Facultad de Farmacia
Máster en Gestión y Producción en la Industria Farmacéutica
Trabajo Fin de Máster
Los Ensayos Clínicos y la Problemática en la Población
Pediátrica
Autora:
Tatiana Eugenia Mata Solano
1-1127-0472
Tutora:
Clara Isabel Colino Gandarillas
Dedicatoria
A Dios y a la Virgen por haberme dado el maravilloso don de la vida, y más aún por permitirme vivirla, por esta oportunidad dada y por nunca abandonarme, por levantarme cuando he desvanecido y mostrarme que mis problemas no son más que oportunidades para crecer y ser mejor
RESUMEN
El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisión bibliográfica sobre las características principales de la investigación clínica en niños, incluyendo las dificultades en la realización de este tipo de investigación así como los problemas técnicos, legales, éticos y también económicos. Todo ello ha dado lugar a que la investigación en menores sea escasa, y a su vez que el niño no se beneficie de los avances científicos debido a la carencia de información válida y directa sobre los medicamentos utilizados en ellos.
INTRODUCCIÓN
La investigación en niños es un tema controvertido, ya que el desarrollo de ensayos clínicos en ellos conlleva problemas técnicos, éticos, legales, y económicos.1 Esta problemática a dado lugar a un desamparo de la práctica
clínica pediátrica, dificultando que el niño se beneficie de los avances científicos. Además, condicionó a que esta práctica médica este basada con frecuencia en la extrapolación de datos, obtenidos de estudios realizados solamente en adultos.2, 3
Los niños no son adultos de menos peso, por lo que no es correcto extrapolar las dosis. Además, los menores no son una población homogénea, y las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas condicionan la eficacia y/o la toxicidad de un fármaco que es administrado a la misma dosis en niños de diferentes grupos de edad.4
Esta falta de información válida, sitúa a los niños en lo que se ha denominado
orfandad terapéutica, por ser sometidos a tratamientos que solo han sido evaluados en adultos, sin que se haya evaluado aún eficacia y seguridad en este grupo.5
OBJETIVOS
1. Realizar una revisión sobre la problemática actual de la investigación clínica en niños.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión bibliográfica en libros y artículos de revistas como la German Medical Science, Journal of Medical ethics y la Eur Journal Pediactric, publicados desde el año 2000 hasta el 2010, estos fueron obtenidos en Medline (Pubmed), Crochrane Plus, SABUS USAL, también desde páginas web como: Google científico y académico, Agencia Española de Medicamentos y Wikipedia.
Durante la búsqueda se utilizaron los siguientes términos tanto en el idioma inglés como en el idioma español:
Research in Children; Clinical Trials in Children; Clinical Trials in Children and Problematic.
1. PROBLEMÁTICA DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN NIÑOS
Para que las autoridades sanitarias autoricen la comercialización de un medicamento, sus fabricantes deben presentar los resultados de la investigación llevada a cabo con el nuevo compuesto, es decir se deben realizar ensayos clínicos, que demuestren la eficacia y la seguridad del fármaco, ya que constituye un elemento fundamental en este proceso de autorización. A partir de los resultados de los ensayos es posible establecer las indicaciones del medicamento, redactar la ficha técnica y el prospecto que informan respectivamente, a profesionales sanitarios y a pacientes de sus propiedades y condiciones de uso.
Pero lo más frecuente es que en los ensayos previos a la autorización de un nuevo medicamento no participen niños, por lo que no se dispone de información sobre su uso en pediatría.6 Diversos estudios han puesto de manifiesto que un
elevado porcentaje más del 50% de los medicamentos que se utilizan en niños en Europa no están autorizados para su uso en este grupo de edad.7, 8
La falta de información deja a los pacientes pediátricos en situación de inferioridad respecto a los adultos en cuanto a la utilización correcta de los medicamentos y puede generar fracaso terapéutico o incluso situaciones de riesgo.9 Ante esta
ausencia de información los pediatras deben extrapolar datos procedentes de estudios en adultos, y no podemos olvidar que los niños no son adultos en pequeño y por tanto la farmacocinética y la farmacodinamia para muchos fármacos son diferentes en los niños, incluso en niños de diferentes tramos de edad (neonatos/escolares/adolescentes) respecto a las de los adultos,4 por eso los
medicamentos deben estar adaptados a su edad, peso corporal y condiciones fisiológicas.
