Revisión de terapia hormonal de reemplazo en la
adolescente
Drs. Karen Wensioe R., Ramiro Molina C.
INTRODUCCIÓN
El manejo de la Terapia Hormonal de Re-emplazo (THR) en la adolescente, es aun un tema controversial. En la literatura médica, hay amplios y completos consensos del ma-nejo de ésta, en la mujer y hombre adulto, pero escasa información y gran variabilidad de conductas con respecto al adolescente.
La pubertad normal comienza con la se-creción en patrón pulsátil de la Hormona Liberadora de Gonadotrofinas (GnRh), quien será la responsable del inicio de la secreción también pulsátil de la Hormona Luteinizante (LH) como de la Hormona Folículo Estimu-lante (FSH) por la Hipófisis. Estas últimas estimularán la producción de Esteroides Sexuales por las Gónadas, los que actuarán en sus órganos blancos produciendo final-mente los cambios físicos característicos del desarrollo puberal. Por lo tanto, los errores de este complejo sistema, podría terminar en una ausencia o retraso del desarrollo puberal. Los motivos que llevan al uso de THR en adolescente son escasos y específicos. Se debe considerar no sólo criterios de prescripciones, que son hoy bastante amplios, variados y poco estandarizados, además de un largo período de exposición a los medicamentos utilizados, aun mayor que en mujeres postmenopaúsicas. Por el tipo de estudios publicados, el nú-mero de pacientes involucrados, el tiempo de seguimiento, la diversidad de esquemas de tratamiento utilizados, es difícil tener una comparación objetiva para estimar la mejor
THR para un adolescente. Es imprescindible la realización de estudios prospectivos multicéntricos, que permitan formular guías más bien práctica sobre este tema.
Este artículo revisa la Literatura sobre THR en Adolescentes, sugiriendo un posible Esquema de Consenso para el uso de THR en este grupo de pacientes adolescentes.
Consideraciones
Las Razones para el inicio de THR en Adolescentes, son múltiples: (1, 2)
– Inducir y mantener el desarrollo puberal, cuya ausencia genera un serio impacto psico-lógico en la adolescente. Se ve enfrentada a la falta de cambios físicos característicos, a la ausencia de Menarquia y Menstruaciones que en muchas sociedades, desde un punto de vista cultural, sería el pilar su femeneidad.
– Promover un Crecimiento y Talla final óptimos. Niveles adecuados de Hormona de Crecimiento asociados a producción normal de Esteroides Sexuales, son necesarios para el estirón puberal.
– Permitir el máximo de acumulación de masa ósea normal que se produciría durante la pubertad. Previniendo de esta forma la pérdida de masa ósea y la necesidad de trata-miento de Osteopenia, Osteoporosis y fractu-ras, a futuro.
– Mantener un adecuado desarrollo de la piel, musculatura y función de los órganos sexuales. Crecimiento uterino normal y proli-feración endometrial, pensando en una futura
posible fertilidad o programas de Fertiliza-ción Asistida (5).
– Mantener y desarrollar la memoria rela-cionada a la organización y planteamiento de metas futuras (Memoria de trabajo) (3).
– Prevención de enfermedades cardiovas-culares, reducción de la mortalidad por causa cardiovascular como la mejora del patrón del Perfil Lipídico (4).
– Factor protector de riesgos para Cáncer Endometrial (4, 6), Ovárico y Patología Be-nigna Mamaria.
Principales indicaciones de THR en adolescentes
Las principales indicaciones de THR, como puede observarse en la Tabla 1, son variadas. (Referencia 7, modificada).
Sobre las actuales indicaciones de THR, nos parece importante destacar dos situacio-nes interesantes. Una de ellas, la necesidad de conservar y/o fortalecer la masa ósea en el caso de las pacientes con Anorexia Nerviosa, que según diferentes fuentes va entre 1-15% de las Adolescentes y mujeres jóvenes, las cuales tendrían una profunda Osteopenia tanto de hueso trabecular como cortical, lo que de-pendería en cuantía del tiempo de amenorrea, años de exposición fisiológica a estrógenos y el peso corporal. Nuevamente caemos en la controversia, dado que hay Literatura que apoyaría ambas hipótesis, tanto la de la Utili-dad del uso de THR (8) y la de no uso, esta última apoyada por un trabajo Prospectivo Observacional publicado en el año 2002, que demuestra no haber diferencias en la ganan-cia de Masa Ósea al cabo de 1 año de trata-miento con THR (9, 10).
