Tratamiento de la Diabetes tipo 2

Dra. Cristina P. Grosso

Médica Especialista en Nutrición, Especializada en Diabetes

Servicio de Endocrinología y Nutrición y Comité de Hipertensión del Hospital “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay“. Buenos Aires, Argentina.

FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica.

Objetivos

• Conocer las alternativas terapéuticas para la diabetes tipo 2

• Definir la oportunidad para la indicación en función de la fisiopatología de la enfermedad y el estadio evolutivo

• Evaluar el requerimiento para la indicación de insulinoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2

Contenidos

Introducción ... 2

Objetivos del control glucémico ... 3

Tratamiento de la diabetes tipo 2 ... 5

Educación ... 5

Plan alimentario ... 6

Actividad Física ... 7

Tratamiento farmacológico ... 8

Tratamiento oral de la diabetes tipo 2 ... 10

Insulinosensibilizantes ... 11 Biguanidas: Metformina ... 11 Tiazolidinedionas ... 13 Secretagogos ... 15 Sulfonilureas ... 15 Metiglinidas ... 17 Inhibidores de la α glicosidasa ... 18 Incretinas ... 18

Tratamiento de la diabetes tipo 2 con Insulina ... 21

Insulina ... 22

Tratamiento farmacológico combinado ... 24

Conclusión ... 25

Introducción

La diabetes es una enfermedad crónica que requiere cuidado médico continuo y compromiso del paciente para prevenir las complicaciones agudas y reducir el riesgo para complicaciones a largo plazo. Es una patología compleja que necesita enfrentarse a varios inconvenientes más allá del control glucémico.

La diabetes tipo 2 se encuentra entre los primeros 10 lugares como causa de consulta y mortalidad en la población adulta, representando una patología onerosa tanto para el sistema de salud como para el paciente y la sociedad. El mayor gasto se produce durante las hospitalizaciones y aumenta a medida que se desarrollan y progresan las complicaciones.

Teniendo en cuenta que los pacientes con diabetes tipo 2 constituyen un grupo heterogéneo, las estrategias terapéuticas deberían individualizarse para lograr los objetivos para cada paciente en particular. La disponibilidad de fármacos se encuentra en expansión, permitiendo al equipo de salud considerar diferentes factores para la elección de los mismos. Es importante tener en cuenta que la primera estrategia terapéutica se encuentra representada por los cambios en el estilo de vida: alimentación adecuada y actividad física, que deben ser instituidos antes o concomitantemente con la farmacoterapia. El tratamiento debe ser escalonado, en la mayoría de los casos con asociación de fármacos, acorde a sus mecanismos de acción.

Los consensos de expertos han sugerido diferentes enfoques para el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Los más destacados incluyen intervenciones con metformina y modificaciones en los hábitos de vida al momento del diagnóstico. Si no se logran los objetivos de glucemia y hemoglobina A1c (HbA1c), se recomienda el agregado de drogas con diferentes mecanismos de acción e incluso insulina. Cabe aclarar que cada nueva clase de droga oral agregada al tratamiento logra un descenso de la HbA1c de aproximadamente 0,9 al 1,1%, (dependiendo del nivel de HbA1c inicial), sin límite superior para la insulina (Tabla 1).

Las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 incluyen:

• Iniciar tratamiento con intervenciones en el estilo de vida y metformina al momento del diagnóstico de la diabetes, excepto que la metformina se encuentre contraindicada • En pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2 con importante sintomatología

o glucemias o HbA1c muy elevadas, considerar la insulinoterapia desde el inicio

• Si la monoterapia oral a dosis máximas no logra mantener los objetivos de glucemia y HbA1c después de 3 a 6 meses, se debería agregar una segunda droga oral, un agonista de los receptores de GLP-1 o insulina

Tabla 1

Efectividad de loss fármacos para disminuir la HbA1c

Fármaco Disminución de la HbA1c (%)

Insulina Sin límite superior

Metformina 1,5 a 2 Sulfonilureas 0,9 a 2,5 Metiglinidas 0,5 a 1,5 Tiazolidinedionas 0,5 a 1,4 Acarbosa 0,5 a 0,8 Agonistas GLP 1 0,5 a 1,4 Inhibidores DPP IV 0,5 a 1,0

Los objetivos del tratamiento de la diabetes tipo 2 son: • Mejorar el metabolismo de la glucosa, proteínas y grasas • Obtener un estado nutricional y un peso corporal adecuados • Prevenir la aparición de complicaciones agudas y crónicas • Adecuar el tratamiento a las actividades del paciente

Objetivos del control glucémico

Para lograr un buen control del paciente con diabetes tipo 2 se deben alcanzar objetivos establecidos para cada uno de los parámetros que contribuyen al riesgo para desarrollar complicaciones crónicas, como la glucemia, los lípidos, la presión arterial y las medidas antropométricas relacionadas con la adiposidad. Es importante tener en cuenta que para la mayoría de los parámetros no existe un umbral por debajo del cual se puede asegurar la ausencia del desarrollo de complicaciones. Por lo tanto, los objetivos son en cierta manera arbitrarios y han sido establecidos en base a criterios de riesgo/beneficio y pueden cambiar a la luz de nuevos estudios. Se consideran niveles adecuados los que han demostrado una significativa reducción del riesgo para complicaciones e inadecuados los que han demostrado riesgo elevado.

La importancia del control glucémico se encuentra sólidamente establecida por estudios a gran escala, como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) para diabetes tipo 1 y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) para diabetes tipo 2.

Teniendo en cuenta que la HbA1c refleja el promedio de las glucemias de varias semanas y posee un fuerte valor predictivo para complicaciones metabólicas de la diabetes, debería realizarse su determinación de manera rutinaria en todos los pacientes con diabetes aproximadamente cada 3 meses. La frecuencia podría variar teniendo en cuenta cada paciente en particular, el esquema terapéutico y el criterio clínico.

En la Figura 1 se observa la correlación entre la HbA1c y las glucemias promedio. En general por cada 1% de variación de la HbA1c, las glucemias promedio varían aproximadamente 30 mg/dl.

Figura 1

Correlación entre la HbA

_1c

y las glucemias promedio

HbA1c(%) Promedio de glucemias (mg/dl) 4 5 9 6 10 8 7 13 12 11 14 210 330 270 300 360 240 180 150 120 90 60 Guías ALAD  2006

Los niveles de HbA1c cercanos a la normalidad han demostrado una disminución en la frecuencia de complicaciones microvasculares; sin embargo el control glucémico intensivo, si no se acompaña del control de otros factores de riesgo vascular, no ha demostrado una disminución agresiva de las complicaciones macrovasculares.

Actualmente existe controversia en diferentes países y sociedades respecto a cuáles deberían ser los objetivos óptimos de control (Figura 2). Las evidencias muestran que la disminución de la HbA1c por debajo del 7% disminuye el riesgo para enfermedad microvascular, y si se

implementa precozmente se asocia con reducción de las complicaciones macrovasculares. EEUU ADA1_HbA 1c< 7% AACE2_HbA1 1c≤6.5% IDF (Europa)3 HbA_1c≤6.5% Canada5 HbA1c≤7% Reino Unido4 HbA1c6.5–7.5% ALAD6 HbA1c< 6

–

7% Asia7 HbA_1c< 6.5% Australia 8 HbA_1c≤7%

Figura 2

Objetivos de control

en pacientes en tratamiento para diabetes

1 _{Asociación Americana de Diabetes (ADA)} 2 _{Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AAEC)} 3 _{Directivas del Grupo Europeo para el}

tratamiento de la Diabetes (IDF) 4 _{Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE)} 5_{Asociación Canadiense de Diabetes} 6 _Asociación

Latinoamericana de Diabetes (ALAD) 7 _{Directivas del Grupo Asiático del Pacífico} 8 _{Departamento de Salud de Nueva Gales del Sur (NSW)}

Australia 9 _{Sociedad Argentina de Diabetes}

Límite superior no diabético 6,0%

DCCT. N Engl J Med 1993;329:978–986 - Estocolmo. N Engl J Med 1993;329:304–309

UKPDS. Lancet 1998;352:837–865 - Kumamoto. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103–117

SAD9_6,5-7,0%

Los niveles de Glucemia y HbA1c deberían tener en cuenta los beneficios del control glucémico frente al riesgo para hipoglucemia y complicaciones crónicas, y basarse en las características de cada paciente en particular:

• En pacientes con DBT de reciente diagnóstico, con una expectativa de vida prolongada y sin enfermedad cardiovascular conocida, debería considerarse un objetivo de HbA1c aun menor (<6,5%) siempre que el mismo pueda lograrse sin aumentar el riesgo para hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento.

