Investigación Cuantitativa Experimental Epidemiológica
Tema 4. Tipos de ensayos
clínicos
Esquema
Ideas clave
4.1. Introducción y objetivos
4.2. Ensayos clínicos explicativos y pragmáticos 4.3. Ensayos clínicos (EC) de eficacia, efectividad y equivalencia
4.4. Ensayos clínicos cruzados
4.5. Ensayos clínicos de diseño factorial 4.6. Ensayos clínicos N de 1
4.7. Megaensayos clínicos
4.8. Diseños de ensayos clínicos que contemplan las preferencias de los sujetos
4.9. Ensayos clínicos aleatorizados comunitarios (ECAC) 4.10. Referencias bibliográficas
A fondo
Estudios de superioridad, no inferioridad y equivalencia
Realización de ensayos clínicos
4.1. Introducción y objetivos
L o s ensayos clínicos se utilizan para evaluar intervenciones en distintas poblaciones, en diferentes contextos y con diferentes propósitos. Para explicar las características del diseño de un ensayo clínico, se utiliza como referencia el diagrama de un ensayo controlado de dos grupos paralelos, es cual es, sin duda alguna, el tipo de ensayo clínico más habitual. Sin embargo, otros tipos de ensayos clínicos son posibles.
Con el transcurso del tiempo, han surgido nuevas alternativas al diseño clásico de grupos paralelos, Jadad [1] propone una clasificación de los ensayos clínicos (Tabla 1) con el objetivo de agruparlos con criterios de afinidad de acuerdo con:
Propósito del investigador.
Diseño.
Número de participantes.
Conocimiento por investigadores y participantes de la intervención evaluada.
Las preferencias de los participantes.
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Tabla 1. Tipos de ensayos clínicos aleatorizados. Fuente: adaptado de [1].
Los objetivos de aprendizaje son:
Conocer los distintos tipos de diseños en los ensayos clínicos dependiendo de su propósito y estructura.
Conocer las diferencias entre los ensayos clínicos explicativos y pragmáticos.
Conocer las ventajas, limitaciones y aplicaciones de los ensayos clínicos cruzados.
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Conocer las ventajas, limitaciones y aplicaciones de los ensayos clínicos de diseño factorial.
Identificar la utilidad clínica de los ensayos N de 1.
Identificar las fortalezas de los megaensayos.
Reconocer la importancia de las preferencias de los pacientes en la efectividad de las intervenciones experimentales.
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4.2. Ensayos clínicos explicativos y pragmáticos
El propósito de un ensayo clínico explicativo es adquirir conocimientos científicos y explicaciones biológicas sobre la eficacia de una intervención. Este tipo de estudios suelen realizarse cuando comienza la investigación sobre el efecto de una intervención.
El ensayo clínico explicativo se caracteriza por los siguientes aspectos:
Los criterios de inclusión son restrictivos (reducida validez externa).
Las muestras del estudio son pequeñas.
El grupo control suele recibir placebo.
La variable de efecto suele ser biológica.
Las condiciones en las que se evalúa la intervención son distintas a las de la práctica habitual.
La estrategia de análisis suele ser de análisis por protocolo.
Schwartz y Lellouch [2] señalaron, hace más de cincuenta años, las limitaciones que tienen los ensayos clínicos para poder aplicar sus resultados en la práctica clínica habitual, ya que se hacen en condiciones artificiales. Hoy su observación se ha convertido en el reclamo de los clínicos que demandan estudios cuyos resultados sean aplicables en la práctica habitual.
El propósito del ensayo clínico pragmático es conocer el efecto de una intervención en condiciones de uso habituales. Si se trata de un medicamento, son estudios que se realizan en las fases más avanzadas del desarrollo del medicamento (fase IV) con criterios de inclusión amplios, con muestras más grandes (representativas de la población diana), en la cual el grupo control suele recibir fármaco activo o tratamiento
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estándar y las variables de resultado suelen ser parámetros clínicos. La estrategia de análisis suele ser de análisis por intención de tratar. Los estudios pragmáticos son escasos.
Schwartz y Lellouch caracterizan el pragmatismo como una actitud hacia el diseño más que como una característica del diseño.
Tabla 2. Diferencias entre ensayos clínicos explicativos y pragmáticos. Fuente: adaptado de [3].
Las diferencias entre uno y otro tipo de estudio se encuentran en la elegibilidad de los sujetos, la elección de la intervención experimental y de comparación, el tipo de profesionales y sujetos participantes en el estudio, y
los resultados medidos.
