con el placebo y la dosis de 400 mg cuando se considera el núme-ro de pacientes en remisión. El Certolizumab ha demostrado tener una eficacia global y la dosis más alta mostró ser más eficaz.
Con este conocimiento se diseñaron los siguientes trials: PRECISE 1 y PRECISE 2, que fueron publi-cados en la revista New England Journal of Medicine.
El trial PRECISE 1 es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia del certolizumab pegol en 662 adultos con enfermedad de Crohn moderada a severa. Los
pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles basales de proteína C-reactiva (CRP) y fue-ron asignados aleatoriamente para recibir 400 mg de certolizumab pegol o placebo por vía subcu-tánea en la semana 0 2, y 4 y luego cada 4 semanas hasta la semana 24. Los desenlaces primarios fueron la inducción de la remisión (definida por un CDAI de ≤ 150) en la semana 6 y la respuesta (reducción de 100 puntos base en CDAI ) tanto a las 6 semanas y 26.
El 37% de los pacientes en el grupo de certolizumab tenía una respuesta positiva en la semana 6, en comparación con el 26% en el grupo placebo (P = 0,04). En ambas semanas 6 y 26, los valores correspondientes fueron 22% y 12%, respectivamente (P = 0,05). En la población general, las tasas de respuesta en la semana 6 fueron del 35% en el grupo de certolizumab y 27% en el grupo pla-cebo (P = 0,02); en ambas semanas 6 y 26, las tasas de respuesta fueron 23% y 16%, respectivamen-te (P = 0,02). En semanas 6 y 26, las tasas de remisión en los dos grupos no difieren significativa-mente (P = 0,17). Los acontecimientos adversos graves se registraron en 10% de los pacientes en el grupo de certolizumab y 7% de los del grupo de placebo; infecciones graves se registraron en 2% y menos del 1%, respectivamente. En el grupo de certolizumab, los anticuerpos del fármaco desarrollaron en el 8% de los pacientes, y los anticuerpos antinucleares desarrollaron en el 2%. En conclusión, en los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, la inducción y el mantenimiento con certolizumab pegol se asoció con una mejora en las tasas de respuesta, en comparación con el placebo.
El diseño de PRECISE 2 es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, donde se evaluó la eficacia del tratamiento con certolizumab pegol de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad de Crohn moderada a severa. Como terapia de inducción, se administró 400 mg de certolizumab pegol por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4. Los pacientes con una respues-ta clínica (definida como una reducción de al menos 100 a partir de la puntuación inicial en el Índi-ce de Enfermedad de Crohn Actividad [CDAI]) en la semana 6 fueron estratificados de acuerdo con su nivel de proteína C reactiva y fueron asignados aleatoriamente para recibir 400 mg de certoli-zumab pegol o placebo cada 4 semanas hasta la semana 24, con seguimiento hasta la semana 26. Los pacientes con una respuesta a la terapia de inducción en la semana 6 (428 de 668 [64%]), dicha respuesta se mantuvo durante 26 semanas en el 62% de los pacientes con un nivel basal de prote-ína C reactiva de al menos 10 mg por litro (el punto final primario) que estaban recibiendo certo-lizumab pegol (vs. 34% de los que recibieron placebo, P <0,001) y, en el 63% de los pacientes del tipo intención de tratar de población que estaban recibiendo certolizumab pegol (frente al 36% que recibieron placebo P <0,001). Entre los pacientes con una respuesta a la terapia de inducción en la semana 6, se logró la remisión (definida por un CDAI de ≤ 150) en la semana 26 en el 48%
de los pacientes en el grupo de certolizumab y 29% de los del grupo de placebo (P <0,001 ). La efi-cacia de certolizumab pegol se demostró tanto en los pacientes que recibieron como en los que no recibieron glucocorticoides o inmunosupresores y aún en los pacientes que habían sido tratados previamente con infliximab. Los anticuerpos antinucleares fueron desarrollados en el 8% de los pacientes en el grupo de certolizumab y los anticuerpos contra certolizumab pegol fueron desarro-llados en el 9% de todos los pacientes que ingresaron a la fase de inducción.
En conclusión, los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que presentaron una res-puesta a la terapia de inducción con 400 mg de certolizumab pegol eran más propensos a tener una respuesta sostenida y una remisión a las 26 semanas de tratamiento continuo con certolizu-mab pegol que aquellos tratados con placebo.
En base a los resultados de estos tres ensayos, los EE.UU: Food and Drug Administration aprobó el certolizumab pegol para la inducción y mantenimiento de la respuesta clínica en pacientes con EC moderada a severa.