padres; y para el niño puede ser difícil tomar estas preparaciones que, además, pueden conducir a la infradosificación, y al consiguiente fracaso del tratamiento. Por ello es conveniente que los medicamentos estén disponibles en formas farmacéuticas adecuadas como los jarabes, las orales sólidas flexibles que se puedan disolver en diferentes líquidos o espolvorear sobre los alimentos, para facilitar la ingestión por el niño.10
Cada año mueren cerca de nueve millones de niños de menos de 5 años, muchos de ellos por causas que podrían tratarse con medicamentos eficaces y seguros. Por eso el acceso a medicamentos apropiados para los niños es esencial para lograr los objetivos de salud infantil.10
Esta problemática del uso de medicamentos en pediatría y el insuficiente número de ensayos clínicos en niños, se ha intentado explicar con diferentes argumentos, pero quizás los más importantes sean la falta de conocimiento preciso sobre los efectos de la edad y el desarrollo en la farmacocinética y la farmacodinamia por ser una población muy heterogénea, el poco interés que para la industria farmacéutica pueden tener algunos medicamentos de uso pediátrico, debido a que la población que potencialmente la usuaria sería pequeña, y por último que al ser una población muy vulnerable requiere de una especial protección.
Dificultades Técnicas
Con frecuencia se piensa que los aspectos éticos son el mayor obstáculo para la realización de ensayos clínicos en niños, pero también existen otras limitaciones importantes como el reclutamiento, las características fisiológicas de esta población y la falta de formulaciones galénicas adecuadas.6, 11
1. Reclutamiento en la Población Pediátrica
El reclutamiento de un número adecuado de pacientes puede resultar difícil debido a la baja prevalencia de algunas enfermedades en la edad pediátrica. Además, los rápidos cambios que se producen debido al crecimiento y al desarrollo son un obstáculo importante para la realización de estudios a largo plazo y para la interpretación de los resultados obtenidos, ya que es difícil establecer qué parte del efecto de los fármacos se debe a los cambios derivados del desarrollo.
Los ensayos que incluyen un número reducido de pacientes habitualmente no tienen suficiente potencia para detectar efectos pequeños o moderados del tratamiento, que pueden tener relevancia clínica.11 Además no están bien
establecidos los métodos para diseñar y realizar ensayos clínicos con un número pequeño de participantes.
En un estudio que analizaba los ensayos clínicos en niños publicados de 1996 a 2002, sólo el 38% de 736 ensayos incluía más de 100 pacientes.12 Una solución a
este problema podría ser la realización de grandes ensayos multicéntricos (Estudio clínico conducido de acuerdo con un protocolo único en varios centros de investigación y realizado por más de un investigador principal, pero siguiendo los mismos procedimientos).Este tipo de diseño podría, además evitar los problemas debidos al desarrollo y al crecimiento.
Antes de estudiar las características fisiológicas de los niños es importante conocer también la clasificación según los grupos de edades, ya que esto permite disponer de una base para enfocar el diseño del estudio, y la estratificación para lograr una mejor homogeneidad de estos grupos.
La decisión de cómo se estratifica y la diferencia entre dichos estratos se relaciona con las variables biológicas y farmacológicas. Por lo tanto, es importante saber precisar en qué grupos de edades existe una diferencia notable desde el punto de vista farmacológico.4, 13
Clasificación
Recién Nacidos Pretérmino ( menos de 36 semanas de gestación): Caracterizados por una importante inmadurez de los órganos y sistemas.
Recién Nacidos a término ( 0 a 27 días): También inmadurez de órganos y sistemas.
Lactantes (28 días a 23 meses): En la que se producen cambios en el aclaramiento de los fármacos según el grado de madurez individual.
Niños (2 a 11 años): En cuyos primero tramos ( pre-escolar: hasta los 5 años) la farmacocinética de una determinada sustancia es poco predecible, ya que puede haber un mayor aclaramiento renal y hepático que en la edad adulta.
Adolescentes (12 a 16-18 años): En cuyo inicio puede haber interferencia por los cambios hormonales y, además, ser esta diferente en función del sexo.