Por otro lado, también sería importante destacar, que a medida que aumentan los casos de sobrevida para los distintos Cánce-res, las mejoras en las Quimioterapias y la disminución del uso de la Radioterapia, se-gún una publicación del año 1997, en el año 2000, tendríamos que decir que 1 adulto de cada 900, habría sobrevivido a un Cáncer. Esto, abre una enorme puerta de nuevas indi-caciones y necesidades de manejo tanto de inducción de pubertad, de pubertad
retarda-da y también de una visión muy particular, el deseo de estos adolescentes de tener en el futuro una vida normal incluyendo la posibi-lidad de la maternidad y de la paternidad (5).
Riesgos de la indicación de THR en adolescentes
Básicamente serían las mismos riesgos de uso a cualquier edad, dependiendo del Estró-geno utilizado, la dosis y la vía de adminis-tración.
Aquellos adolescentes que presentan un aumento del riesgo de Trombosis y/o una Coagulopatía no se recomienda el uso de Anticonceptivos, pero si es factible el uso de THR por vía transdérmica asociado a proges-tágenos en forma cíclica (1).
Por otro lado el riesgo real de la Hiper-plasia endometrial por uso de Estrógenos, pero este riesgo es nuevamente controlable con progestágenos cíclicos (1).
Posibilidad de que el uso de Etinil Estra-diol en las dosis habitualmente requerida pueda provocar Hipertensión Arterial, ya que su degración llevaría a la producción de radi-cales libres que potenciarían el aumento de los sustratos de Renina circulantes (1).
También se podría encontrar un aumento de los niveles séricos de enzimas Hepáticas, lo que se ha visto en casos de Síndrome de Turner (11), lo que nuevamente sería contro-lable utilizando una vía diferente a la oral.
Pacientes que presenten Intolerancia a la Lactosa, también son susceptibles de ser tra-tadas con vías alternativas a la oral, ya que un comprimido de Estrógenos y/o proges-terona contiene alrededor de 50-75 mg de lactosa (1).
Aquellas pacientes que presenten Falla hepática transitoria o permanente no deben recibir THR por ninguna vía de administra-ción.
DISCUSIÓN
Después de revisar el tema es necesario citar un trabajo publicado el año 2002, que buscó evaluar el manejo de las pacientes con Hipogonadismo, particularmente relacionado
Tabla 1
INDICACIONES DE TRH EN ADOLESCENTES 1. Hipogonadismo hipergonadotrópico:
– Disgenesias gonadales: • Síndrome de Turner
• Disgenesia gonadal 46, XX. (Disgenesias puras)
• Disgenesia gonadal 46, XY. (Síndrome de Swyer, fenotipo femenino) • Disgenesias gonadales Mixtas.
– Falla seudoovárica o Síndrome de Savage 2. Hipogonadismo Hipogonadotrópico:
– Defectos congénitos:
• Idiopático (mutación gen receptor GnRh) • Déficit aislado de GnRh
– Síndrome de Kallmann
• Mutaciones gen DAX1 (mujeres portadoras) • Mutación del gen de FSH (B)
• Hipopituitarismo congénito • Síndromes genéticos: – Prader Willi
– Laurence - Moon Bield – Retraso constitucional. – Defectos adquiridos.
• Tumores
• Enfermedades endocrinológicas : – Hipotiroidismo
– Hiperplasia suprarrenal congénita – Síndrome de Cushing
3. Enfermedades Sistémicas. (Interfieren con la secreción normal de las Gondotropinas) – Enfermedades intestinales con síndrome de mala absorción.