• En los pacientes con antecedentes de hipoglucemia severa, expectativa de vida limitada, complicaciones macro y microvasculares avanzadas o comorbilidades severas deberían considerarse niveles menos estrictos de HbA1c (<8,0%)

También deben tenerse en cuenta los otros factores de riesgo vascular:

• En la mayoría de los pacientes con diabetes el objetivo de presión arterial debe ser sistólica <130 mmHg y diastólica <80 mmHg. Estos valores están en revisión, considerando algunos autroes que serían aceptables niveles de sistólica <140 mmHg.

• Debería realizarse determinación del perfil lipídico al menos anualmente. En los pacientes que logran el objetivo lipídico con niveles de colesterol LDL <100 mg/dl, colesterol HDL >50 mg/dl y triglicéridos <150 mg/dl, la determinación del perfil lipídico puede ser realizada cada 2 años

• Recomendar a todos los pacientes el abandono del hábito tabáquico Las recomendaciones glucémicas para adultos con DBT se resumen en la Tabla 2.

Tratamiento de la diabetes tipo 2

El tratamiento de la diabetes tipo 2 incluye:

• Educación • Plan alimentario • Actividad física

• Tratamiento farmacológico

Educación

Como la diabetes es una enfermedad crónica, es fundamental que el paciente reciba educación diabetológica adaptada a sus posibilidades durante todo el transcurso de su enfermedad.

La educación representa el proceso que permite conocimientos, destrezas y habilidades necesarias para el automanejo de la diabetes. El objetivo es que el paciente participe en su tratamiento colaborando con los profesionales de la salud para mejorar los resultados del tratamiento y su calidad de vida.

El paciente con diabetes debería tener conocimientos básicos sobre: • Etiología y fisiopatología

• Significado de los síntomas, reconocimiento de los signos de hipoglucemia • Perfil glucémico y cetonúrico

• Nociones acerca de las complicaciones vasculares y neurológicas • Cuidado de los pies

Tabla 2

Resumen de las recomendaciones glucémicas para adultos con diabetes fuera del embarazo

HbA1c Glucemia preprandial Glucemia postprandial <7% 70-130 mg/dl(3,9-7,2 mmol/l) <180 mg/dl (< 10,0 mmol/l) 1. Los objetivos deberían individualizarse basados en:

• Antigüedad de la diabetes • Edad y expectativa de vida • Comorbilidades

• Enfermedad cardiovascular conocida o complicaciones microvasculares avanzadas

• Hipoglucemia asintomática

• Consideraciones individuales para cada paciente

2. El nivel de exigencia de los controles glucémicos podría ser individualizado

3. Debería controlarse la glucemia postprandial si no se logran los objetivos de HbA1c a pesar de alcanzarse los objetivos preprandiales

La glucemia postprandial debería realizarse 1 a 2 horas después del inicio de la ingesta, momento que generalmente coincide con niveles pico en pacientes con diabetes

El profesional actuante debe conseguir que el paciente tome conciencia de su enfermedad y se responsabilice del autocontrol y el cumplimiento del tratamiento.

La educación es un elemento esencial para el cuidado de la diabetes y ayuda a los pacientes a mantener el tratamiento a largo plazo, optimizando el control metabólico, previniendo y manejando las complicaciones y maximizando la calidad de vida de manera costo-efectiva. Muchos estudios han demostrado que la educación se asocia con mejoría en las conductas y conocimientos que permiten mejorar los resultados clínicos, como disminuir los niveles de HbA1c, el peso corporal y los costos; se asocia además con aumento de la utilización de los servicios preventivos y de atención primaria, y disminuye el de los servicio de urgencias y las internaciones.

Plan alimentario

El plan alimentario es una parte fundamental del tratamiento integral y del autocuidado del paciente con diabetes tipo 2.

Los objetivos del plan alimentario incluyen:

• Mantener o mejorar la calidad de vida y la salud metabólica y nutricional • Prevenir y tratar las complicaciones agudas y crónicas de la enfermedad • Tratar las comorbilidades y los trastornos asociados

El tratamiento nutricional puede reducir la HbA1c entre 1,0 y 2,0%, en una proporción similar

a algunos fármacos antidiabéticos.

Un correcto plan alimentario que logre el descenso del peso del paciente (cuando presenta sobrepeso u obesidad) produce:

• Aumento de la sensibilidad insulínica

• Mejoría en la captación periférica de glucosa • Disminución de la producción hepática de glucosa • Disminución de la glucemia en ayunas y postprandial

El plan alimentario debe ser individualizado, ajustado a la edad, presencia de comorbilidades, características culturales y del estilo de vida, costos y preferencias del paciente. Debe incluir todos los grupos alimentarios, asegurando un ingreso adecuado de macro y micronutrientes. Se debe desalentar el consumo de alcohol, restringir la ingesta de sodio a menos de 2400 mg/día (6 g de cloruro de sodio). Tanto la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA), como la Agencia Europea de Medicaciones (EMEA) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en nuestro país, han aprobado el uso de edulcorantes en las personas con diabetes tipo 2.

En la Tabla 3 se describen las recomendaciones del plan alimentario en pacientes con diabetes tipo 2.

Tabla 3

Recomendaciones del plan alimentario en pacientes con diabetes tipo 2

• El plan alimentario debe ser suficiente, armónico, completo, balanceado y adaptado a las necesidades individuales, culturales y económicas del paciente, teniendo en cuenta su motivación y su impacto sobre la calidad de vida

• Recomendar hidratos de carbono con bajo índice glucémico y que se acompañen de alto contenido de fibras. La cantidad mínima de hidratos de carbono debe ser de 130 g/día para evitar la gluconeogénesis

• Distribuir los alimentos con hidratos de carbono a lo largo de todo el día y evitar la inclusión de una cantidad excesiva en cualquiera de las comidas

• Proponer un descenso de peso racional del 5-10% del peso inicial en los primeros 6 meses

• Evitar o reducir el riesgo para hipoglucemia en pacientes tratados con secretagogos o insulina, con los ajustes necesarios entre el plan alimentario y los fármacos • Incentivar cambios en el comportamiento que motiven y ayuden a las personas a

adquirir habilidades para mantener los patrones diarios de alimentación y preparación de alimentos y reforzar los conceptos sobre el cuidado alimentario y la pérdida de peso en cada consulta

Modificado de Rev Soc Arg de Diabetes 2010;44:358-384

Actividad Física

Los estudios epidemiológicos indican que los individuos que desarrollan un estilo de vida activo tienen menos probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2; además el efecto protector de la actividad física es mayor en los que tienen predisposición a desarrollar la enfermedad.

La actividad física es una parte fundamental del tratamiento de la diabetes tipo 2 y el desarrollo de actividad física regular ha demostrado numerosos beneficios:

• Disminución de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y mejoría del inotropismo • Disminución del riesgo para enfermedad vascular

• Aumento de la capacidad vital pulmonar

• Aumento del tono, la fuerza y la contractilidad muscular

• Mejoría del perfil lipídico: disminución de los niveles de colesterol total y LDL y de los triglicéridos y aumento de los niveles de colesterol HDL

• Disminución y mantenimiento del peso

• Mejoría del control glucémico tanto durante como después del ejercicio, con mejoría de los niveles de HbA1c en un 0,66%

• Aumento de la afinidad de los receptores para insulina a nivel muscular y aumento de la proteína transportadora de glucosa (GLUT-4), todo lo cual mejora la sensibilidad insulínica y la glucemia

Los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente los que presentan obesidad y alteraciones articulares, suelen referir dificultades para la realización de actividad física, además de presentar mayor riesgo para lesiones o exacerbación de enfermedades subyacentes, por lo cual es importante realizar una evaluación previa a la indicación de ejercicio (Tabla 4).