Farmacocinética
Como se ha mencionado varias veces el uso de fármacos en pacientes pediátricos se basa, con frecuencia, en datos procedentes de estudios realizados en adultos. La práctica de extrapolar las dosis de los adultos teniendo en cuenta el peso o la superficie corporal no tiene en cuenta que los cambios derivados del desarrollo afectan a los procesos farmacocinéticos e incluso a la sensibilidad de los órganos y sistemas, ya que se basa en la errónea creencia de que existe una relación lineal entre el peso y la superficie corporal desde la etapa de lactante hasta la edad adulta. Sin embargo, la superficie corporal del lactante respecto a su peso es proporcionalmente mayor que la del adulto y no evoluciona de forma lineal.13
Esta forma de dosificar ha dado lugar a verdaderas tragedias terapéuticas que ilustran la importancia de comprender la influencia de la ontogenia en la farmacocinética y la farmacodinamia y por tanto la necesidad de realizar estudios farmacológicos específicos en población pediátrica.
La composición corporal y el funcionamiento de los distintos aparatos y sistemas se modifican con la edad. Ello da lugar a cambios en los procesos implicados en la farmacocinética. Estos aspectos son el objeto de estudio de lo que se ha llamado “farmacología del desarrollo”14. Comentaremos a continuación las peculiaridades
de cada una de las fases del proceso farmacocinético en el niño.
Los cambios relacionados con el desarrollo, que tienen lugar en superficies de absorción como el tracto gastrointestinal, la piel o el árbol bronquial, influyen en la absorción y por tanto en la biodisponibilidad de los fármacos. Dado que la mayoría de fármacos se administran por vía oral, los cambios en el pH gástrico pueden ser importantes. Por ejemplo, en neonatos el pH es relativamente alto (mayor de 4) por lo que la absorción de ácidos débiles, como el fenobarbital, de amplio uso en unidades neonatales, puede ser menor y para alcanzar niveles plasmáticos dentro de rango terapéutico se requieren dosis mayores del medicamento.14
Figura 1.Cambios de la función gastrointestinal durante el desarrollo14
La absorción de fármacos por otras vías también sufre modificaciones a lo largo del crecimiento. Por ejemplo la absorción percutánea está aumentada durante la infancia debido, en parte, a la existencia de un estrato córneo más fino en el neonato pretérmino y por una mayor perfusión e hidratación en la epidermis del niño en relación a la del adulto.13, 14
el consiguiente riesgo de efectos tóxicos.14
Distribución
La composición corporal cambia a lo largo del desarrollo por lo que también lo hacen los espacios fisiológicos en los que un fármaco se distribuye. El líquido extracelular y el agua corporal total son proporcionalmente mayores en los neonatos y lactantes que en los adultos, lo que supone un mayor volumen aparente de distribución que explica que los medicamentos que se dosifican en función del peso alcancen niveles plasmáticos inferiores a los deseados.13
Las proteínas plasmáticas están reducidas durante el periodo neonatal y de lactante, lo que provoca una disminución de la capacidad de transporte y que la fracción de fármaco libre, que es la farmacológicamente activa, esté aumentada. Aunque las diferencias en la fracción unida a proteínas sean porcentualmente pequeñas pueden suponer, en fármacos con elevado porcentaje de unión, un incremento sustancial de la fracción libre. Por ejemplo, la prometacina se une un 70% en el neonato y un 83% en el adulto, por lo que la fracción libre es prácticamente el doble en el neonato.14
Figura 2.- Cambios en la composición corporal durante el desarrollo.14
La biotransformación de fármacos es variable a lo largo del desarrollo humano. La capacidad del hígado para metabolizar es menor al nacer y el desarrollo de los distintos patrones metabólicos puede estar influenciado por exposiciones a fármacos producidas antes o inmediatamente después del nacimiento. El retraso en la maduración de la actividad enzimática metabolizadora de fármacos podría explicar la toxicidad de algunos medicamentos en niños muy pequeños, aunque en otros casos la capacidad metabolizadora es mayor que la del adulto.15
La expresión de enzimas responsables de reacciones de fase I, como las del citocromo P-450 (CYP 450), cambian mucho durante el desarrollo. Alguna, como el CYP 3A7, sólo se expresa en las primeras semanas de vida, y su pérdida de actividad coincide con el incremento de la del CYP 3A4, que es el más importante en la oxidación metabólica de fármacos en humanos.15
En niños menores de 10 años el aclaramiento hepático de algunas sustancias es mayor que en adultos (por ejemplo la carbamazepina o la teofilina), por lo que para alcanzar niveles terapéuticos se necesitarían dosis relativamente mayores que las calculadas por extrapolación de las de adultos en función del peso.13
A diferencia de lo que ocurre con las reacciones de fase I, la ontogenia de las enzimas de fase II está menos estudiada. No obstante, se sabe que las reacciones
de glucuronoconjugación se desarrollan lentamente, si bien, ello tiene poca repercusión en el aclaramiento hepático dado que existe una mayor actividad de la sulfatación. El metabolismo del paracetamol es un buen ejemplo de ello.15
Excreción renal
Por todo ello para los medicamentos de eliminación fundamentalmente renal habría que ajustar las pautas de modo individualizado para cada edad.