En la Figura 1, se representa un estudio en que se quiere evaluar el efecto de la quimioterapia administrada previamente a la cirugía del tumor. En el diseño exploratorio, a los dos grupos se les administra la cirugía al mismo tiempo; pero el grupo control no recibe ningún tratamiento mientras el grupo experimental recibe la quimioterapia, esto permite evaluar el efecto de la quimioterapia. En el diseño pragmático, el comienzo del tratamiento es al mismo tiempo: el grupo que recibe quimioterapia comienza con ese tratamiento y el grupo al que solo se le administra tratamiento quirúrgico recibe ese tratamiento.
Figura 1. Diseño exploratorio y pragmático. Fuente: adaptado de [1].
El diseño permite comparar las dos estrategias terapéuticas. La perspectiva exploratoria enfatiza la adquisición de información mientras que la perspectiva pragmática se centra en la toma de decisiones. Los dos abordajes son complementarios, ya que representan los extremos del espectro.
Los estudios explicativos son el intento inicial para demostrar la utilidad de una intervención nueva, restringen su ámbito de interés a resultados subrogados o variables compuestas en sujetos de alto riesgo, que responden bien al plan del estudio, y producen respuestas rápidas y baratas. Si no se demuestra efecto, la investigación sobre la intervención se interrumpe. Si se demuestra eficacia (en condiciones ideales), en una etapa posterior se evalúa la intervención en condiciones de práctica habitual. Una respuesta positiva en un ensayo pragmático aporta una prueba sólida para su aplicación generalizada.
4.3. Ensayos clínicos (EC) de eficacia, efectividad y equivalencia
Eficacia: grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso, en determinadas condiciones, en la población que la recibe y que es medido en el contexto de un ensayo clínico controlado.
Efectividad: grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso, en condiciones de práctica clínica habitual, sobre una población determinada a la que se ha ofrecido la intervención.
Los estudios de eficacia tienden a ser ensayos exploratorios; sin embargo, en este caso, los investigadores no suelen tener interés en conocer cómo actúa la intervención. El objetivo principal es conocer el efecto de la intervención en sujetos que siguen sus instrucciones y reciben la intervención. Los criterios de inclusión seleccionan pacientes que cumplirán con los procedimientos establecidos en el protocolo. Ya se han discutido previamente los problemas de adherencia en los ensayos clínicos. El investigador está preocupado sobre todo con los problemas de validez interna del estudio.
L o s estudios de efectividad tienden a ser ensayos pragmáticos, pues el investigador quiere evaluar el efecto de la intervención en circunstancias similares a las que encuentra el clínico en su práctica diaria. Suelen ser más sencillos de realizar que los estudios de eficacia y, normalmente, evalúan intervenciones que ya han demostrado eficacia. El investigador está preocupado con la validez externa y la generalización de los resultados a otras poblaciones. En la Tabla 3 se recogen las características de los estudios de eficacia y efectividad.
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Tabla 3. Ensayos clínicos de eficacia y de efectividad. Fuente: adaptado de [4].
Lo más habitual es diseñar el ensayo clínico para demostrar que hay diferencias entre dos tratamientos y que uno es superior a otro. Sin embargo, hay ensayos clínicos cuyo objetivo no es confirmar la diferencia entre dos tratamientos, sino demostrar que el tratamiento que se evalúa es tan eficaz como el tratamiento estándar [5], son los denominados estudios de no inferioridad y estudios de equivalencia.
Desde el punto de vista metodológico, los dos tipos de estudios son similares y los trataremos conjuntamente. En los estudios de no inferioridad, se pretende demostrar que un tratamiento nuevo no es peor que otro de referencia, por lo cual se plantea el estudio a una sola cola (diferencia menor que D); mientras que en los estudios de equivalencia se pretende determinar que la diferencia entre los tratamientos está comprendida en un intervalo previamente especificado, el tratamiento nuevo no es peor ni mejor que el tratamiento de referencia, por lo cual se plantea el estudio a dos colas (diferencia entre –D y +D).
En los últimos años, ha aumentado mucho el número de ensayos de equivalencia, sobre todo en enfermedades infecciosas, cardiovasculares u oncológicas. Este tipo de estudios suelen realizarse en problemas para los que ya hay otras alternativas eficaces y con la nueva alternativa, más segura, más cómoda o menos costosa, se quiere evaluar que es tan eficaz como la que existía.
