Bienvenida y presentaciones

(1)

Bienvenida y

presentaciones

El mieloma

Actualización sobre el tratamiento de la reunión anual

de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH

®

_)*

*La Sociedad Estadounidense de Hematología se conoce como ASH por las siglas de su nombre en inglés, American Society of Hematology

William Bensinger, MD

Director del Programa de Autotrasplante de Células Madre

Fred Hutchinson Cancer Research Center

Profesor de Medicina

Universidad de Washington

Seattle, WA

El mieloma

(2)

Divulgaciones

• Asesoría



Acetylon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Novartis,

Onyx, Pharmacyclics, Sanofi

• Financiación de la investigación



Acetylon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Novartis,

Onyx, Pharmacyclics, Sanofi

3

Etiología del mieloma múltiple

• Se desconoce la causa

exacta

1 • Un proceso de varios pasos

provoca el desarrollo del

clon maligno

1 • Las células de mieloma

—Regresan a la médula ósea

2 —Producen proteína

monoclonal (proteína M)

1 —Alteran la regulación de

citocinas en el ambiente

de la médula ósea

3

1. McGuire TR. Multiple myeloma. En: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds.

Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th_{ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2008:2295-2307. 2. Tricot G. Lancet.}

(3)

Epidemiología del mieloma múltiple

• Prevalencia

— Más de 95,800 personas en EE. UU.

1

• Incidencia

— Cada año, cerca de 24,000 personas en los Estados Unidos reciben un diagnóstico de

mieloma múltiple

2

• La incidencia anual ajustada por la edad es de 5.56 por cada 100,000

1

• Mortalidad

— Se estimaron cerca de 11,000 muertes de pacientes con mieloma múltiple en 2014

2

— La tasa de supervivencia relativa a 5 años para 2004-2010 era de 46.7%

1

• Datos demográficos

— La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 69 años

1

• <3.8% de los pacientes con mieloma múltiple tienen menos de 45 años

1

— La incidencia es más del doble en personas de raza negra que en personas de raza blanca

1

— Más común en mujeres que en hombres

1

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS,

Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD,

http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/, basada en la presentación de datos de SEER de noviembre del 2013, publicados en el sit io web de SEER en abril del 2014.

2. Cancer Facts & Figures 2014. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2014. 5

Deterioro renal Proteína M Dolor óseo Neuropatía Hipercalcemia Inmuno-deficiencia Anemia Hb ≤12 g/dL Lesiones líticas Infección Infiltración medular Células de mieloma múltiple Signos y síntomas relacionados con los huesos

(4)

Cuadro clínico inicial

1. McGuire TR. Multiple myeloma. En: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A

Pathophysiologic Approach. 7th_{ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2008:2295-2307. 2. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.}

3. Bladé J, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1231-1246. 4. Nau KC. Am Fam Physician. 2008;78:853-859. 5. Landgren OL, et al. JAMA. 2010;304:2397-2404.

Hasta un 20% de los pacientes con mieloma múltiple pueden ser

**asintomáticos* al momento del diagnóstico**

1

*Es posible que algunos pacientes sean diagnosticados debido a anomalías casuales detectadas mediante análisis de laboratorio y estudios de imagenología extensos.5

Signos y síntomas1-4

Parámetros de laboratorio1

Parámetros

radiográficos1 Médula ósea1

• Dolor en los huesos • Fatiga • Pérdida de peso • Parestesias • Infecciones recurrentes • Insuficiencia renal • Compresión de la médula espinal • Dolor de espalda • Paraproteínas elevadas-pico monoclonal • Hemoglobina baja • Hipercalcemia • Albúmina baja • Microglobulina-β2elevada

• Creatinina en suero elevada • • Lesiones líticas • Osteoporosis • Fracturas • Aumento de células plasmáticas 7 Proteína C reactiva elevada

Evaluación diagnóstica inicial

• Anamnesis y examen físico

• Pruebas médicas

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma. v.1.2011. Sitio web de National Comprehensive Cancer Network. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Consultado el 3 de enero de 2011. DHL = deshidrogenasa láctica.