En niños mayores de un año el aclaramiento renal puede ser mayor que el del adulto porque también lo es, proporcionalmente, el tamaño del riñón. Ello explica que las dosis de los antibióticos aminoglucosídicos sean mayores en los niños.16
Farmacodinamia, respuesta de los niños a los medicamentos
Se acepta que los efectos de los fármacos en los niños son diferentes de los que producen en los adultos, pero realmente esta percepción proviene del hecho de que los medicamentos como anteriormente se ha mencionado, no se han estudiado adecuadamente en población pediátrica de distintas edades y con diferentes enfermedades. Existe muy poca información sobre el efecto del desarrollo humano en las interacciones entre fármacos, receptores y sus consecuencias. Algunos datos sugieren que a distintas edades hay diferencias en la interacción entre un fármaco y su receptor específico (ej. ciclosporina y warfarina) o en la relación entre el nivel plasmático y el efecto farmacológico de determinadas sustancias.14
Las diferencias en el efecto de los medicamentos entre niños y adultos podrían justificarse fundamentalmente por las diferencias farmacocinéticas en las distintas etapas de la vida, ya que los procesos celulares y los receptores implicados en la farmacodinamia, son similares en humanos y en otros mamíferos independientemente de la edad.16
Aunque es necesario realizar ensayos clínicos en niños, no todos los realizados en adultos deberían repetirse en niños. Algunos datos se podrían extrapolar de los resultados de ensayos clínicos en adultos, pero esto sólo sería posible cuando la
enfermedad fuera exactamente la misma. Para ello no bastaría con una denominación común sino que sería necesario que el cuadro tuviese la misma fisiopatología. Por ejemplo, el asma no tiene las mismas características en la infancia y en la edad adulta por lo que los resultados de ensayos en adultos asmáticos no son aplicables a la población pediátrica.16
Pautas Posológicas en Pediatría
Una de las cuestiones más importantes en el desarrollo de medicamentos para niños es establecer las pautas posológicas adecuadas para cada edad y ello sólo puede hacerse si se dispone de información sobre la farmacocinética de cada sustancia. Como se ha comentado en los apartados anteriores los cálculos simplificados a partir de las dosis de adultos no son útiles para todas las edades. Debido a que los cambios a lo largo del desarrollo no se producen de manera lineal, los métodos alométricos que dan dosis crecientes en función del peso o de la superficie corporal, a menudo fallan y no proporcionan la dosis óptima, especialmente en neonatos y lactantes.17
Para conseguir aproximaciones más precisas existen modelos que combinan las características farmacocinéticas y farmacodinámicas. El modelo ideal sería aquel
que relacionase la información sobre el fármaco con la información sobre la ontogenia de los procesos farmacocinéticos.17 En cualquier caso, para obtener los
3. Formas Farmacéuticas
Disponer de formas farmacéuticas adecuadas es esencial para un adecuado tratamiento farmacológico. En niños se necesitan formas distintas de las empleadas para adultos. Existe poca información sobre la aceptación por parte de los niños de diferentes formas, volúmenes y sabores o incluso sobre la seguridad de la formulación de excipientes en función de la edad o del estadio de desarrollo del paciente pediátrico. La mayoría de los medicamentos se comercializan como formas orales sólidas no flexibles, y la edad a la que un niño es capaz de tragarlas es muy variable.18
El hecho de que muchos medicamentos no estén disponibles en la forma farmacéutica adecuada hace que las farmacias hospitalarias, y de la comunidad tengan que adaptar las formas existentes para facilitar la administración en niños, preparando soluciones extemporáneas que no siempre siguen las buenas prácticas de fabricación, 18 ycon el consiguiente riesgo de sobredosificación o de
falta de eficacia. Por lo que la industria farmacéutica debe asegurar la existencia de formulaciones adecuadas, y contemplar este aspecto tan importante en el diseño de los ensayos clínicos en niños.