– Enfermedades crónicas: • Diabetes mellitus
• Artritis reumatoidea con mal control. • Otros.
– Trastornos severos de la conducta alimentaria. 4. Otras alteraciones:
– Falla ovárica temporal o permanente secundaria a cirugía, quimioterapia, radioterapia pélvica. – Tumores ginecológicos • Células germinales • Rabdomiosarcoma – Tumores no ginecológicos • Leucemia • Linfoma • Neuroblastoma • Craneofaringioma • Otros.
– Insensibilidad androgénica con remoción precoz de las gónadas. – Amenorrea en deportistas o en actividad física extrema.
a la inducción de pubertad, que es controver-sial. Se realizó una encuesta a 250 Endocrinó-logos Pediatras que participaron en “39th ESPE Anual Meeting” realizado en Bruselas en Septiembre del 2000. De los participantes el 46% era menor de 40 años, otro 46% tenía entre 40-60 años, y el 8% era mayor de 60 años. Provenían de Escandinavia, del Medite-rráneo, Francia, Alemania, Suiza, Austria, Europa del Este, Rusia e Irlanda. De ellos el 54% eran mujeres.
Se analizan selectivamente algunas respues-tas obtenidas de los especialisrespues-tas que están manejando el tema.
Primera pregunta: ¿Cuál sería la razón
pri-maria para inicio de THR en adolescentes con hipogonadismo? Hormone Research 2002, 57:
66-71. (Gráfico 1).
Segunda pregunta: ¿Cuál sería la edad ideal
de inicio de tratamiento? Hormone Research
2002, 57: 66-71. (Gráfico 2).
Tercera pregunta: Forma de estrógeno y ruta
de administración. Hormone Research 2002, 57:
66-71. (Gráfico 3).
Cuarta pregunta: Criterio más importante para definir qué terapia usar en la adolescen-te con hipogonadismo. Hormone Research 2002, 57: 66-71. (Gráfico 4).
Por último es importante que no sólo los médicos que participen en estas terapias, sino además dar la información al paciente y su familia, y su percepción de la talla final, acep-tación de la terapia, la facilidad de efectuarlo (tanto por el manejo de medicamento oral, parche o gel, como por la disponibilidad del medicamento usado, el costo de este, los
po-60 50 40 30 20 10 0
Respuestas de los especialistas 55,4 17,7 9.9 9.1 6.9 Desarrollo mamario Altura final Soporte psicológico Máximo crecimiento
Mantener peak de masa ósea
Gráfico 1. 80 60 40 20 0 > 13/12 a > 11/10 a > 15/14 a Otra
Edad cronológica Edad ósea
47,9 40,4 7,4 4,2 7,4 19,4 70,9 Gráfico 2. Gráfico 3. 40 20 30 10 0 EE, oral 17B estradiol vo Estrógenos conj. 17B estradiol-parche Valerato estradiol Otro Respuestas 31,9 12,2 10 4,8 1,7 38,3
sibles efectos colaterales y fisiológicos), ade-más de los aspectos Psicológicos y sociales que muchas veces perdemos de vista.
En el Anexo 1 y 2, se exponen el resumen de los estrógenos disponibles, dosis y vías de administración, al igual que un posible con-senso (el que nos pareció más adecuado y homogéneo), para el manejo de THR en hipo-gonadismos (tomando como ejemplo base el Síndrome de Turner) y en el caso de una Pubertad retardada.
BIBLIOGRAFÍA
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11. Wemme H, Pohlenz J y cols. Effect of Oestrogen/gestagen replacemente therapy on liver enzymes in patients with Ullrich-Turner Syndrome. Eur J Pediatr 1995; 154: 807-10. 12. Freebury M, Reindollar R. Turner Síndrome in
Adolescence. Obstet Gynecol Clin N Am 2003; 303-20. 40 20 50 30 10 0
Conocimiento de efectos, experiencia Efecto fisiológico
Costo/disponibilidad
Seguridad a largo plazo (cáncer) Efectos colaterales a corto plazo Otros Respuestas 40,9 34,3 12,6 7,8 2,6 1,7 Gráfico 4.