Demostrar que dos tratamientos son exactamente equivalentes requiere un tamaño de muestra infinito, por tanto, en este tipo de estudios el investigador intenta probar que la diferencia entre el nuevo tratamiento y el estándar no es mayor de una determinada cantidad: el margen de no inferioridad. El establecimiento de este margen es clave; sin embargo, no hay un valor universal y tiene que individualizarse en función de la patología y del tipo de fármaco que se evalúa. Si la diferencia aceptada a priori es pequeña, el tamaño de la muestra será grande.
En los estudios de equivalencia, se invierte la expresión de las hipótesis nula y alternativa. La hipótesis nula es que la diferencia entre los efectos de los dos tratamientos no es mayor de una cantidad determinada, la hipótesis alternativa es que la diferencia supera esa cantidad. Un tamaño de muestra inadecuado, la mala adherencia a los tratamientos o un número excesivo de abandonos pueden reducir la potencia del estudio para rechazar la hipótesis nula a favor de la hipótesis alternativa.
Puede parecer que los dos tratamientos son equivalentes cuando, en realidad, los hallazgos solo representan un estudio con escasa potencia.
La investigación con medicamentos en humanos se realiza en etapas sucesivas: fase I, II, III y IV; cada una con objetivos distintos.
Desde la perspectiva del diseño, el más frecuente es el ensayo clínico de grupos paralelos, en el cual cada sujeto es asignado aleatoriamente a un tratamiento y solo recibe ese tratamiento mientras dure el estudio. Lo más habitual es que haya dos grupos, los sujetos de un grupo reciben la intervención experimental y los del otro grupo reciben una intervención estándar, placebo o ninguna intervención.
Puede haber más de dos grupos para evaluar diferentes pautas de administración de la intervención experimental o para comparar la intervención experimental con más de una intervención de control.
Existen otros diseños alternativos al diseño de grupos paralelos como el diseño cruzado o el diseño factorial.
4.4. Ensayos clínicos cruzados
Es un diseño en el que cada sujeto recibe de manera consecutiva cada uno de los tratamientos en estudio. El orden en que los participantes reciben las intervenciones del estudio es aleatorio.
El tiempo que dura la administración y evaluación de la intervención se denomina período; en el ensayo de la Figura 2, se establecen dos períodos. En los ensayos clínicos cruzados, a veces, con el fin de evitar un efecto remanente (período de arrastre) del primer tratamiento sobre el período en el que se administra el segundo, se establece un período de lavado, en el cual no se administra ningún tratamiento [6]. Los resultados se evalúan al finalizar cada período de tratamiento.
Figura 2. Diseño de ensayo clínico cruzado. Fuente: elaboración propia.
Los requisitos para realizar un ensayo cruzado son:
La intervención se tiene que aplicar en enfermedades crónicas, incurables y
estables, sin variaciones entre los distintos períodos de tratamiento. Las diferencias entre los períodos de estudio que se deben a la progresión, regresión o fluctuaciones de la enfermedad, se denominan efecto período.
El efecto de la intervención tiene que ser rápido y de corta duración.
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Cada participante actúa como control de sí mismo, en consecuencia, este diseño permite hacer comparaciones intragrupo e intergrupos. La comparación de la respuesta a los tratamientos intragrupo requiere muestras más pequeñas que los diseños con grupos paralelos, pues la variabilidad intrasujeto es menor que la variabilidad intersujetos. Por añadidura, la estimación del efecto está sometida a menos sesgos que cuando se obtiene de grupos distintos.
Entre las limitaciones de este diseño, quizás la más importante es el inconveniente que para el paciente supone la exposición a varios tratamientos, la prolongación consecuente del período de estudio y el consiguiente riesgo de aumento de pérdidas.
El efecto remanente tiene que ser controlado mediante un período de lavado con una duración que garantice su eliminación. El efecto de período se puede minimizar asignando el mismo número de sujetos a cada secuencia de tratamiento. El análisis es más complejo que en los ensayos clínicos de grupos paralelos y suele requerir técnicas estadísticas de ajuste.
Los ensayos clínicos cruzados suelen utilizarse en las fases iniciales del desarrollo de un fármaco (fase I y II), en procesos crónicos estables (asma, hipertensión arterial y angina) y cuando se evalúan fármacos con efecto de corta duración.
4.5. Ensayos clínicos de diseño factorial
Es un diseño utilizado cuando dos o más tratamientos son evaluados por separado o juntos, de forma que se pueden medir interacciones entre ellos. Es una técnica utilizada en agricultura desde principios del siglo pasado, la popularizaron Fisher y Yates en sus publicaciones y, desde entonces, es ampliamente utilizada en la agricultura y la industria.