Dificultades Económicas
Dificultades Éticas
1.2 RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA PARTICIPACIÓN EN
ENSAYOS CLÍNICOS
Participar en ensayos clínicos puede reportar beneficios a los pacientes, no sólo por los efectos del medicamento investigado sino también por recibir una mejor asistencia. Algunos estudios muestran que los pacientes, adultos y niños, que participan en ensayos tienen una menor mortalidad y menos complicaciones que los pacientes tratados fuera de los ensayos clínicos.19
La participación en ensayos clínicos tiene inconvenientes y riesgos potenciales. El riesgo principal es sufrir reacciones adversas relacionadas con la medicación en estudio. En niños existen otros riesgos que habitualmente no se tienen en cuenta en los estudios en adultos, como son el dolor, el miedo, la necesidad de estar separados de los padres, los efectos potenciales de los fármacos sobre el crecimiento, y el hecho de que pueden ser necesarios volúmenes de muestras biológicas demasiado grandes para el tamaño del niño.19
bajo riesgo pero que pueden causar dolor, molestias o cicatrices sólo sería justificable si se espera un beneficio directo para el niño, es decir en la denominada investigación terapéutica. En cambio, la investigación no terapéutica (aquella en que no se espera beneficio directo para el niño) sólo sería admisible si el riesgo es mínimo.4
Es por eso que el riesgo se puede considerar aceptable dependiendo de la naturaleza terapéutica o no terapéutica de la investigación, de hecho los padres están dispuestos a aceptar un mayor riesgo cuando el estudio puede mejorar o modificar la enfermedad de sus hijos que cuando éste tiene como objetivo solamente la prevención de enfermedades o el estudio de la farmacocinética de un medicamento.20
No hay duda de que existen dificultades a la hora de realizar ensayos clínicos en menores, y que también existen riesgos, pero no por ello se debe dejar de lado la realización de estos estudios, ya que son necesarios e importantes para:
Entender las diferencias en los niños a medida que crecen y se desarrollan.
Identificar la mejor dosis de medicinas para evitar efectos nocivos o tratamiento insuficiente.
Producir medicamentos masticables, líquidos o en tabletas que sean más fáciles de tomar para los niños.
Encontrar tratamientos para problemas que ocurren solo en niños, como la premadurez.
Encontrar tratamientos para ciertas enfermedades o padecimientos que ocurren tanto en niños como en adultos pero que actúan de manera diferente en niños y en adultos, como la artritis, las cardiopatías y el asma.
Entender cómo el cuerpo utiliza y elimina las medicinas en niños de todas las edades.
Encontrar tratamientos para enfermedades nuevas o existentes para mejorar la salud de los niños en el futuro, tal como los estudios para vacunas que se realizaron hace muchos años, ayudan a los niños a mantenerse más saludables hoy día.
Tratar a nuestros niños como niños, no como pequeños adultos.
La principal consecuencia de no realizar investigación en niños es que éstos no pueden beneficiarse de tratamientos farmacológicos, que podrían mejorar su situación clínica. En el caso de patologías que afectan tanto a adultos como a niños, ya se han comentado anteriormente los riesgos que se asumen al extrapolar los resultados (posibles reacciones adversas que aparecen sólo en niños, ineficacia o toxicidad por desconocimiento de la dosis óptima), y las dificultades adicionales que supone la administración de un tratamiento que ha sido formulado, por ejemplo, en cápsulas, y que se pretende administrar a lactantes o niños. En esta situación, es preciso investigar para conocer qué pauta de tratamiento (dosis, intervalo y vías de administración) es la más idónea para los distintos grupos de edad. 4
Algunas consecuencias que actualmente se derivan del uso de medicamentos en niños 4
1. Toxicidad a corto plazo o fracaso terapéutico, por dosificación errónea o administración equivocada
2. No disponer de formulaciones pediátricas apropiadas obliga a, por ejemplo, diluir el contenido de una cápsula en agua para su administración, lo que conlleva a desconocer la verdadera biodisponibilidad, eficacia y/o toxicidad de los fármacos
4. Riesgo de contagio de infecciones, u otro tipo de trastornos, al reconstituir las formulaciones con agua no estéril o prolongar su uso más allá de la fecha de caducidad de la preparación reconstituida
5. Envases de medicamentos no adecuados para niños, que pueden llevar a intoxicaciones o envenenamientos accidentales
6. Interacciones con remedios tradicionales o hierbas medicinales
7. Las diferencias culturales pueden conducir a malas interpretaciones al leer las instrucciones de uso de los medicamentos
8. Desconocimiento de la seguridad a largo plazo
9. Información disponible escasa o inadecuada
El Ministerio de Sanidad autorizo en septiembre del 2009 los ensayos clínicos en niños de la vacuna para la gripe A (H1N1)
Los estudios se realizaron en 400 niños de entre 6 meses y 17 años.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios reviso exhaustivamente el protocolo y la información disponible sobre la vacuna antes de la autorización del ensayo
El 8 de septiembre de 2009, La ministra de Sanidad y Política Social, Trinidad Jiménez, anuncio que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios había autorizado la realización de dos ensayos clínicos en niños para una nueva vacuna para la gripe A (H1N1).