Tabla 4

Evaluación para la realización de actividad física en pacientes con diabetes tipo 2 • 1. Electrocardiograma de reposo:

• Mayores de 40 años

• Antigüedad de la diabetes mayor de 15 años • Práctica de deportes de competición

• Comorbilidades: hipertensión arterial, proteinuria, vasculopatía periférica 2. Ergometría:

• Riesgo cardiovascular a 10 años >10% y electrocardiograma de reposo normal • Electrocardiograma de reposo anormal

• Paciente sintomático

Guía del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sociedad Argentina de Diabetes A.C. Rev Soc Arg de Diabetes 2010;44:358-384

Recordemos algunas situaciones especiales:

• Retinopatía: están contraindicados los ejercicios aeróbicos vigorosos y los de resistencia ante la presencia de retinopatía proliferativa y retinopatía no proliferativa severa

• Neuropatía periférica: no son convenientes los ejercicios de impacto en los pacientes que presentan hipoestesia o pie de Charcot; en estos casos se sugiere natación, bicicleta y ejercicios de miembros superiores

• Neuropatía autonómica cardíaca: suele manifestarse con hipotensión ortostática y falta de adaptación de la frecuencia cardíaca al esfuerzo con taquicardia persistente, con aumento del riesgo para eventos cardiovasculares. Estos pacientes deberían tener una evaluación rigurosa antes de iniciar actividad física de intensidad leve a moderada

• Nefropatía y albuminuria: la actividad física puede aumentar de manera transitoria la proteinuria, pero no hay evidencias que indiquen que acelera la progresión del daño renal Tratamiento con insulina o secretagogos: los pacientes pueden presentar hipoglucemias, por lo que antes del desarrollo del ejercicio, si la glucemia es <100 mg/dl (5,55 mmol/l), el paciente debería realizar una ingesta con aproximadamente 20 g de hidratos de carbono simples

Los adultos mayores de 18 años deberían realizar 150 minutos semanales de actividad física de intensidad moderada o 75 minutos semanales de actividad física vigorosa. Las guías sugieren, además, que los pacientes deberían realizar actividades de fortalecimiento de las masas musculares mayores al menos dos veces por semana.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico se inicia de manera concomitante con los cambios de los hábitos de vida, y antes de prescribir los antidiabéticos orales (ADO) se deberá considerar:

• Características clínicas y fisiopatológicas del paciente • Antigüedad de la enfermedad

• Edad del paciente • Peso corporal • Síntomas

• Efectividad para disminuir la glucemia

• Complicaciones crónicas o enfermedades intercurrentes • Glucemia en ayunas y postprandial

• Perfil de seguridad • Tolerancia

• Facilidad para su utilización • Costo

Algunas otras consideraciones a tener en cuenta son:

• La asociación de drogas debería realizarse con fármacos con mecanismos de acción complementarios

• Independientemente del mecanismo de acción, la eficacia de los fármacos aumenta en función del valor inicial de la HbA1c; cuanto mayor el nivel de HbA1c, mayor será el efecto esperable en la reducción de la misma

• El tiempo necesario para determinar la eficacia de cada droga depende de la clase y forma farmacéutica

Es esencial que todo paciente que recibe tratamiento farmacológico continúe con los cambios de hábitos de vida como adyuvante del tratamiento farmacológico.

Se recomienda iniciar tratamiento con ADO en toda persona con diabetes tipo 2 que no haya logrado alcanzar las metas de control glucémico después de un período de tres a seis meses con cambios terapéuticos en los hábitos de vida: modificaciones en la ingesta alimentaria que logren una reducción del 5 a 7% del peso corporal si el paciente presentaba sobrepeso, e incremento de la actividad física programada. Si la reducción de las glucemias no es suficiente para predecir que el paciente va a alcanzar los objetivos en los siguientes tres a seis meses, puede ser necesario adelantar el inicio del tratamiento farmacológico. La Asociación Americana de Diabetes considera el uso de metformina desde el momento del diagnóstico asociada a los cambios de hábitos de vida, excepto que el paciente tenga contraindicaciones para su uso. Si al momento del diagnóstico el paciente se presenta con glucemias > 240 mg/dl (13,3 mmol/l) o HbA1c > 8,5%, se debe considerar el inicio inmediato de tratamiento farmacológico, en especial si el paciente se encuentra sintomático (marcada pérdida de peso y otros síntomas de hiperglucemia). Los pacientes con diabetes tipo 2 van disminuyendo progresivamente la producción de insulina como parte de la historia natural de la enfermedad, pero también por el efecto de la glucotoxicidad y la lipotoxicidad sobre las células beta. La glucotoxicidad depende de la elevación de la glucemia y del tiempo que esta perdure elevada, y aunque no se ha determinado un umbral, muchos autores coinciden en que los niveles de glucemia superiores a 240 mg/dl (13,3 mmol/l) son francamente glucotóxicos para la célula beta. La pérdida de peso acompañada con síntomas de hiperglucemia es una manifestación clínica de pérdida de producción de insulina por parte de las células beta.

En los pacientes con glucemias superiores a 270 mg/dl (1,5 mmol/l) asociadas a cetonuria o síntomas clínicos se recomienda comenzar el tratamiento con insulina, el cual puede ser transitorio.

Las guías de tratamiento para la diabetes tipo 2 elaboradas por distintas instituciones muestran discrepancias acerca de cuándo y cómo iniciar o ajustar el tratamiento farmacológico. Otro punto de discusión es el tiempo que se debería esperar para asociar otros fármacos (intensificar el tratamiento), cuando no se logran los objetivos de control. Este período deberá ser mínimo (3 a 6 meses), considerando el estado clínico del paciente y las características de los diferentes agentes.

Tratamiento oral de la diabetes tipo 2

Los ADO poseen diferentes mecanismos de acción (Figura 3). Figura 3

Clasificación de los antidiabéticos orales

Sensibilizantes Secretagogos

Inhibidores de la alfa glicosidasa

Inhibidores de la DPP IV Agonistas GLP 1 Metformina Tiazolidinedionas Sulfonilureas Metiglinidas Acarbosa Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Exenatide Liraglutide

GLP-1: péptido simil glucagon 1, DPP-IV: dipeptidil dipeptidasa IV

Para seleccionar el tipo de ADO a indicar en un paciente con diabetes tipo 2 deberían tenerse en cuenta las características de los fármacos disponibles (Tablas 5 y 6).