En la modalidad más sencilla, el ensayo incluye dos intervenciones: A y B. Es un diseño 2x2 en el que se forman cuatro grupos.
Diseño 2x2 balanceado
En un diseño 2x2 balanceado, de los N sujetos de la muestra, la mitad es asignada a recibir la intervención A y la otra mitad no recibe la intervención A. De la misma manera, la mitad recibe la intervención B y la otra mitad no la recibe. En conjunto, un cuarto de los sujetos es asignado a no recibir tratamiento activo (grupo control), un cuarto de los sujetos recibe solo A, un cuarto recibe solo B y un cuarto recibe A y B simultáneamente.
Si el estudio es enmascarado, además se administraría placebo de A y placebo de B. Al grupo control se le administrarían los dos placebos, al grupo que recibe el tratamiento A se la administraría placebo de B y al grupo que recibe el tratamiento B se la administraría placebo de A. El diseño genera información para comprobar el efecto de A, el efecto de B y el efecto de A y B administrados juntos. Cuando el efecto de A está modificado por la presencia de B, o viceversa, existe interacción de tratamientos.
Tabla 4. Diseño factorial, formato 2x2, con grupos balanceados. Fuente: elaboración propia.
El diseño 2x2 se puede adaptar a otros diseños de orden superior; por ejemplo: un diseño con tres tratamientos (A, B y C) tiene un formato 2x2x2 de posibles grupos de tratamiento.
Los requisitos para aplicar un diseño factorial son:
Los tratamientos que se utilizan se tienen que poder administrar juntos, esto implica que los efectos secundarios de los fármacos que se suministran no pueden ser acumulativos.
Tiene que ser aceptable desde el punto de vista ético no administrar tratamiento activo a uno de los grupos.
Tiene que ser verdaderamente interesante conocer el efecto de los tratamientos combinados.
Los tratamientos elegidos deben tener mecanismo de acción distintos, si los dos tienen el mismo mecanismo de acción, con evaluar uno de ellos sería suficiente.
Las ventajas de utilizar un diseño factorial son:
El coste, ya que es posible evaluar dos o más intervenciones en el mismo ensayo con un coste menor que la suma de cada estudio por separado.
El tamaño de muestra es menor que para la suma de los estudios individuales.
Permite evaluar la interacción de la combinación de intervenciones.
Las limitaciones del diseño factorial son:
Problemas de adherencia derivadas del enmascaramiento de varias intervenciones.
Para mantener el ciego, hay que administrar al sujeto el tratamiento asignado más placebo de los otros grupos del estudio. Una alternativa a este problema, cuando se puede hacer, es administrar todos los tratamientos en una presentación conjunta.
Interacciones. Normalmente, los diseños factoriales se hacen bajo el supuesto de que no hay interacción. Cuando existe interacción de tratamientos, no tiene sentido dar el efecto global de A o de B; cada celda de la tabla tiene significado, hay un efecto de A cuando se administra solo y otro efecto distinto de A + B cuando se
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administran conjuntamente. En esta situación, los resultados no tienen sentido para el total de sujetos tratados con A o con B, cada celda tiene significado por sí misma y se pierde la ventaja del diseño factorial que permite estimaciones más precisas con muestras más pequeñas.
Las interacciones suelen pasar desapercibidas en el análisis porque tendrían que ser muy grandes para ser detectadas con los tamaños de muestra que habitualmente tienen los ensayos factoriales.
4.6. Ensayos clínicos N de 1
En todo ensayo clínico hay sujetos que responden a la intervención experimental y otros que no lo hacen. Las medidas de efecto nos informan de la respuesta en el grupo experimental en comparación con el grupo control y dan información sobre el paciente promedio que participa en el estudio; pero no dan información sobre lo que ocurre con un paciente concreto.
Los estudios N de 1 pretenden resolver el dilema del efecto de la intervención en un paciente concreto. Este tipo de estudios comenzó a utilizarse en el
campo de la psicología.
E l ensayo N de 1 es un estudio en el que se prueban en un solo paciente dos tratamientos que se administran en ciclos. Al finalizar cada tratamiento, se establece un período de lavado. El orden de los tratamientos en cada ciclo se establece por procedimientos aleatorios. El paciente y el investigador, cuando es posible, desconocen que tratamiento se asigna en cada momento.