La molécula es humanizado (aproximadamente 95% humano), lo que produce una menor inmu-nogenicidad. El Certolizumab pegol se administra por vía subcutánea, la dosis y la vida media son compatibles con la dosificación cada 4 semana.
Los fármacos administrados por vía subcutánea puede asociarse con reacciones en el sitio de inyec-ción, que han demostrado ser bastante baja con certolizumab pegol, en el intervalo de 1 al 3%. Curiosamente, también hay una baja tasa de anticuerpos antinucleares (ANA) y de doble cadena de ADN durante el tratamiento con certolizumab pegol (2 al 8%), menores que los observados con otros tratamientos anti-TNF. Sin embargo, es importante señalar que con todos estos fármacos, la aparición de lupus inducido por fármacos es bastante raro. Los anticuerpos IgG1 generan la trans-ferencia placentaria en mujeres embarazadas, y hay un aumento en el nivel de IgG1 de transferen-cia durante el tercer trimestre que conduce a un aumento de la concentración del anticuerpo (droga) en el feto. En contraste, el tratamiento con Certolizumab, la evidencia actual muestra que un fragmento Fab pegilado no atraviesa la placenta. Sin embargo, con base en datos de modelos animales, parece que el Certolizumab pegol no atraviesa la placenta y no expone al feto si se uti-liza durante el embarazo.
Para los pacientes que han perdido la respuesta a un agente anti-TNF, la mayor parte de nuestra experiencia con infliximab y adalimumab ha sido el aumento de la dosis o frecuencia de adminis-tración para recuperar la respuesta y luego continuar con el régimen de aumento. En los ensayos de extensión con certolizumab pegol, donde los pacientes respondieron pero luego perdieron la respuesta, la estrategia era reinducir con certolizumab pegol 400 mg a las 0, 2 y 4 semanas y luego
volver a la dosis cada cuatro semanas de 400 mg, en lugar de aumentar la dosis o acortar el inter-valo de dosificación. Con esta estrategia de reinducción, aproximadamente un tercio de los pacien-tes que habían dejado de responder fueron capaces de recuperar y mantener la misma.
Por último, los que se han registrado en el trial WELCOME, que evaluó distintas estrategias de dosi-ficación de certolizumab pegol en pacientes que habían recibido previamente terapia anti-TNF y que habían perdido la respuesta o eran intolerantes. El trial WELCOME está diseñado con una fase de inducción abierta, seguida de randomización al azar de los pacientes que responden a la tera-pia de mantenimiento con diferentes dosis de certolizumab pegol. Los datos de inducción repor-tados sugieren que aproximadamente el 60% de los pacientes que hayan respondido previamen-te al tratamiento con otro anti-TNF y luego perdieron la respuesta o se tornaron intoleranpreviamen-tes, res-ponderán al tratamiento con certolizumab pegol.
Otros tratamientos inmunomoduladores
Existen estudios terapéuticos con moléculas recombinantes de citoquinas con acción antiinflama-toria. En un estudio controlado en pacientes con EC corticorrefractaria, el tratamiento con IL-10 logró la remisión en una proporción de pacientes doble a la del grupo que recibió placebo (34 frente a 17 %).
El bloqueo de las moléculas de adhesión implicadas en el reclutamiento de leucocitos circulantes ha abierto un nuevo campo en el tratamiento de la inflamación. En pacientes con EC se ha obser-vado que el tratamiento con un antisentido que se une al RNA mensajero de ICAM-1 reduce la expresión de ICAM-1 en la mucosa intestinal y disminuye la necesidad de esteroides para el con-trol de la enfermedad. Los resultados de otro estudio en pacientes con EC, con un anticuerpo que bloquea las integrinas α -4 demuestran que este anticuerpo induce un significativo descenso del índice de actividad de la enfermedad y que la proporción de pacientes que alcanzan la remisión tras las 2 semanas de tratamiento es muy superior en el grupo tratado con anti-α -4 que en el grupo control.
Una de las formas de tratamiento que ha recibido considerable atención en los últimos años ha sido la heparina. Basados en el componente trombótico de algunas lesiones de EII, y las propieda-des antiinflamatorias de la heparina (bloqueo de moléculas de adhesión e incorporación de leuco-citos) este fármaco se ha utilizado como tratamiento adyuvante en pacientes con CU y EC cortico-rrefractarios.
Controles (Tabla 8)
Tabla 8: Controles y analíticos sugeridos en la enfermedad de Crohn
Indicaciones de cirugía
Las indicaciones urgentes están más unánimemente establecidas, la indicación electiva de cirugía debe ser individualizada (Tabla 9).