Tabla 5

Características de los antidiabéticos orales

Clase Droga Mecanismo de

acción Acción Ventajas Desventajas Costo

Biguanidas Metformina Activa la AMP kinasa üDisminución de la producción hepática de glucosa üDisminución de la absorción intestinal de glucosa üAumento de la sensibilidad insulínica

üDisminución del peso üNo hipoglucemias üDisminución de los eventos y mortalidad cardiovascular vIntolerancia gastrointestinal vAcidosis láctica vDeficiencia de vitamina B12 vContraindicada en insuficiencia renal, hepática y respiratoria Bajo Sulfonilureas Glibenclamida/ gliburida Glipizida Gliclazida Glimepirida Cierre de canales de potasio ATP en la célula beta üAumento de la secreción de insulina üGeneralmente bien tolerados üDisminución de los eventos y mortalidad cardiovascular vEstimulación de la secreción de insulina independiente de glucosa: hipoglucemia vGanancia de peso vAlteración de la remodelación miocárdica vBaja “durabilidad” Bajo

Metiglinidas Repaglinida_Nateglinida

Cierre de canales de potasio ATP en la célula beta üAumento de la secreción de insulina

üMayor efecto en las glucemias postprandiales vHipoglucemia vGanancia de peso vAlteración de la remodelación miocárdica vDosis frecuentes Medio Inhibidores de las α glicosidasas Acarbosa Miglitol Inhibe las α glicosidasas intestinal üEnlentecimiento de la absorción de hidratos de carbono üMedicación de acción no sistémica üDisminución de la glucemia postprandial vIntolerancia gastrointestinal

vDosis frecuentes Medio

Tabla 6

Características de los antidiabéticos orales

Clase Droga Mecanismo de _acción Acción Ventajas Desventajas Costo

Tiazolidinedionas

Pioglitazona Activación de los _{receptores PPAR γ} ü_{insulinorresistencia}Disminución de la

üNo hipoglucemias üAumento de colesterol HDL üDisminución de triglicéridos vGanancia de peso vEdemas vInsuficiencia cardiaca Alto

Rosiglitazona Activación de los _{receptores PPAR γ} ü_{insulinorresistencia}Disminución de la üNo hipoglucemias

vFracturas

vAumento del colesterol LDL vGanancia de peso vEdemas vInsuficiencia cardiaca vAumento de eventos cardiovasculares Agonistas de los receptores GLP-1 (miméticos de incretina) Exenatide Liraglutide Estimulación de los receptores GLP-1 üAumento de la secreción de insulina y disminución de la secreción de glucagon glucosa dependiente üEnlentecimiento del vaciamiento gástrico üAumento de la saciedad

üDisminución del peso

üPotencial mejoría de la masa y función de las células beta vIntolerancia gastrointestinal vPancreatitis vHiperplasia de las células C tiroideas, tumores medulares (liraglutide) vInyectable

vSeguridad a largo plazo desconocida Alto Inhibidores de la DPP-IV (potencidores de incretinas) Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Inhibición de la actividad de la DPP.IV con prolongación de la vida media de las incretinas endógenas üAumento de la concentración de GLP-1 üAumento de la concentración de GIP üAumento de la secreción de insulina üDisminución de la secreción de glucagon üNi hipoglucemias üNeutralidad para el peso vUrticaria o angioedema ocasional vPancreatitis

vSeguridad a largo plazo desconocida

Alto

GLP-1: péptido simil glucagon 1, DPP-IV: dipeptidil dipeptidasa IV Modificado de Diabetes Care 2012;(35)Suppl 1.

La dosificación de los ADO debe incrementarse progresivamente para lograr los objetivos terapéuticos considerados apropiados para cada paciente. El ajuste de las dosis o el agregado de un nuevo fármaco, de ser necesario, debe realizarse tempranamente si no se logran los objetivos en un plazo de aproximadamente 2 a 3 meses (excepto para las tiazolidinedionas con las cuales el plazo puede extenderse hasta 4 meses). La eficacia de los ADO suele ir disminuyendo con el tiempo.

El tratamiento combinado de ADO suele ser más efectivo que la utilización de monoterapia en dosis máximas.

Insulinosensibilizantes

• Biguanidas • Tiazolidinedionas

Biguanidas: Metformina

Es la droga de este grupo disponible en la actualidad. Su mecanismo de acción molecular continúa sin comprenderse totalmente. Activa la AMP-kinasa en los hepatocitos, miocitos esqueléticos y cardíacos, adipocitos y células beta. De esta manera mejora la utilización periférica de glucosa.

Actúa primariamente disminuyendo la producción hepática de glucosa y mejorando la sensibilidad periférica a la insulina. Disminuye hasta un 40% la neoglucogénesis hepática y también disminuye la glucogenolisis, con lo cual disminuye la glucemia plasmática,

especialmente en ayunas. También aumenta la captación periférica de glucosa en músculo esquelético. No produce hipoglucemias ni ejerce acción si la glucemia es normal. Requiere de la presencia de insulina para ejercer su efecto. Al disminuir la gluco y lipotoxicidad, mejora la función de las células beta.

Produce una tendencia a perder hasta un 5% del peso dentro de los primeros 6 meses de tratamiento.

Sus efectos beneficiosos cardiovasculares dependen de las siguientes acciones:

• Inhibición de la lipogénesis y aumento de la lipólisis, con disminución del 16% los triglicéridos (por descenso de las VLDL), del 5% el colesterol total, del 8% del colesterol LDL y aumento del 2% del colesterol HDL

• Mejoría de la función diastólica • Mejoría de la función endotelial

• Mejoría de marcadores inflamatorios

• A nivel plaquetario:

 reducción del tromboxano A2 y de la agregación plaquetaria

 disminución del nivel de fibrinógeno y aumento de la activación del plasminógeno, (provocando mayor fibrinolisis)

 inhibición de la actividad del factor VIII (beneficioso para reducir del riesgo isquémico)

Han sido descriptos los siguientes efectos adversos:

• Gastrointestinales: sabor metálico, náuseas, anorexia, distensión abdominal, diarrea, acidez. Suelen ser transitorios y de menor intensidad si es administrada en forma postprandial

• Raramente se puede presentar anemia megaloblástica por disminución de la cianocobalamina

• En condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia renal, cardíaca, hepática, EPOC, etc.), puede provocar acidosis láctica, aunque esta situación es rara si se tienen en cuenta las contraindicaciones

La metformina se encuentra contraindicada en: • Insuficiencia hepática, cardíaca, pulmonar

• Procesos metabólicos o isquémicos agudos, shock o riesgo para padecerlo • Infecciones sistémicas

• Embarazo y lactancia • Alcoholismo

• Desnutrición

• Afecciones gastrointestinales • Situaciones de hipoxia tisular Sus contraindicaciones transitorias son:

• Contraste radiográfico endovenoso

• Cirugía programada de mediana/alta complejidad

En pacientes con enfermedad renal crónica las dosis deberían ser modificadas por la disminución de la excreción. Anteriormente se limitaba la administración de metformina a pacientes con disminución de la función renal aún leve principalmente por la lactacidosis observada con su antecesora la fenformina, desaconsejándola con creatininemia > 1,5 mg/dl en hombres y 1,4 mg/dl en mujeres. Más recientemente este concepto ha sido revisado ya que la observación de lactacidosis en pacientes que reciben metformina es muy infrecuente, aunque se recomienda ajustar la dosis al nivel de función renal. En la tabla 7 se observa la adaptación de la dosis de metformina de acuerdo al nivel de función renal.

Tabla 7

Modificación de la dosis de metformina de acuerdo al nivel de función renal Enfermedad renal crónica Estadio Filtrado glomerular estimado MDRD (ml/min/1.73 m2₎

Dosis % de dosis máxima

0–1 ≥90 2,500 mg _diarios 100

2 60-89 _{dos veces/día} 1,000 mg 80

3a 45-59 _{dos veces/día} 500 mg 40

3b 30-44 500 mg _diarios 20

4–5 <30 0 0

Klachko D, Whaley-Connell A. Use of Metformin in Patients with Kidney and Cardiovascular Diseases. Cardiorenal Med 2011;1:87–95

Se debe considerar como el ADO de primera elección en todos los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en los que tienen sobrepeso u obesidad. Su indicación podría realizarse cuando no se logren los objetivos glucémicos con los cambios de los hábitos de vida o concomitantemente con estos últimos al diagnosticar la enfermedad.

Para minimizar los efectos gastrointestinales, las diferentes guías recomiendan comenzar con dosis bajas (500 a 850 mg) 1 o 2 veces por día, con las comidas principales y, en ausencia de síntomas, aumentar la dosis cada 5 a 7 días, hasta llegar a una dosis máxima de 2.000 mg/día. Si aparecen síntomas gastrointestinales, se debe volver a la dosis anterior o cambiar por formas farmacéuticas de liberación prolongada.