Anexo 1
DISPONIBILIDAD DE LOS DIFERENTES ESTRÓGENOS Y SUS EQUIVALENCIAS
Estrógeno Vía Dosis
Estradiol Benzoato IM 5 mg/ml
Estradiol Valerato IM 10 mg/ml
17 B estradiol PARCHE 25 - 50 - 100 ugrs/24 hrs
GEL 0,5 - 1 - 1,25 - 2,5 mgr/1 - 2 ml (6%)
Etinil Estradiol VO 20 - 50 ugrs
Estradiol Valerato Micronizado VO 1 - 2 mg
Etinil Estradiol + Progestágeno VO 15 - 20 - 30 - 35 ugrs + Progestágeno
Estrógenos Conjugados VO 0,3 - 0,625 - 1,25 mg
Medroxiprogesterona VO 5 - 10 mg
Progesterona Micronizada VO 100 ugrs
10 ugr Etinil Estradiol = 1 mg Estradiol Valerato Micronizado = 0,625 Estrógenos conjugados Dosis sugeridas: Estadio I de Tanner E. conjugados 1,25 mg/d
Etinil estradiol 5-10 ugrs/d Estadio III - IV E. conjugados 1,25 mg/d
Etinil estradiol 10-20 ugrs/d Medroxiprogesterona 10 mg x 7 d
Deseo de fertilidad Según el caso – GnRh, Bomba pulsátil, etc.
ANEXO 2
PROPUESTA DE TRH EN ADOLESCENTES SÍNDROME DE TURNER. (HIPOGONADISMO) (7)
Inicio de terapia entre 12-15 años.
Retraso de la terapia para facilitar mayor crecimiento con GH. Edad Ósea óptima: 12 años para pacientes con GH.
Inducción “fisiológica”:
– Dosis bajas de inicio con aumento gradual. (1/6 del adulto) – No esperar grandes cambios puberales el 1º año.
– Respuesta evaluada según Estadios de Tanner, Edad Ósea y Crecimiento Uterino. – Duración de 2-3 años.
Se proponen:
– Estradiol Micronizado (No aumenta Globulinas hepáticas o Factores de coagulación) Inicio: 5-10 ugrs/kg/día
Mantener 12 meses si Edad Ósea es 11-12 años o retrasada más de 2 años. Mantener 6 meses si Edad Ósea es mayor a 12 años.
Aumento gradual en 5 ugrs/kg/día cada 6-12 meses, hasta alcanzar los 20 ugrs/kg/día. Dosis de adulto (2 mg/día) iniciarla luego de 1 año con dosis de 1 mg/día.
– Estrógenos Conjugados:
Dosis inicial de 0,3 mg / día por 6-12 meses. Aumento gradual a 0,625 mg - 1,25 mg.
– Estradiol Parches:
Dosis inicial 25 ugrs/24 hrs x 2 veces en 1 semana por 6-12 meses.
Aumento a 25 ugrs/24 hrs x 2 veces/semana por 2 semanas y 50 ugrs/24 hrs también 2 veces/ semana por 2 semanas, intercalados.
– Estradiol Gel:
Dosis inicial de 0,5 mg/día por 6 - 12 meses (Según Edad Ósea)
Aumentar 0,5 mg / día cada 6 - 12 meses según evolución de los Estadios de Taner, hasta dosis adulta de 2,5 mg / día.
Progestágenos:
Inicio al presentar el primer sangrado espontáneo o bien al alcanzar el triple de la dosis de inicio, o según Estadio de Taner.
Agregar en forma cíclica por 7 días durante el mes o bien 3 - 4 veces al año por 14 días, si la paciente no presenta sangrados intercurrentes.
PUBERTAD RETRASADA
Etinil Estradiol 5 ugrs - 2,5 ugrs/día o Estrógenos conjugados 0,3 mg/día por 6 meses. Nunca previo a los 13 años.
Reevaluar a los 6 meses, si no hay evolución se puede administrar un segundo ciclo.