Paciente activo
Brote Clínico Analítico
Leve Inicial y cada 2 semanas (analítico opcional) Moderado Inicial y cada 2 semanas hasta remisión
(antes si empeora)
Grave Diario hasta remisión parcial (pasa o moderado)
Cada 48 hs hasta remisión parcial
Paciente activo
Brote previo Clínico/ analítico Analítico
Leve El primer año a los 6 y 12 meses Después anual o antes si recidiva Moderado y grave El primer año a los 3, 6 y 12 meses.
Después cada 6 meses o antes si recidiva
Urgentes
• Brote grave refractario al tratamiento médico • Sepsis. Absceso intraabdominal
• Oclusión intestinal
• Megacolon tóxico. Perforación libre. • Hemorragia masiva
Efectivas
• Enfermedad refractaria (incluído tratamiento con immunosupresores) • Brotes agudos graves repetidos (al menos 2)
• Manifestaciones extraintestinales graves refractarias a tratamiento médico (incluído tratamiento inmunosupresor)
Situaciones especiales
Masa inflamatoria. Absceso
Ante la presencia de una masa abdominal dolorosa a la exploración, es importante diferenciar si se trata de un aumento de espesor de la pared intestinal por el proceso inflamatorio o de un abs-ceso. Los corticosteroides estarán indicados en la primera de las situaciones y deberá obviarse su uso en los abscesos.
Fístulas
El manejo de las fístulas deberá ser multidisciplinario, especialmente ante fístulas complejas o con repercusión importante para el paciente, y habitualmente se requerirá la colaboración de radiólo-gos, cirujanos y nutricionistas.
Dentro de las fístulas internas, las ileoileales no suelen causar problemas, habitualmente son hallazgos casuales y no deben tratarse si son asintomáticas. Las ileosigmoideas, cologástricas y coloduodenales suelen tener mayor repercusión por la diarrea secretora secundaria.
Las fístulas enterourinarias deben sospecharse ante clínica de infecciones urinarias de repetición; la neumaturia y/o fecaluria son diagnósticas. El tratamiento de base es el de la enfermedad, según corresponda por su actividad, y el tratamiento específico se iniciará con metronidazol: 500 mg/8 hs. En las fístulas ileovesicales con infecciones urinarias de repetición se añaden pautas de otros antibióticos al tratamiento, según el antibiograma. En las fístulas ileosigmoideas se pautan que-lantes de las sales biliares (colestiramina) a la dosis aproximada de 4 g antes de las comidas. La enfermedad fistulizante es, en general, indicación de tratamiento inmunosupresor.
La fistulización externa (enterocutánea) espontánea es excepcional, y suele requerir del tratamien-to quirúrgico. Lo más habitual es su aparición en el postratamien-toperatratamien-torio, y en este caso puede respon-der al tratamiento médico.
Su trascendencia la determina sobre todo el débito presente (alto: ≥ 500 ml/24 h, bajo: ≤ 500 ml/24h). Las fístulas de alto débito requieren el empleo de nutrición parenteral total y al metroni-dazol puede añadirse somatostatina u octeotride intravenosos. Si existe enfermedad activa debe-rá tratarse con corticoterapia.
Si tras 1-2 semanas de tratamiento la respuesta es nula o pobre debe valorarse el tratamiento con anti-TNF o la cirugía. En las fístulas de bajo débito, se inicia el tratamiento con metronidazol (500 mg/8 hs) que puede mantenerse durante 8-12 semanas, tras las que si no hay respuesta se inicia tratamiento inmunosupresor, con anti-TNF o combinado.
Recurrencia posquirúrgica
No está definida la mejor actitud terapéutica en los pacientes intervenidos, y, por ello, se suelen utilizar criterios individualizados. Los pacientes que tienen mayor riesgo de recurrencia posquirúr-gica son aquellos con evolución previa agresiva, los que fuman y los que presentan una localiza-ción ileocolónica o ileal. En ellos, se inicia el tratamiento de forma precoz tras la cirugía. Los fár-macos que pueden utilizarse son el 5-ASA (3-4 g/día) o los inmunosupresores (azatioprina o 6-mer-captopurina). Aunque la falta de estudios definitivos obliga a ser poco concluyente, parece que la azatioprina (o 6-MP) es la alternativa más razonable cuando se decida indicar profilaxis de la recu-rrencia. La recurrencia es menos frecuente en la colitis granulomatosa y tras la realización de una ileostomía definitiva.
Tras una resección ileal o ileocolónica, la presencia en el íleon neoterminal de una inflamación moderada (ileítis aftoidea difusa) indica la necesidad de instaurar tratamiento que prevenga su progresión. No está definido cuál es el mejor fármaco para ello, probablemente la mejor alterna-tiva sean los inmunosupresores.
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