Puede utilizarse como monodroga o en combinación con sulfonilureas, análogos y agonistas de GLP1, inhibidoras de DPP-4, meglitinidas, tiazolidinedionas, inhibidores de α glicosidasa, insulina y análogos de insulina.

La utilización de metformina en personas con intolerancia a la glucosa disminuye la proporción de pacientes que evolucionan a diabetes. También es utilizada en el síndrome de ovario poliquístico y en el síndrome metabólico, por su efecto insulinosensibilizante.

Actividades

1. El principal efecto farmacológico de la metformina es: a. Inhibir la producción hepática de glucosa b. Estimular la gluconeogénesis

c. Disminuir la captación periférica de glucosa inducida por insulina d. Aumentar la lipolisis con aumento de ácidos grasos libres circulantes

Tiazolidinedionas

Son agonistas de los receptores que activan la proliferación de peroxisomas γ (PPAR γ), que regulan la transcripción de los genes. Los PPAR γ se encuentran predominantemente en los adipocitos, por lo que su activación regula la adipogénesis, produciendo remodelación de la grasa blanca, con disminución de la grasa visceral y aumento de la subcutánea; secundariamente

disminuyen la concentración plasmática de ácidos grasos y glucosa. Por su mecanismo de acción mejoran la sensibilidad insulínica.

Existen receptores PPAR γ también en endotelio, macrófagos, células espumosas, células beta, mama, colon y próstata.

Poseen efecto sobre la lipoproteinlipasa, cuya expresión está aumentada, con la consiguiente disminución de los ácidos grasos no esterificados, conllevando a una disminución de los triglicéridos, además de un aumento del colesterol HDL y LDL.

También producen disminución de las citoquinas, en especial el Factor de Necrosis Tumoral alfa, la proteína C reactiva y la interleukina 6 (las cuales aumentan la insulinorresistencia); y aumentan los niveles de adiponectina.

Tanto pioglitazona como rosiglitzona producen: • Aumento del riesgo para insuficiencia cardíaca • Aumento del peso

• Edema • Anemia

• Aumento el riesgo para fracturas Se encuentran contraindicadas en:

• Insuficiencia cardíaca grados III y IV • Hepatopatía activa

• Edema severo

• Mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o antecedentes de fracturas • Embarazo y lactancia

• Niños

En esto últimos años ha surgido una controversia con respecto a la seguridad cardiovascular de esta drogas, en especial rosiglitazona. La EMEA sostiene que los beneficios del uso de rosiglitazona son semejantes a los riesgos, por lo que recomendó la suspensión gradual de su comercialización en Europa. Por su parte la FDA recomendó su utilización solamente cuando no puede ser utilizado otro ADO. En nuestro país la ANMAT adoptó las siguientes medidas:

• Reformulación de determinados aspectos contenidos en el prospecto que implican limitación en el uso

• Venta bajo receta archivada

• Instrumentación de un plan de farmacovigilancia

En el siguiente vínculo se puede obtener el texto aprobado por ANMAT para la rosiglitazona:

http://www.anmat.gov.ar/comunicados/prospecto_rosiglitazona.pdf

Mantiene su indicación en pacientes con diabetes tipo 2 y advierte acerca de su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular.

El estudio PROACTIVE encontró una disminución el riesgo para eventos cardiovasculares con pioglitazona. Este efecto beneficioso se debería, entre otras acciones, a la modificación favorable del perfil lipídico. Recientemente se han descripto casos de cáncer de vejiga en pacientes tratados durante lapsos de tiempo mayores de 1 año y con mayores dosis acumuladas de pioglitazona. Por este motivo la FDA recomienda:

• No utilizar pioglitazona en pacientes con cáncer de vejiga activo

• Los beneficios del efecto de pioglitazona sobre el control glucémico deberían ser sopesados contra el riesgo desconocido para recurrencia de cáncer

La comunicación de la FDA puede visitarse en:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259150.htm

Tanto pioglitazona como rosiglitazona tendrían efectos favorables en los pacientes con esteatosis hepática.

Las tiazolidinedionas se encuentran indicadas cuando los cambios en los hábitos de vida son insuficientes, solas o asociadas a metformina, y en monoterapia cuando existe intolerancia a metformina. Las dosis recomendadas son:

• Pioglitazona: hasta 45 mg/día en una toma • Rosiglitazona: hasta 8 mg/día en una o dos tomas No requieren ajuste con la disminución de la función renal.

Actividades

2. Las tiazolidinedionas inducen insulinosensibilidad por inducir: a. Crecimiento y diferenciación del tejido adiposo maduro

b. Disminución del tejido adiposo visceral y aumento del subcutáneo c. Disminución del peso corporal

d. Aumento de ácidos grasos libres circulantes y su depósito en el tejido adiposo visceral

Secretagogos

Actúan produciendo una activación en la secreción pancreática de insulina. Las drogas con este mecanismo de acción son las sulfonilureas y las metiglinidas.

Sulfonilureas

Estimulan la secreción de insulina, en especial el segundo pico, por medio de la unión a un receptor específico de la célula Beta, con cierre de los canales de potasio ATP dependientes, lo cual despolariza la membrana celular y abre los canales de calcio, cuyo aumento a nivel intracelular estimula la secreción insulínica.

Sus acciones extrapancreáticas, de menor valor que las acciones pancreáticas, son: a. Disminución de:

• degradación hepática de insulina • agregación plaquetaria y fibrinolisis • lipolisis

b. Aumento del consumo periférico de glucosa por aumento del número y afinidad de los receptores de insulina en hígado, músculo y tejido adiposo, favoreciendo la entrada de glucosa a las células

No modifican la sensibilidad de los tejidos a la insulina. En monoterapia disminuyen rápidamente la glucemia.

De acuerdo a su potencia relativa, duración de acción, efectos colaterales, velocidad de absorción, porcentaje de unión a proteínas, metabolización y actividad hipoglucemiante de sus metabolitos, se las dividen en:

• 1ª generación: clorpropamida

• 2ª generación: glibenclamida, glipizida, gliclazida

• 3ª generación: glimepirida

En la Tabla 8 se observan algunas características de estas drogas.

Deben ser ingeridas 30 minutos antes de las comidas. El tratamiento debe iniciarse en forma gradual, aumentándose las dosis semanalmente hasta conseguir los resultados deseados (glucemias en ayunas menores de 140 mg/dl (7,77 mmol/l) o hasta la dosis máxima.

Circulan unidas a la albúmina en un 90 a 99%; drogas como salicilatos, dicumarol, clofibrato y etanol pueden desplazar a las sulfonilureas de su unión proteica, potenciando su acción.

Efectos adversos:

• Hipoglucemia, porque estimulan la secreción de insulina independientemente de la glucemia

• Rash cutáneo

• Efecto antabús con clorpropamida

• Aumento de peso

Son raros: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, ictericia colestática

La hipoglucemia es el efecto adverso más común, inherente al mecanismo de acción. Se debe tener precaución en mayores de 70 años, insuficientes renales y si se utilizan drogas de vida media larga.