Los estudios, que se autorizaron, aportaron datos sobre la eficacia y seguridad de esta vacuna y se desarrollaron en centros de cuatro Comunidades Autónomas.
Participaron en ellos 400 niños, con edades comprendidas entre los 6 meses y 17 años, la vacuna se administro mediante dos dosis separadas por un periodo de 21 días.
En los ensayos clínicos se tomaron parte niños sanos y otros con patologías previas. El Ministerio aseguró que en la selección de los menores se siguió escrupulosamente la legislación vigente, de manera que su participación no era remunerada económicamente y era posible gracias al permiso de sus padres.
La vacuna frente a la gripe A (H1N1) es un medicamento y, como todos, debe ser sometido a ensayos clínicos. Estas pruebas se realizaron en grupos pequeños de pacientes y con estrictas condiciones de vigilancia, con el fin de completar la información sobre eficacia y seguridad.
Antes de conceder la autorización para la realización de estos ensayos, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios avaluó exhaustivamente el protocolo y la información disponible sobre la vacuna. Asimismo, el Comité Ético de Investigación Clínica reviso y aprobó el protocolo del estudio.
Estos aspectos garantizan la calidad de la vacuna a administrar y el rigor metodológico del estudio. También se cumplieron todos los aspectos éticos y legales requeridos para la investigación con seres humanos, incluido el consentimiento informado de todas las personas que participan en estos ensayos.
2. NORMATIVAS LEGALES QUE FAVORECEN LA
INVESTIGACIÓN EN NIÑOS
Como se ha comentado, la industria farmacéutica puede estar poco interesada en la investigación clínica pediátrica, pero dado que los niños tienen el mismo derecho que los adultos a disponer de información que permita un uso correcto de los medicamentos, las autoridades sanitarias deben incentivarla. Es por eso que a lo largo de la última década en Europa y en España se han producido modificaciones legislativas con este fin.
Unión Europea
El 9 de diciembre de 2005 el Consejo de Europa alcanzó un acuerdo político, por mayoría cualificada, sobre el proyecto de reglamento de medicamentos pediátricos del Parlamento Europeo y del Consejo. El objetivo de dicho proyecto es mejorar la salud de los niños haciendo frente a las necesidades terapéuticas específicas de este grupo poblacional, y eliminar obstáculos al mercado intracomunitario de medicamentos pediátricos. Su formulación como ley comunitaria y entrada en vigor fue a finales del 2006, una vez aprobado por el Parlamento Europeo.21
Esta normativa empezó a gestarse en respuesta a una resolución de diciembre del 2000 del Consejo de Europa que pedía propuestas a la Comisión Europea para proveer el mercado de medicamentos plenamente adaptados a las necesidades específicas de los niños.22
Las reservas respecto a la licitud de la investigación clínica en Pediatría, así como la complejidad de las condiciones de investigación y del diseño de ensayos clínicos en la población pediátrica, originaron la “orfandad terapéutica”.5, 22
Después de más de cuarenta años la situación no se ha modificado sustancialmente, ya que la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) cifra en más de un 50% que los medicamentos utilizados en niños en la Unión Europea no evaluados ni autorizados para su uso en este grupo de población. 7, 8,22
Esta situación da lugar, entre otros problemas, a barreras de acceso a ciertos avances terapéuticos, falta de información sobre dosificación y ausencia de formas farmacéuticas adecuadas.
Es un imperativo moral promover la investigación en Pediatría y se hace necesario orientarla con un enfoque multidisciplinar y desde distintos ámbitos.