Suero Orina Aspiración de _{médula ósea} Radiografía

• Hemograma completo con diferencial • NUS/creatinina, electrolitos • Colesterol DHL • Calcio, albúmina • Análisis de cadenas

ligeras libres en suero • Inmunoglobulinas cuantitativas • Microglobulina-β2 • Electroforesis de proteínas en suero • Electroforesis por inmunofijación en suero

• Proteína total en una muestra de orina de 24 hr. • Electroforesis en orina •Electroforesis por inmunofijación en orina • Morfología • Histología • Análisis citogenético • Hibridación in situ con fluorescencia • Inmunohistoquímica +/- citometría de flujo • Análisis esquelético Imágenes por resonancia magnética

Tomografía por emisión de positrones

(5)

Mieloma múltiple

_{Proteína M}

Característica distintiva del mieloma múltiple

Electroforesis de proteínas en suero

Albúmina

α

1

α

2

β

ϒ

Normal

9

Criterios diagnósticos del

mieloma múltiple sintomático

• Presencia de la proteína M en suero u orina

• Identificación de una concentración >10% de células

plasmáticas monoclonales en la médula ósea

• Indicios de daño orgánico terminal: CRABi

CRABi: Cinco síntomas del mieloma múltiple

i implica infecciones

C

implica elevación

del calcio

Calcio en suero ≥11 mg/dL

R

implica

insuficiencia renal

Creatinina en suero ≥2 mg/dL

A

implica anemia

Hemoglobina <12 g/dL

B

implica lesiones

óseas

(6)

Sistema de Estadificación Internacional

del Mieloma Múltiple

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma. v.1.2011. Sitio web de National Comprehensive Cancer Network.

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Consultado el 3 de enero de 2011. 2. Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.

Etapa Sistema de Estadificación_{Internacional}1 Mediana de supervivencia2

I

Microglobulina-β2 en suero <3.5 mg/L

Albúmina en suero ≥3.5 g/dL 62 meses

II

Ni etapa I ni etapa III 44 meses

III

29 meses

11 Microglobulina-β2 en suero≥5.5 mg/L

Impacto de las anomalías genéticas en

el pronóstico del mieloma múltiple

1. Dewald GW, et al. Blood. 2005;106:3553-3558. 2. Fonseca R, et al. Cancer Res. 2004;64:1546-1558. 3. Avet-Loiseau H, et al. Blood.

2007;109:3489-3495. 4. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. 5. Rajkumar SV, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:693-703.

6. Munshi M. Hematology 2008. American Society of Hematology. 2008;298-305. 7. Walker BA, et al. Blood. 2010;116:e56-65.

El pronóstico puede variar según el tipo de anomalía cromosómica

1-7*

*Las anomalías cromosómicas también se pueden encontrar en pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado.5

Anomalía cromosómica

(con base en la HISCF**) Incidencia (%) Impacto en el pronóstico

Hiperdiploidía 39% - 45% Favorable Deleción aislada del 13 48% No es significativo t(11;14) 7.8% - 21% _{No es significativo} t(14;16) 1.9% - 5% Desfavorable t(4;14) 6.5% - 15% Desfavorable Deleción del 17p 11% Desfavorable Deleción del 13 con

• Deleción del 17p

• t(4;14)

8.6%

11.9% Desfavorable

(7)

El tratamiento del mieloma:

una perspectiva histórica

Introducción de fármacos novedosos

Presente

Píldora de ruibarbo y té de cáscara de naranja

Flebotomía y aplicación de sanguijuelas como tratamiento de “mantenimiento” Se establece el uretano como tratamiento estándar

Autotrasplante de células madre

Melfalán Corticoesteroides

Combinación de carmustina + ciclofosfamida + melfalán + vincristina + prednisona

Se establece la combinación de melfalán + prednisona (MP)

1844

1947

1958

1962

1974

1969

1983

1990

1987

Dosis altas de melfalán y rescate de células madre como tratamiento estándar

Kyle RA, et al. Blood. 2008;111:2962-2972. 13

El manejo del mieloma:

los componentes

Atención de apoyo

Terapia

inicial

No apto

para

tratamiento

Auto-trasplante

(consolidación)

±

Consolidación

adicional

Mantenimiento

Tratamiento

de la recaída

de la

enfermedad

Consolidación, mantenimiento,

continuación del tratamiento

Apto para

(8)