Siempre tener en cuenta las interacciones con otros fármacos (Tabla 9) y la falta de ingestas. Contraindicaciones absolutas:

• Diabetes tipo 1

• Cetoacidosis o coma hiperosmolar

• Embarazo

• Cirugía mayor, infección severa

Tabla 8

Características de la Sulfonilureas

Droga Clorpropamida Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

Vida media

(en horas) 36 8 a 10 8 a 10 2 a 4 5 a 7

Duración de acción

(en horas) Hasta 60 Hasta 24 Hasta 24 Hasta 24 Hasta 24

Metabolismo Hepático Hepático Hepático Hepático Hepático

Eliminación Renal Renal y Biliar Renal y Biliar Renal y Biliar Renal y Biliar Dosis diaria

(en mg) 125 a 500 2.5 a 20 30 a 120 80 a 240 2.5 a 20 1 a 8

• Clearance de creatinina < 50 ml/min

• Insuficiencia hepática

Contraindicaciones relativas:

• Infecciones leves

• Cirugía menor

• Nefropatía, hepatopatía o pancreatopatía moderadas

Tabla 9

Interacciones medicamentosas de las sulfonilureas Aumentan la respuesta a las

sulfonilureas

Disminuyen la respuesta a las sulfonilureas • Alcohol • Cumarínicos • Inhibidores de la monoaminooxidasa • Betabloqueantes • Sulfamidas antibacterianas • Salicilatos y derivados • Fibratos

• Diuréticos tiazídicos y furosemida • Corticoides • Estrógenos • Anticonceptivos hormonales • Hormonas tiroideas • Antagonistas cálcicos/Prazosín • Clorpromazina • Ácido nicotínico • Isoniacida • Ciclofosfamida/Asparaginasa

Actividades

3. ¿Cuál de los siguientes es el efecto adverso más frecuente y grave de las sulfonilureas? a. Aumento de peso

b. Ictericia colestática c. Efecto antabús d. Hipoglucemia

Metiglinidas

Las metiglinidas disponibles son la repaglinida y la nateglinida. Se unen a receptores de la célula beta, diferentes de las sulfonilureas, con un comienzo de acción más rápido (30 minutos después de ingeridas) y vida media corta (1 a 2 horas), restaurando el primer pico de secreción de insulina. Tienen metabolismo hepático.

Se encuentran indicadas en especial para disminuir la glucemia postprandial (la cual constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular). Cuando no se logran los objetivos glucémicos con insulinosensibilizantes.

Deben administrarse en el momento de la ingesta; en caso de suspender una ingesta no se debe tomar la droga. Los pacientes que mejor responden son los que tienen glucemias en ayunas menores de 140 mg/dl (7,77 mmol/l) con HbA1c elevada, lo que sugiere hiperglucemia postprandial.

Los efectos adversos son escasos: aumento de peso e hipoglucemia (aunque de menor intensidad que con sulfonilureas).

Contraindicaciones:

• Repaglinida: insuficiencia hepática (80% se elimina por vía biliar) • Nateglinida: insuficiencia renal (85% de eliminación urinaria) Las dosis recomendadas son:

• Repaglinida: 0.5 a 4 mg por comida; dosis máxima 12 mg/día • Nateglinida: 120 mg por comida; dosis máxima 360 mg/día

Inhibidores de la

α

glicosidasa

El único fármaco disponible en Argentina es la acarbosa. Se encuentra indicada en pacientes con diabetes tipo 2, obesos y no obesos, con glucemias en ayunas entre 140 y 180 mg/dl (7,77 y 10 mmol/), y postprandiales entre 180 y 250 mg/dl (10 y 13,8 mmol/l) o HbA1c <11%.

Actúan exclusivamente en el tracto gastrointestinal inhibiendo en forma competitiva las α

glicosidasas del ribete en cepillo, retardando la absorción de los hidratos de carbono. Por este motivo poseen mayor efecto sobre la glucemia postprandial, sin aumentar la insulinemia.

Se administran antes de las comidas, comenzando con 25 mg y aumentando la dosis paulatinamente, llegándose a 100 mg por toma (dosis máxima 300 mg/día). La absorción intestinal es menor al 2%; el pico máximo de acción es a las 2 horas.

Los efectos adversos se relacionan con las dosis empleadas y son predominantemente gastrointestinales: intolerancia gástrica, flatulencia, distensión, diarrea. En pacientes con insulinoterapia se puede observar hipoglucemia.

Incretinas

Las incretinas son hormonas segregadas por las células intestinales en respuesta a la ingesta de nutrientes, influyendo en la homeostasis de la glucosa de manera múltiple.

El efecto incretina fue descripto en la década del 60 al observarse que una misma carga de glucosa por vía oral desencadenaba un aumento de la secreción de insulina mucho mayor que la misma carga administrada por vía endovenosa. Este hecho condujo al descubrimiento de las incretinas:

• Péptido símil glucagon 1 (GLP-1)

• Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)

La concentración en sangre de ambas incretinas se incrementa después del estímulo provocado por una carga oral de glucosa o por una comida mixta. Poseen diferentes efectos y acciones, que se describen en la Tabla 10.

Después de ser secretado, el GLP-1 produce:

• En las células alfa pancreáticas promueve la inhibición de la secreción de glucagon postprandial, reduciendo la producción hepática de glucosa

• En las células beta pancreáticas mejora la secreción de insulina glucosa-dependiente, de manera tal que no actúa si no hay glucosa circulante. Este efecto posee el potencial terapéutico de evitar las hipoglucemias

• En cerebro, produce aumento de la saciedad y disminución del apetito • En el estómago determina un enlentecimiento del vaciamiento gástrico

Tabla 10

Comparación de los efectos y acciones entre GLP-1 y GIP

GLP-1 GIP

Lugar de secreción Células K

de íleon y colon

Células K del duodeno Estimulación de la secreción de insulina

por las células beta Sí Sí

Inhibición del vaciamiento gástrico Potente Modesta

Inhibición de la secreción de glucagon Potente No significativa

Ingesta y peso corporal Reduce Sin efecto

Efectos sobre el crecimiento y la

sobrevida de las célula beta Potente Potencial

Acción insulinotrópica en diabetes tipo 2 Conservada Defectuosa Modificado de Ruiz, M. Diabetes Mellitus. Cuarta Edición. Editorial Akadia. 2011. Capítulo 15 Estos efectos favorecen el control metabólico y el descenso del peso.

Una de las limitaciones del GLP-1 es la rápida degradación por parte de la enzima dipeptidil dipeptidasa IV (DPP IV), determinando un tiempo de acción de pocos segundos. La DPP IV es sintetizada en el intestino y en el endotelio vascular, expresándose en casi todos los tejidos. Cumple funciones biológicas no solamente en relación al GLP, sino que interviene en la degradación de otras proteínas importes. Su acción se halla ligada a la protección inmunológica, desencadenando una expansión clonal de los linfocitos.

En los pacientes con diabetes tipo 2 el efecto incretina se encuentra disminuido debido a una moderada hiposecreción de GLP-1 (Figura 4) y a una disminución de la sensibilidad del páncreas para responder al GIP, a pesar que la secreción de éste sea normal o elevada.

Efecto  Incretina

Células  L  intestinales

GLP  1

mejora  la  secreción  de  insulina  dependiente  de  glucosa

Enlentecimiento  del  vaciamiento  gástrico

Aumento  de  la  saciedad  y  disminución  del  apetito

Inhibe  la  secreción  de  glucagon

DPP  IV

JAMA.  2007;298(2):194-­‐206 Mol  Endocrinol.  2003;17:161-­‐171 secreción inhibición

Figura 4

Los fármacos con efecto incretina disponibles pueden dividirse en: • Miméticos o análogos de GLP-1  Exenatide  Liraglutide • Inhibidores de la DPP-IV  Sitagliptina  Vildagliptina  Saxagliptina  Linagliptina

En la Tabla 11 se observan las características de los miméticos o análogos de GLP-1, y en la Tabla 12 las de los inhibidores de la DPP-IV.

Tabla 11

Comparación de los análogos de GLP-1

Exenatide Liraglutide

Administración _{1 vez por día} Subcutánea _{2 veces por día} Subcutánea

Pico de acción Ausente Presente

Dosis 5 a 10 µg 0,6 a 1,8 mg/día

Efecto sobre glucemia y

HbA1c Bueno Descenso de peso 4 a 5 Kg 5% Efectos adversos Náuseas Vómitos Diarrea Pancreatitis Hiperplasia de células C tiroideas y de tumores C dependientes Contraindicaciones Embarazo y lactancia Niños y adolescentes Insuficiencia renal terminal

Diabetes tipo 1

Indicación Cuando no se logran los objetivos glucémicos después de iniciado el tratamiento con insulinosensibilizantes o secretagogos

Los inhibidores de la DPP-IV fueron diseñados con el objetivo de prolongar la vida media del GLP-1 y, si bien comparten mucha de las acciones de los análogos de GLP-GLP-1, su efecto sobre el descenso de peso es mucho menor.