En este contexto, la propuesta de reglamento relativa a medicamentos pediátricos, presenta un marco legislativo con medidas reguladoras específicas e incentivos para la investigación en Pediatría, que es obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada estado miembro.
Los objetivos generales del Reglamento son los siguientes:
transparencia de los ensayos clínicos pediátricos; y mejorar la información sobre la utilización de medicamentos destinados a los niños y protegerles de pruebas clínicas inútiles.
Para cumplir estos objetivos el reglamento plantea:
—La creación de un comité científico denominado Comité Pediátrico en el seno de la EMEA encargado de inventariar las necesidades terapéuticas en Pediatría, y evaluar y autorizar los planes de investigación pediátrica de las compañías farmacéuticas.
—La obligación por parte de las compañías farmacéuticas de proporcionar un plan de investigación pediátrica en el marco del procedimiento de solicitud de autorización de comercialización.
—La creación de una base de datos europea de ensayos clínicos en pediatría para favorecer la eficacia de lasinvestigaciones y la protección de los niños de pruebas clínicas innecesarias.
—El establecimiento de un sistema de recompensa para el estudio de medicamentos en Pediatría, en forma de una prórroga de seis meses a los actuales quince años de validez de una patente.
—Identificación de los medicamentos pediátricos, en la etiqueta de todo fármaco autorizado para niños mediante un símbolo elegido por el Ejecutivo Comunitario.
—El establecimiento de un programa de financiación de estudios sobre el uso en Pediatría de medicamentos no protegidos por una patente: Medicines Investigation for the Children of Europe, MICE.
—Desarrollo de un servicio de asesoría científica gratuito para las compañías farmacéuticas por parte de la EMEA. Este servicio se centrará en el diseño de ensayos clínicos en Pediatría.
Comité Pediátrico y Plan de Investigación Pediátrica
El elemento clave del Reglamento lo constituye la creación de un Comité Pediátrico en la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), compuesto por cinco miembros del Comité de Medicamentos de Uso Humano y sus suplentes, por un miembro y un suplente nombrados por cada Estado miembro no representado en el Comité de Medicamentos de Uso Humano, por tres miembros y tres suplentes elegidos por la Comisión para representar a los profesionales sanitarios, y por tres miembros y sus suplentes nombrados por la Comisión para representar a las asociaciones de pacientes.
El Comité se encargará de asesorar en cuestiones relacionadas con los medicamentos pediátricos, emitir dictámenes sobre su calidad, inocuidad y eficacia, evaluar y aprobar los planes de investigación pediátrica de las empresas y estudiar las solicitudes de dispensa o de aplazamiento de los mismos.
En el ejercicio de sus funciones, el Comité Pediátrico examinará las ventajas terapéuticas que conlleven los estudios con niños y velará por que se eviten los estudios innecesarios. También velará por que la autorización de medicamentos destinados a otros grupos de población no se vea frenada por las exigencias aplicables a los estudios con niños.
España
El real decreto en España, por tanto, viene a incorporar en su totalidad al ordenamiento jurídico interno la Directiva 2001/20/CE, y sustituye al Real Decreto 561/199325, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la
realización de ensayos clínicos con medicamentos, dotando de nuevo desarrollo reglamentario a la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, en cuanto a ensayos clínicos se refiere.
En este real decreto se han tenido en cuenta los principios básicos para la realización de ensayos clínicos con seres humanos fundamentados en la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicación de la biología y la medicina, así como las normas para la adecuada protección de los datos personales.24
Según el Real Decreto en vigor:
Población infantil: Sector de la población comprendido entre el nacimiento y la edad de 18 años.
Las características de los ensayos clínicos están definidas en dicho Real Decreto, que ha armonizado la legislación española con la normativa europea. Por un lado se definen, entre otros, una serie de términos como: ensayo clínico, medicamento en investigación, promotor, monitor, investigador, protocolo, acontecimiento y reacción adversa, etc.
Por otra parte, se establecen en los sucesivos capítulos y artículos, los aspectos esenciales que debe reunir un ensayo clínico. El primer requisito son los postulados éticos, ya que todo ensayo debe realizarse en condiciones de respeto a los derechos del sujeto y al marco ético que afecta a la investigación biomédica con seres humanos.