Metas del tratamiento

• Controlar la actividad de la enfermedad

• Mejorar los síntomas de la enfermedad

– Daño óseo (dolor y fracturas)

– Calcio alto, problemas renales (debilidad)

– Anemia (fatiga, falta de aliento)

– Problemas renales (fatiga)

– Reducir infecciones frecuentes

• Lograr la “remisión”

• Minimizar los síntomas relacionados con el

tratamiento

15

Estado actual del tratamiento para el

mieloma múltiple

• El tratamiento ha mejorado gracias a nuevos

medicamentos y al uso del autotrasplante de células

madre

• La supervivencia para muchos pacientes ahora se

acerca a los 10 años (120 meses)

• No se ha logrado la cura, de ahí el interés en la

consolidación y el mantenimiento

• Hay muchos medicamentos nuevos y clases nuevas

de medicamentos en desarrollo

(9)

Medicamentos para el mieloma múltiple

Clase

Medicamentos

Esteroides

dexametasona, prednisona

Alquilantes

ciclofosfamida, melfalán,

bendamustina

Alcaloides de la vinca

Vincristina

Antraciclinas

doxorrubicina, PEG-DOX

Medicamentos

inmunomoduladores

talidomida, lenalidomida

pomalidomida

Inhibidores del

proteasoma

bortezomib, carfilzomib

17

Tratamiento inicial

• Candidatos a trasplante

– Bortezomib dexametasona, talidomida* o lenalidomida

– Bortezomib dexametasona*

– Lenalidomida dexametasona*

– Bortezomib, Doxil® +/- dexametasona

– Ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona

– Talidomida dexametasona*

– VAD, DVD, dexametasona

• No aptos para trasplante

– Melfalán prednisona + talidomida o lenalidomida

(MPT/R)*

– MP + bortezomib (MPV)*

– Lenalidomida + dexametasona

(10)

19

Evaluación de la respuesta al tratamiento

• Remisión

No hay signo de la enfermedad. A veces se usan los términos remisión

completa (respuesta completa) o remisión parcial (respuesta parcial).

• Respuesta completa (RC)

No hay signos de proteína M en la sangre ni en la orina. Porcentaje normal

de células plasmáticas o ausencia de signos de células de mieloma en la

médula ósea (concentración de 5% de células plasmáticas en la médula

ósea), huesos estables en el análisis esquelético

• Respuesta parcial muy buena (RPMB)

Reducción de 90% de las proteínas en la sangre y (<100 mg) en la orina

• Respuesta parcial

Disminución de más del 50% en la concentración de proteína M en la

sangre, y reducción del 90% en la concentración de proteína M en una

muestra de orina recolectada durante un plazo de 24 horas.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

VAD TD RD PAD VTD RVD CVRD CiBorD CarRD*

P

o

rc

e

n

ta

je

d

e

r

e

s

p

u

e

s

ta

Régimen de Inducción

TRG RPMB RC/RcC

Se necesitan buenas combinaciones

20 TRG = tasa de respuesta general; RPMB = respuesta parcial muy buena;

(11)

Autotrasplante de células madre

• Se considera un tratamiento importante para pacientes con

mieloma múltiple que son aptos para trasplante

• Tasas altas de respuesta completa a respuesta parcial muy

buena; la respuesta completa se correlaciona con la

supervivencia

• El control de la enfermedad es mejor en todos los ensayos

clínicos, pero no siempre hay un beneficio en la supervivencia

• Baja mortalidad (<2%)

• No hay limitaciones en cuanto al donante

• Menos eficaz para grupos de alto riesgo

• Todavía no es curativo para la mayoría de los pacientes (<15%)

(12)

El ACM mejora las respuestas después de

una inducción tradicional o novedosa

Ensayo

Regímenes

terapéuticos

Nro.