Estas drogas poseen riesgo de hipoglucemia, en especial cuando se las combina con insulinosecretores.

Actividades

4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto del GLP-1? a. Promueve la estimulación de producción de glucosa hepática b. Disminuye la saciedad y aumenta el apetito a nivel cerebral c. Acelera el vaciamiento gástrico

Tabla 12

Comparación de inhibidores de la DPP-IV

Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

Dosis mg/día 50 - 100 50 - 100 5 5 Disminución HbA1c (en %) 0,6 – 0,9 0,5 – 0,6 0,5 -1,0 0,5 – 0,8 Efectos adversos Angioedema Cefalea Constipación Infección vías aéreas superiores Nasofaringitis Sudoración Náuseas Infecciones urinarias Angioedema Cefalea Infecciones urinarias Infección vías aéreas superiores Nasofaringitis Nasofaringitas Reacciones de hipersensibilidad

Efecto sobre el peso Neutro

Contraindicaciones Insuficiencia hepática (transaminasas X 3) Diabetes tipo 1 Niños y adolescentes Embarazo y lactancia Insuficiencia renal moderada a severa

Insuficiencia hepática

Diabetes tipo 1 Niños y adolescentes Embarazo y lactancia

Eliminación 70% renal 85% hepática 75% renal 80% biliar

Indicación

Cuando no se logran los objetivos glucémicos después de iniciado el tratamiento con insulinosensibilizantes o secretagogos o como alternativa a los que tienen intolerancia

a la metformina

Tratamiento de la diabetes tipo 2 con

insulina

El requerimiento de la administración de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2 se estima en 3 a 5% anual, en especial a partir de los 6 años del diagnóstico. Esto se debe a la historia natural de la diabetes tipo 2 (Figura 5): tanto la producción como la reserva de insulina se reducen a niveles críticos y la célula beta no responde adecuadamente al estímulo de fármacos secretagogos.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva y la progresión está determinada fundamentalmente por un deterioro continuo de la función de las células beta que comienza a detectarse en etapas tempranas de la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono (periodos de intolerancia a la glucosa y glucosa de ayuno alterada). Estudios como el UKPDS han demostrado que en el paciente con diabetes tipo 2 recién diagnosticada ya puede haber una pérdida de un 50% de la producción de insulina y que al cabo de 6 años la pérdida ya se acerca al 75%. Esto parece estar determinado genéticamente e implica una mayor apoptosis de las células beta que se acelera por el efecto de la glucotoxicidad, de la lipotoxicidad y de la toxicidad inducida por citoquinas, procedentes principalmente del tejido adiposo visceral.

Algunas características permiten asumir que un paciente con diabetes tipo 2 ha llegado a la etapa insulinorrequiriente:

• Incapacidad para obtener y mantener niveles glucémicos adecuados a pesar de recibir dosis máximas de dos o más fármacos antidiabéticos

• Control glucémico inadecuado en presencia de pérdida acelerada de peso o un peso cercano al deseable

• Tendencia a la cetosis

• Aparición de una enfermedad crónica concomitante que cause descompensación de la diabetes en forma directa o a través del tratamiento

• Identificación de una causa secundaria durante el curso de la diabetes que comprometa severamente la acción o producción de insulina

Figura 5

Historia natural de la diabetes tipo 2

Glucosa Insulina Función inadecuada de la célula beta Disminución de la función de la célula beta Cambios microvasculares Cambios macrovasculares Glucemia postprandial Glucemia en ayunas Insulinorresistencia Secreción de insulina Normo

glucemia Prediabetes Diabetes Diagnóstico

Diabetes Care 1992; 15:815

La insulinoterapia administrada adecuadamente para suplir los requerimientos diarios es la manera más rápida y eficiente de controlar los niveles de glucemia en personas que se encuentran críticamente inestables.

Insulina

La insulina es una hormona secretada por los islotes de Langerhans, en las células beta pancreáticas. La tecnología ha logrado el desarrollo de insulinas purificadas denominadas monocomponentes obtenidas a nivel industrial, e insulinas humanas por transformación de la insulina porcina (semisintética) o por ingeniería genética (biosintética recombinante).

La velocidad de absorción de la insulina depende del tipo, dosis, volumen inyectado, concentración de insulina, técnica de aplicación y flujo circulatorio, todo lo cual debe ser tenido en cuenta en el paciente insulinizado.

Según su tiempo y duración de acción las insulinas se clasifican en (Tabla 13): • Ultrarrápidas (Análogos Lispro, Aspártica y Glulisina)

• Rápidas (Regular, cristalina o corriente) • Intermedias (NPH y Mezclas bifásicas) • Ultralentas (Análogos Glargina y Detemir)

Tabla 13

Clasificación de las insulinas según tiempo y duración de acción

Tipo de Insulina Inicio Pico Duración

Ultrarrápidas 10 a 20 minutos 30 a 90 minutos 4 a 5 horas

Rápidas 30 minutos 3 horas 6 horas

NPH 1 a 2 horas 6 a 12 horas 12 a 18 horas

Glargina 1 hora meseta 20 a 24 horas

La vía de administración es parenteral, utilizándose las vías endovenosa e intramuscular para las situaciones agudas, y la vía subcutánea para el tratamiento crónico (Figura 6).

La insulinoterapia en personas con diabetes tipo 2 se encuentra indicada en pacientes de reciente diagnóstico con signo-sintomatología de insulinopenia severa (pérdida de peso, cetonemia) y glucemias en ayunas mayores de 240 mg/dl (13,3 mmol/l) o HbA1c >9%.

En los pacientes con diabetes tipo 2, en tratamiento con cambios del estilo de vida y ADO, la insulinoterapia puede ser transitoria o definitiva. Las indicaciones de insulinoterapia transitoria son:

• Pacientes con hiperglucemia sintomática

• Pacientes con situaciones médicas o enfermedades intercurrentes con niveles elevados de glucemia: infecciones y traumatismos graves, quemaduras, pacientes en unidades de cuidados críticos, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, estados catabólicos, alimentación por vías de excepción

• Embarazo

• Cirugías de mediana y alta complejidad • Uso transitorio de fármacos hiperglucemiantes

La evolución clínica del paciente y el control metabólico determinará la necesidad de continuar con el tratamiento insulínico. La insulinoterapia será definitiva en los siguientes casos:

• En pacientes que no logran lo objetivos de control metabólico con tratamiento con cambios el estilo de vida y uso de ADO en dosis y combinaciones adecuadas

• Insuficiencia renal crónica, hepática y cardíaca grados III y IV • Contraindicaciones, toxicidad o alergia a fármacos orales • Diabetes del adulto de lento comienzo (LADA)

En los pacientes con diabetes tipo 2 pueden utilizarse todos los tipos de insulina y análogos, siendo la eficacia para lograr control metabólico similar tanto para insulinas humanas como para análogos.

Figura 6

La elección de la insulina debe adecuarse a las características del paciente (edad, nivel intelectual, horarios de trabajo, frecuencia con la que realiza automonitoreos glucémicos, capacidad de tomar decisiones, agudeza visual, cobertura social, etc.).

Cuando se inicia el tratamiento con insulina basal, se recomienda mantener la terapia con ADO. El comienzo de la insulinoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 se puede realizar con una inyección de insulina NPH o un análogo de acción prolongada antes de dormir (teniendo en cuenta que el horario elegido sea siempre el mismo). La titulación de insulina se realiza midiendo la glucemia en ayunas.

La dosis inicial propuesta es de 0,2 UI/kg de peso actual. El objetivo de glucemia en ayunas será de 80-130 mg/dl (4,44-7,22 mmol/l). Si después de tres controles sucesivos se registra una glucemia >130 mg/dl (7,22 mmol/l) en alguno de ellos, se aumentará en 2 UI la dosis de insulina basal.