La repetición de secuencias de intervención se mantiene hasta que se demuestra o se rechaza la efectividad o aparecen efectos adversos de la intervención. También se denominan ensayos de pacientes individuales.
Estos estudios son útiles en procesos crónicos y estables, en los que la intervención que se evalúa tiene un comienzo de acción rápido y su efecto cesa tan pronto como se interrumpe la intervención. La variable respuesta es de evaluación fácil y de aparición rápida, se adapta de forma especial a la valoración de síntomas o al estado funcional. La medición se suele hacer con datos recogidos por el paciente en diarios o cuestionarios. Para mejorar la calidad de los datos y el análisis estadístico, se recomienda que la variable principal se mida varias veces en cada ciclo.
Las técnicas estadísticas convencionales no son aplicables en este tipo de estudios.
Al realizar múltiples mediciones en el mismo sujeto, no se cumple el principio de independencia entre las observaciones. El análisis de series temporales podría aplicarse, pero precisa más observaciones de las que suelen hacerse en estos estudios. Se han hecho propuestas que combinan análisis gráficos con métodos estadísticos adaptados a las peculiaridades de cada situación.
Los ensayos clínicos N de 1 ocupan un espacio-frontera que concilia la investigación y la práctica clínica, lo cual ayuda a mejorar las intervenciones clínicas en casos complejos.
4.7. Megaensayos clínicos
Es un término utilizado para describir ensayos clínicos que incluyen a varios miles de sujetos, en general, más de 10 000. Demostrada la eficacia de una intervención en comparación con placebo, la comparación con otra intervención, que ha demostrado ser eficaz, produce diferencias pequeñas entre el efecto de las dos intervenciones.
Se recurre a estos estudios para demostrar efectos pequeños en problemas de salud que afectan a muchas personas. También se utilizan con el objetivo de medir el efecto de la intervención sobre resultados clínicos relevantes, por ejemplo, la mortalidad. Habitualmente, son estudios en los que participan muchos investigadores de múltiples centros y de diversos países.
Un megaensayo tiene la potencia para detectar un efecto pequeño o moderado de la intervención experimental y la aleatorización produce grupos
menos sesgados con una distribución de los factores de confusión más equilibrada.
Este tipo de estudios, en comparación con los ensayos más pequeños, mejoran la precisión de las estimaciones del efecto y aumentan la validez externa de los resultados, en consecuencia, el megaensayo es considerado el gold standard en la evaluación de la eficacia de intervenciones clínicas [7].
Son estudios que, con muestras grandes, permiten planificar análisis de subgrupos que luego podrán ser corroborados con estudios individuales. Son estudios con tiempos largos de ejecución y costosos, por lo que deben ser planificados de forma meticulosa.
En el metaanálisis, el efecto conjunto calculado, en comparación con los estudios individuales, mejora la precisión, pero a expensas de incorporar el sesgo de los estudios individuales incluidos en el metaanálisis.
El ensayo clínico secuencial es un diseño de grupos paralelos en el que el tamaño muestral no está fijado de antemano. Las observaciones se evalúan a medida que se van produciendo y el reclutamiento finaliza cuando hay evidencia de que la intervención es efectiva o no lo es.
4.8. Diseños de ensayos clínicos que contemplan las preferencias de los sujetos
Las preferencias de los pacientes sobre el tratamiento que reciben pueden afectar la efectividad de este, por eso han surgido diseños que incorporan las preferencias del paciente.
Los sujetos elegibles pueden rechazar la participación en un ensayo clínico, bien porque tienen preferencia por una de las intervenciones, bien porque no quieren recibir placebo. Los resultados del estudio en estos sujetos pueden ser diferentes de aquellos que no expresan preferencias.
Hay múltiples diseños de este tipo, un ejemplo es el diseño de Zelen.
Diseño de Zelen
En este ensayo clínico, los pacientes se distribuyen en dos grupos mediante un mecanismo aleatorio antes de dar su consentimiento a participar en el estudio. Los sujetos del primer grupo reciben tratamiento estándar, mientras que a los del segundo grupo se les informa que formarán parte de un estudio y se les pregunta si aceptan la intervención experimental (si declinan, reciben el mejor tratamiento estándar). En los análisis de resultados, todos los sujetos del segundo grupo, independientemente del tratamiento que han seguido, se comparan con los del primer grupo [8].