Dado que los niños son una población que merece una especial protección en el ámbito de la investigación clínica, el artículo 4 del Real Decreto trata de forma específica de los ensayos clínicos con menores. Se establece claramente que los menores de edad sólo participarán en ensayos cuando se cumplan cinco condiciones:
a) Que los ensayos sean de interés específico para los niños y que dichos estudios sean esenciales para validar datos procedentes de ensayos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado o bien obtenidos por otros medios de investigación.
c) Que la obtención del consentimiento informado se ajuste a los requerimientos específicos para menores de edad.
d) Que el protocolo sea aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica que cuente con expertos en Pediatría o que haya recabado asesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la Pediatría.
e) Que se sigan las directrices científicas correspondientes a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.
El consentimiento informado se reconoce como uno de los puntos clave para los ensayos clínicos con niños. 24
En el Real Decreto establece en el artículo 7 sobre el consentimiento informado, que si el sujeto del ensayo es menor de edad:
1. Se obtendrá el consentimiento informado previo de los padres o del representante legal del menor; el consentimiento deberá reflejar la presunta voluntad del menor y podrá retirarse en cualquier momento sin perjuicio alguno para él. Cuando el menor tenga 12 ó más años, deberá prestar además su consentimiento para participar en el ensayo.
2. El menor recibirá, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una información sobre el ensayo, los riesgos y beneficios adecuada a su capacidad de entendimiento.
3. El investigador aceptará el deseo explícito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando éste sea capaz de formarse una opinión en función de la información recibida.
OMS
Los niños tienen sus propias necesidades de alimentación, de ocio y de educación, y que son muy distintas a las de los adultos. Pero muchas veces tienen que conformarse con los mismos medicamentos que ellos. Y eso que muchos fármacos sólo han sido probados en mayores de edad y sus efectos, dosificación y forma de administración no siempre son los deseados para los pequeños, que tienen una forma diferente de metabolizarlos.
Además, en el caso de los países en vías de desarrollo, aquellos fármacos que sí han sido pensados para niños no llegan nunca a sus destinatarios. De hecho, de los diez millones de niños que fallecen todos los años antes de los cinco años, seis millones mueren por enfermedades que tienen tratamiento y, por tanto, hubieran salvado la vida de tener acceso a los fármacos apropiados.
Ante este panorama, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha anunciado el lanzamiento de una campaña para fomentar los medicamentos pediátricos dirigidos a los menores de 15 años.
Propuesta:
Elaboración del Formulario Modelo OMS de Medicamentos de Uso Pediátrico, que contiene información sobre la prescripción de más de 240 medicamentos, se basa en la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales de Uso Pediátrico, publicada por vez primera en 2007 y revisada y actualizada cada dos años, y proporciona a los profesionales sanitarios y farmacéuticos y a los organismos de adquisición información sobre la posología y las directrices terapéuticas.
Prestación a los países de asesoramiento en materia de calidad, seguridad, eficacia, gestión de suministros y fomento del acceso a medicamentos esenciales de uso pediátrico. Para ello se fomentan la inclusión de medicamentos de uso pediátrico en las listas nacionales de medicamentos esenciales, las directrices terapéuticas y los planes de adquisición, así como la colaboración con los organismos nacionales de reglamentación farmacéutica para agilizar la evaluación reglamentaria de los medicamentos esenciales de uso pediátrico.
Creación de un registro en línea de ensayos clínicos en niños y formulación de directrices sobre la realización de ensayos clínicos en niños en entornos con escasos recursos.
Creación de la Red de organismos de reglamentación de medicamentos de uso pediátrico, que se ocupa de encontrar las mejores formas de aprobar esos medicamentos.
Partiendo del propósito general de reducir la mortalidad infantil, la OMS se centra en mejorar la investigación, el desarrollo y la distribución de los productos para niños.
CONCLUSIÓN
Los ensayos clínicos son especialmente necesarios en la medicina pediátrica para así asegurar que los niños tengan oportunidad de recibir tratamientos terapéuticos adecuados garantizando así la seguridad, eficacia y tolerabilidad de los medicamentos utilizados en ellos, y que la práctica clínica pediátrica sea correcta y ética.
Por ello es importante que se considere como un derecho de los menores para asegurarles una terapia apropiada y basada en la medida de lo posible en datos científicos. Así como también es una obligación y responsabilidad de las agencias reguladoras fomentar esta investigación, y que considerando que esta es una población vulnerable, tratarlos de forma justa y protegerlos de manera especial.
BIBLIOGRAFÍA
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