En caso de producirse hipoglucemias o glucemias en ayunas inferiores a 80 mg/dl (4,44, mmol/l), se disminuye la insulina hasta 4 unidades, o el 10% de la dosis si la cantidad de insulina basal fuera superior a 60 U. Si las glucemias se mantienen entre 80 y 130 mg/dl (4,44-7,22 mmol/l), se sugiere no modificar la dosis de insulina.

Si después de 3 meses la HbA1c es menor del 7%, se continúa con el tratamiento instaurado. Si la misma permanece elevada con una sola dosis basal de insulina, la elección del tipo y la estrategia para la aplicación de otra dosis de insulina dependerá del momento del día en el que se registre el mayor descontrol metabólico (agregado de otra dosis de insulina NPH en caso de hiperglucemias preprandiales o de insulinas rápidas o ultrarrápidas en las hiperglucemias postprandiales).

No se recomienda la asociación de insulina con tiazolidinedionas porque se acentúa el riesgo de edemas y esto es de particular cuidado en diabéticos con insuficiencia cardíaca.

Tratamiento farmacológico combinado

Numerosos estudios controlados aleatorizados, metaanálisis, revisiones y consensos de diversas organizaciones avalan la eficacia de la combinación de metformina con sulfonilureas, acarbosa, tiazolidinedionas, metiglinidas, inhibidores de la DPP-4, análogos GLP1 e insulina. La elección del fármaco a asociar se realizará de acuerdo con sus propiedades (sobre todo seguridad y eficacia), la complementariedad funcional con la droga, las características del paciente que lo va a recibir y otros factores tales como costo y facilidad para la dosificación. Las precauciones y contraindicaciones para la asociación de fármacos con metformina son las mismas que para cada uno de ellos por separado.

Se recomienda evitar la combinación de fármacos con mecanismos de acción similares ya que no representan un aumento de la eficacia pero sí de los efectos adversos.

Dado que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, la mayoría de los pacientes requiere terapia combinada con 2 a 3 fármacos orales e insulina cuando no se logran los objetivos de control glucémico. La optimización del control metabólico reduce las complicaciones crónicas (Figura 7) por lo que tanto el paciente como el equipo de salud deberían esforzarse para lograr los objetivos terapéuticos.

UKPDS 33 Lancet 1998

12%

Menor

16%

Menor

_21%

Menor

24%

Menor

25%

Menor

0

50

Po

rce

nt

aj

e

de

Des

ce

ns

o

* Descenso significativo Riesgo Evento Final Relacionado Diabetes * Riesgo Infarto Miocardio Riesgo Retinopatía 12 años * Riesgo Extracción Catarata * Riesgo Eventos Finales Macrovasculares *

Figura 7

Reducción de las complicaciones crónicas

con la optimización del control glucémico

El uso de algoritmos para decidir la elección del tratamiento se emplea con el fin de orientar a los profesionales en la toma de decisiones ante un paciente que consulta por diabetes tipo 2. Los algoritmos son elementos consensuados por sociedades y expertos que avalan la certeza de la indicación médica cuando se siguen las pautas propuestas correctamente.

Actualmente existen diferentes propuestas para seguir y todas coinciden en priorizar los cambios del estilo de vida como herramienta principal para dirigir el tratamiento de un paciente con diabetes. La Figura 8 muestra el algoritmo para el tratamiento de la diabetes tipo 2, del año 2010, de la Sociedad Argentina de Diabetes.

Conclusión

La evidencia demuestra que la hiperglucemia produce diferentes formas de daño vascular. Los cambios del estilo de vida por sí mismo, logran un buen control metabólico en una escasa proporción de pacientes con diabetes tipo 2 y en general por un período de tiempo limitado después del diagnóstico. Por esta razón, en general se requiere tratamiento farmacológico suplementario, ya sea oral o parenteral, solo o combinado.

El tratamiento hipoglucemiante debería ajustarse acorde a los niveles objetivo de glucemia, siendo la insulina el único tratamiento disponible en la actualidad que permite mantener el control glucémico a pesar del fallo en la secreción de la célula beta.

Figura 8

Algoritmo de tratamiento de la Diabetes tipo 2

Etapa 1: Presentación clínica y grado de descontrol glucémico

Manifestaciones leves Manifestaciones moderadas Manifestaciones severas Glucemia < 180 mg/dl

o HbA1c < 8% Sin síntomas Sin situaciones agudas

concomitantes

Glucemia 180 a 240 mg/dl o HbA1c 8,1 a 9%

Sin síntomas o

Síntomas (poliuria, polidispsia) leves a moderados Sin disminución del peso

Sin situaciones agudas concomitantes

Glucemia > 240 mg/dl o HbA1c > 9%

Con disminución significativa del peso

o

Síntomas (poliuria, polidispsia) severos

o Cetonuria

Con presencia o no de situaciones agudas concomitantes

Cambios del etilo de vida Si la HbA1c no es < 7%

después de 3 meses Asociar Metformina*

Cambios del etilo de vida +

Metformina* o

Comenzar tratamiento combinado

Si la HbA1c no es < 7% después de 3 meses

Cambios del etilo de vida +

Insulina Asociada o no a ADO

o

En pacientes asintomáticos comenzar con 2 ó 3 ADO

Criterios de inclusión para 2° fármaco

(Etapa 2)

Criterios de inclusión para 2° o 3° fármaco

(Etapa 2)

Criterios de inclusión para 2° o 3° fármaco

(Etapa 2)

* Ante intolerancia a metformina, intentar formulaciones de acción prolongada. Si continúa la intolerancia o existen contraindicaciones, elegir alguna opción de la Etapa 2

Δ _{Para seleccionar al 2° o 3° agente, tener en cuenta los perfiles de seguridad de cada fármaco}

°° Promedio ADA (180 mg/dl) y EASD e IDF (140 mg/dl)

Etapa 2: HbA1c > 7%: agregar 2° o 3° ADO según el cuadro clínico Δ

2° fármaco Sulfonilureas Inhibidores DPP-IV Tiazolidinedionas Metiglinidas# Acarbosa# Exenatide (sobrepeso-obesos) # _{hiperglucemia postprandial} 3° fármaco Sulfonilureas Inhibidores DPP-IV Tiazolidinedionas Insulina basal antes de

dormir Exenatide

(sobrepeso-obesos)

Insulinoterapia (intensificar) Insulina basal

Insulina basal + insulina prandial Premezclas Con o sin: Metformina Sulfonilureas Metiglinidas o

Asociar insulina si recibe sólo ADO

Realizar ajustes en el tratamiento cada 3 meses hasta lograr los siguientes objetivos: HbA1c < 7%; glucemia en ayunas < 130 mg/dl; glucemia 2 horas postprandial < 160 mg/dl °°

Las recomendaciones del tratamiento de la diabetes tipo 2 son: • Reforzar los cambios de hábitos de vida en todas las visitas • Solicitar HbA1c cada 3 meses hasta lograr valores <7%

• Lograr y mantener valores cercanos a la normoglucemia (HbA1c <7%) (6,5 a 7%) • Deberían realizarse intervenciones si la HbA1c es >7%

• Iniciar el tratamiento con cambios de hábitos de vida o metformina

• Agregar rápidamente otras drogas cuando no se logren los objetivos glucémicos • Iniciar insulinoterapia precoz cuando no se logren los objetivos glucémicos

Actividades

.

Clave de respuestas

1. a 2. b 3. d 4. d

Bibliografía

Guía del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sociedad Argentina de Diabetes. Rev Soc Arg de Diabetes 2010;44(5):358-384

Guías ALAD para el Diagnóstico y Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Rev Asoc Latinoam Diab 2010. Último acceso 13 de noviembre de 2012. Disponible en

http://www.revistaalad.com.ar/guias/GuiasALAD_DMTipo2_v3.pdf

Position Statement. Standards of Medical Care in Diabetes. 2012. American Diabetes Association. Diabetes Care 2012;35:S11-S64