≥ CrC%

Inducción

ACM

GIMEMA

VcTD x3

TD x3

241

239 31*

11 52*

31 IFM

VcD x4

VAD x4

223

218 15*

6 35*

18 Hovon

VcAD x3

VAD x3

371

373 11*

5 30*

15 Ludwig

VcTD x4

CVcTD x4

49

48

51

44

85

77 Reeder

CiBorD x4

28

46

72 IFM

VcRD x3

31

23

42

23 ACM = autotrasplante de células madre

Actualizaciones de la ASH 2014

#4739: La combinación de carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona es un régimen terapéutico activo

para la terapia de inducción antes del autotrasplante de células madre en el manejo de los pacientes con un diagnóstico reciente de mieloma múltiple

28 pacientes entre las edades de 44 y 74, mediana de edad de 64

Carfilzomib 2 veces por semana durante 3 - 4 semanas, ciclofosfamida, dexametasona semanalmente x6 ciclos La dosis máxima de carfilzomib es de 56 mg/m2

Tasa de respuesta general del 91%, 2 RC, 10 RPMB 1 paciente descontinuado por enfermedad progresiva

#175: Carfilzomib, ciclofosfamida, dexametasona en diagnósticos recientes de mieloma múltiple 30 pacientes >65 años de edad o no aptos para trasplante, mediana de edad de 74

Hasta 9 ciclos + mantenimiento

Tasa de respuesta general del 86%, respuesta completa del 25% La dosis máxima tolerada es de 70 mg/m2

13% de los pacientes fueron descontinuados

#79: Estudio ASPIRE: Lenalidomida + dexametasona con o sin carfilzomib en la recaída del

mieloma múltiple

792 pacientes, mediana de 2 terapias anteriores, mediana de edad de 64 años Tasa de respuesta general del 87% con CRd v. 67% con Rd

Tasa de respuesta completa del 32% con CRd, 9% con Rd Duración de la respuesta: 29 meses con CRd, 21 meses con Rd Mediana de duración del tratamiento: 22 meses con CRd, 14 meses con Rd Mediana de supervivencia sin progresión: 26 meses con CRd, 18 meses con Rd

24

1. Bensinger WI, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 4739. 2. Palumbo A, et al. 2014 American Society of

Hematology. Abstract 175. 3. Stewart AK, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 79.

(13)

Fármacos novedosos en desarrollo

Fármaco

Mecanismo de acción

Marizomib (NPI-0052), oprozomib

(ONX 0912), ixazomib (MLN 9708)

Inhibidor del proteasoma

Daratumumab (CD38)

SAR650984 (CD38)

Elotuzumab (CS-1)

Siltuximab (IL-6)

Cetuximab (EGFR)

Lucatumumab (CD40)

BMS-936564 (CXCR-4)

MK-3475 (PD-1)

Anticuerpo monoclonal

BT062 (CD56)

Inmunotoxina

LGH447

BYL719

Inhibidor de la quinasa PIM

Inhibidor de la quinasa PI3

Vorinostat, panobinostat,

romidepsina, rocilinostat (ACY- 1215)

Inhibidor de la histona

deacetilasa

25

Actualizaciones de la ASH 2014

#83: Estudio de fase 1b de SAR650984

1

_{(anti-CD38 mAb) en combinación con}

lenalidomida + dexametasona en pacientes con mieloma en

recaída/resistente al tratamiento

31 pacientes, mediana de 7 terapias anteriores, mediana de edad de 59

84% tenían resistencia a la talidomida, la lenalidomida o la pomalidomida

Tasa de respuesta general del 58%

Duración de la respuesta de 9 meses

#84: Seguridad y eficacia de daratumumab

2

_{(anti-CD38 mAb) en combinación}

con lenalidomida + dexametasona en pacientes con mieloma en

recaída/resistente al tratamiento

45 pacientes, mediana de 3 terapias anteriores, mediana de edad de 61,

excluyó a pacientes con resistencia o intolerancia a la lenalidomida

(14)

Atención individualizada

• Factores importantes:

– Edad

– Citogenética de alto riesgo

– Enfermedades renales

– Comodidad/ubicación

– Conteos sanguíneos

– Capacidad de tolerar esteroides

– Terapia previa

– PREFERENCIA DEL PACIENTE

27

El papel de los ensayos clínicos

• Los ensayos clínicos son esenciales para el éxito del tratamiento

del mieloma múltiple.

• Todos los medicamentos nuevos (la talidomida, la lenalidomida, la

pomalidomida, el bortezomib, el carfilzomib y la PEG-doxorrubicina)

fueron aprobados como resultado de la participación de pacientes

en ensayos clave.