La ventaja fundamental de este diseño es que prácticamente la totalidad de sujetos elegibles son incluidos en el estudio y la evaluación del efecto da resultados parecidos a los que se obtendrían si ofreciésemos la intervención a pacientes en la práctica real.
El principal inconveniente de este diseño es que, si muchos pacientes rechazan la intervención experimental, la potencia del estudio puede reducirse de forma crucial,
lo que requiere aumentar el tamaño de la muestra hasta llegar a triplicarla. El modelo original se ha modificado y se debe informar también a los sujetos asignados al grupo control de que recibirán una intervención estándar y dar la opción de que puedan elegir.
Figura 3. Diseño de Zelen. Fuente: elaboración propia.
Estos diseños son útiles en estudios en los que el sujeto tiene una participación activa en su desarrollo, como autocuidado en pacientes diabéticos o estrategias terapéuticas para la depresión en pacientes de
atención primaria.
4.9. Ensayos clínicos aleatorizados comunitarios (ECAC)
Este tipo de estudios también aparecen en la literatura científica con la denominación de ensayos clínicos aleatorizados en grupos (cluster randomised trials) y a veces como ensayos clínicos de campo.
Todos los tipos de ensayos clínicos que hemos visto hasta aquí se caracterizan porque la asignación a los grupos del estudio y la unidad de análisis son los sujetos del estudio, dando por hecho la independencia entre ellos; sin embargo, en los ECAC, los elementos asignados aleatoriamente son comunidades o poblaciones en lugar de individuos.
Los grupos representan a menudo conjuntos de tipo administrativo o sanitario y están delimitados por familias, hospitales o comunidades enteras, de forma que no se puede asumir la condición de independencia entre los individuos que forman el grupo e impide utilizar con ellos los métodos estadísticos tradicionales.
Este tipo de ensayos comenzó a utilizarse a mediados del siglo pasado en el campo de la educación, donde los investigadores evalúan nuevos métodos pedagógicos utilizando el aula como unidad de asignación aleatoria. Los estadísticos, desde que comenzaron a utilizarse, señalaron las particularidades de estos estudios y los problemas de utilizar los métodos estadísticos tradicionales. Sin embargo, hasta los años 80, pocos estudios tienen en cuenta sus peculiaridades en el diseño o en el análisis. En el campo sanitario es un diseño cada vez más utilizado en atención primaria, en promoción de la salud y en salud pública [9].
Indicaciones de los ECAC
Hay situaciones en las que sería más indicado aleatorizar grupos que individuos:
Los ECAC, típicamente, examinan el efecto de intervenciones no terapéuticas, como el estilo de vida, la introducción de innovaciones en la organización o la prestación de servicios, temas fundamentales en la investigación sanitaria.
Evaluación de intervenciones que se dan en grupo de individuos: centro de salud, hospital o comunidad, programa de educación sanitaria en centros de salud o fluoración de aguas para prevención de caries.
Para eliminar la contaminación de los efectos de la intervención entre los pacientes del mismo grupo. Por ejemplo, si se hace una intervención educativa en una parte de los pacientes de una consulta y no en otros, podrían compartir la información en la sala de espera y esto podría dar lugar a una dilución del efecto de la intervención.
Cuando la intervención se hace en profesionales y el efecto se mide en los pacientes.
Cálculo del tamaño muestral
Las fórmulas utilizadas para el cálculo del tamaño muestral asumen independencia de los sujetos del estudio. Como los individuos que conforman un grupo no son independientes, hay que introducir correcciones en las fórmulas habituales, efecto de diseño, que están determinadas por:
Tamaño medio de los grupos de asignación ( m).
Grado de correlación entre los individuos que integran el grupo: coeficiente de correlación intragrupo (CCI).
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El efecto de diseño indica la cantidad por la que tiene que ser multiplicado el tamaño de la muestra. En una situación hipotética en la que el tamaño de los grupos es de 20 y el CCI de 0,05, habría que duplicar el tamaño de la muestra.
Los ECAC disminuyen su potencia estadística y su precisión cuando aumenta el tamaño de los grupos o cuando aumenta el CCI.
Sesgos de selección
En un ensayo clínico convencional, el sesgo de selección se minimiza con la asignación aleatoria. Sin embargo, en los ECAC, los sujetos son reclutados después de la asignación del grupo. La correlación entre los individuos del grupo conforma grupos más homogéneos en relación con la adherencia al protocolo, los abandonos, la aplicación de los criterios de inclusión o la distribución de factores predictores.
L a asignación aleatoria de individuos tiende a crear grupos equilibrados siempre que las muestras no sean pequeñas. En los ECAC, aunque la muestra de sujetos sea grande, los sujetos están integrados en grupos que son los que se asignan a los del estudio: experimental o control. Es fundamental recurrir a estrategias de aleatorización, por ejemplo: la estratificación, para tratar de minimizar los sesgos de selección.
Análisis de datos
Como en el caso del cálculo del tamaño muestral, los métodos de análisis convencionales también asumen independencia de los datos individuales.
Las técnicas convencionales, debido al efecto de grupo, calculan intervalos de confianza más estrechos y valores de p más pequeños, en definitiva, producen un aumento del error tipo I, que conlleva a una sobrevaloración del efecto y a conclusiones erróneas [10]. Para evitarlo, hay que introducir ajustes que tengan en cuenta el efecto de diseño.
Hay varias alternativas para el análisis teniendo en cuenta el efecto de diseño en este tipo de estudios:
Hacer análisis de grupos y no de individuos.
Introducir ajustes en los métodos habituales (métodos de estimación robustos).
Análisis multinivel.
Consideraciones éticas
En los ECAC es necesaria la participación de un número elevado de sujetos. Se debe justificar el uso de este diseño y garantizar que no se expone a los sujetos a riesgos innecesarios.
En los ensayos clínicos convencionales, los sujetos del estudio probablemente participan en él con más libertad que en los ECAC, en los cuales la decisión sobre la participación está mediatizada por el conocimiento de que va a participar en el estudio por pertenecer a un determinado grupo de personas.
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4.10. Referencias bibliográficas
[1] Jadad AR. Randomised controlled trials: a user’s guide. Londres: BMJ books;
1998.
[2] Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials.
J Clin Epidemiol [Internet]. 2009 my. 1 [citado 2022 en. 4];62(5):499-505. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2009.01.012
[3] Sackett DL. Explanatory and pragmatic clinical trials: a primer and application to a recent asthma trial. Pol Arch Med Wewn [Internet]. 2011 jul. 1 [citado 2022 en.
4];121(7-8):259-63. Trial elements, illustrating the extremes of the explanatory — pragmatic continuum; p. 3. Disponible en: https://dx.doi.org/10.20452/pamw.1071
[4] Piantadosi S. Clinical trials: a methodologic perspective. Nueva York: John Wiley
& Sons; 1997.
[5] Kaji AH, Lewis RJ. Noninferiority trials: is a new treatment almost as effective as another? JAMA [Internet]. 2015 jun. 16 [citado 2022 en. 4];313(23):2371-2.
Disponible en: https://doi.org/10.1001/jama.2015.6645
[6] Cummings P. Carryover bias in crossover trials. Arch Pediatr Adolesc Med [Internet]. 2010 ag. [citado 2022 en. 4];164(8):703-5. Disponible en:
https://doi.org/10.1001/archpediatrics.2010.126
[7] Furukawa T. Meta-analyses and megatrials: neither is the infallible, universal standard. BMJ [Internet]. 2004 abr. 23 [citado 2022 en. 4];7:34-35. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.1136/ebmh.7.2.34
[8] Zelen M. A new design for randomized clinical trials. N Engl J Med [Internet]. 1979 my. 31 [citado 2022 en. 4];300(22):1242-5. Disponible en:
https://doi.org/10.1056/nejm197905313002203
[9] Doner A, Klar N. Design and analysis of cluster randomization trials in health research. Londres: Hodder Education Publishers; 2000.
[10] Kahan BC, Forbes G, Ali Y, Jairath V, Bremner S, Harhay MO, et al. Increased risk of type I errors in cluster randomised trials with small or medium numbers of clusters: a review, reanalysis, and simulation study. Trials [Internet]. 2016 sept. 6
[citado 2022 en. 4];17(1):438-45. Disponible en:
https://dx.doi.org/10.1186 %2Fs13063-016-1571-2
Estudios de superioridad, no inferioridad y equivalencia
European Medicines Agency (EMA). Points to consider on switching between superiority and non-inferiority [Internet]. Londres: European Medicines Evaluation Agency (EMEA); 2000. [citado 2022 en. 4]; 11 p. Disponible en:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/points-consider- switching-between-superiority-non-inferiority_en.pdf
Guía elaborada por el Committee for Proprietary Medical Products (CPMP) de la Agencia Europea de Medicamentos. La guía describe y aclara las características de los estudios de superioridad, no inferioridad y equivalencia.
Realización de ensayos clínicos
Guyatt G, Sackett D, Adachi J, Roberts R, Chong J, Rosenbloom D, et al. A clinician's guide for conducting randomized trials in individual patients. Artículo clínico. CMAJ.
1988 sept. 15;139(6):497-503. Inglés.
Guía para la realización de ensayos clínicos en pacientes individuales redactada por un grupo de epidemiólogos de la universidad de McMaster, en Canadá. Pensada para que los clínicos puedan realizar sus propios ensayos clínicos en pacientes individuales.
Ensayos clínicos aleatorizados en grupos
Medical Research Council (MRC). Cluster randomised trials: methodological and ethical considerations [Internet]. Londres: MRC; 2002. [Citado 2022 en. 4]; 16 p.
Disponible en: https://www.cebma.org/wp-content/uploads/Cluster-randomised-trials- Methodological-and-ethical-considerations.pdf
Monografía publicada por el Medical Research Council del Reino Unido en Clinical Trials Series que permite hacer una revisión rápida y completa de este tipo de diseño, ampliamente utilizado en atención primaria, salud pública e investigación de servicios de salud.
1. Los ensayos clínicos explicativos se caracterizan por:
A. Alta validez interna y externa.
B. Alta validez interna y baja validez externa.
C. Baja validez interna y externa.
D. Criterios de inclusión amplios.
2. Los ensayos clínicos pragmáticos se caracterizan por:
A. Buscan conocer el efecto de la intervención en condiciones ideales.
B. Cuando la intervención es un fármaco se corresponden con la fase II de su desarrollo.
C. La estrategia de análisis suele ser por intención de tratar.
D. Son el tipo de ensayo clínico más habitual.
3. Los ensayos clínicos de efectividad se caracterizan por:
A. Ser ensayos clínicos pragmáticos.
B. Utilizar una estrategia de análisis por protocolo.
C. Priman la validez interna.
D. Evalúan intervenciones en fases iniciales.
4. Los estudios de equivalencia se caracterizan por:
A. Requieren tamaños de muestra mayores que los estudios de superioridad.
B. La falta de potencia del estudio puede llevar a concluir que los dos tratamientos son iguales.
C. Son estudios necesarios para autorizar la comercialización de un fármaco genérico.
D. Todas son ciertas.
5. En los ensayos clínicos cruzados es cierto que:
A. El efecto de la intervención tiene que ser prolongado.
B. La enfermedad o el problema sobre la que se aplica la intervención tiene que ser de corta duración.
C. Es frecuente incluir un período de lavado.
D. Suelen utilizarse en la fase IV del desarrollo de un fármaco.
6. Los requisitos para aplicar un diseño factorial son:
A. Disponer de muchos pacientes porque el tamaño de muestra es mayor que cuando se evalúan los fármacos por separado.
B. Los tratamientos que se utilizan se tienen que poder administrar juntos.
C. Los tratamientos que se evalúan deben tener el mismo mecanismo de acción.
D. No están pensados para evaluar la interacción de las intervenciones evaluadas.
7. Los ensayos N de 1 se caracterizan por:
A. Su objetivo es evaluar el efecto de la intervención en un paciente concreto.
B. Es raro que se introduzcan períodos de lavado, como se hace en los ensayos clínicos cruzados.
C. Son útiles en procesos agudos.
D. El análisis estadístico utiliza técnicas estadísticas convencionales.
8. Los ensayos clínicos que en su diseño incorporan las preferencias del paciente:
A. Facilitan el reclutamiento de participantes.
B. Cuando muchos pacientes rechazan la intervención experimental hay que aumentar el tamaño muestral para alcanzar una potencia razonable.
C. Son diseños útiles cuando se requiere una participación activa de los sujetos del estudio.
D. Todas son ciertas.
9. Los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios:
A. Se recurre a ellos para probar fármacos que se utilizan en problemas que afectan a muchas personas, por ejemplo, reductores del colesterol.
B. Se utilizan con frecuencia para evaluar intervenciones no terapéuticas.
C. Evalúan intervenciones que se aplican a grupos de individuos.
D. B y C son ciertas.
10. Desde el punto de vista metodológico, en los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios:
A. El cálculo del tamaño muestral requiere correcciones que contemplan el efecto de diseño.
B. La asignación aleatoria de los individuos minimiza el sesgo de selección.
C. El análisis de datos utiliza técnicas convencionales.
D. El tamaño muestral requerido es menor que en un ensayo clínico convencional.