• La participación es esencial para la continuación del desarrollo y la

aprobación de medicamentos que todavía no han sido aprobados:

daratumumab, SAR650984, elotuzumab, ixazomib, oprozomib y

varios otros.

• Los pacientes mismos pueden beneficiarse al obtener acceso a

terapias que podrían salvarles la vida antes de que los

medicamentos estén disponibles comercialmente.

(15)

Varios factores afectan la calidad de vida

• Relacionados con la enfermedad

– Anemia: fatiga, falta de aliento

– Huesos: fracturas, dolor, niveles altos de calcio

– Riñones: insuficiencia, diálisis, fatiga

– Inmunodepresión: infecciones

– Sistema nervioso: neuropatía, parálisis

• Relacionados con el tratamiento

– Neuropatía: bortezomib, talidomida

– Coágulos de sangre: todos los medicamentos

inmunomoduladores

– Función renal: bifosfonatos

– Osteonecrosis mandibular: bifosfonatos, denosumab

29

Manejo de los síntomas

relacionados con la enfermedad

• Anemia: transfusiones; eritropoyetinas; tratamiento de la

enfermedad

• Huesos: bifosfonatos; vertebroplastia; cirugía;

radioterapia

• Riñón: hidratación; tratamiento del calcio elevado con

bifosfonatos o denosumab; tratamiento de la enfermedad

• Inmunodepresión: antibióticos profilácticos;

inmunoglobulina intravenosa

(16)

Manejo de los efectos secundarios

relacionados con el tratamiento

• Neuropatía: ajustar la dosis, la frecuencia o la vía de

administración del bortezomib; cambiar a carfilzomib;

gabapentina; vitaminas; aminoácidos para la neuropatía

preexistente

• Coágulos de sangre: aspirina profiláctica; warfarina o

heparinas

• Infecciones: antibióticos profilácticos; antivíricos

• Función renal: hidratación; vigilancia de la función renal

durante el tratamiento con bifosfonatos

• Osteonecrosis mandibular: buena higiene bucal; evitar las

extracciones de piezas dentales durante el tratamiento con

bifosfonatos

• Hiperglucemia: reducir o evitar los esteroides; insulina

31

La comunicación con su equipo de

profesionales médicos

• Su equipo de profesionales médicos

– Médicos: oncología médica, radioterapia, ortopedia

– Proveedores de práctica avanzada: enfermero especializado o

asociado médico

– Enfermeros

– Farmacéutico

– Dietista

– Fisioterapeuta

– Trabajador social: asuntos económicos, sociales y mentales

• Es esencial contar con la participación de todos estos

profesionales en su atención; infórmeles lo antes posible

todo cambio en los síntomas, situación laboral, apetito

(17)

Recursos para recibir ayuda e información

• La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma

(The Leukemia & Lymphoma Society)

www.LLS.org/espanol

• Myeloma Beacon [faro para los pacientes con mieloma]

www.myelomabeacon.com/espanol

• Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple

(Multiple Myeloma Research Foundation)

www.themmrf.org (en inglés)

• Fundación Internacional del Mieloma

(International Myeloma Foundation)

www.myeloma.org (puede optar por español en el menú desplegable donde

dice "We are international")

• Oportunidades para la Investigación y Educación sobre el Mieloma

Múltiple (Multiple Myeloma Opportunities for Research & Education o

MMORE)

www.mmore.org (en inglés)

33

Sesión de preguntas y

respuestas

Las diapositivas del orador se pueden descargar en

www.LLS.org/programas

El mieloma

(18)

Sesión de preguntas y

respuestas

Las diapositivas del orador se pueden descargar en www.LLS.org/programas

La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece: • Sesiones de conversación (chats) semanales en directo por Internet, que ofrecen un foro amigable para compartir experiencias y hablar con otros sobre cualquier cosa, desde la fase inicial del diagnóstico hasta el tratamiento y la supervivencia. Todos los chats son moderados por un trabajador social especializado en oncología y están protegidos con contraseña.

PÁGINA WEB: www.LLS.org/chat(los chats se realizan en inglés)

• El Programa de Asistencia para Copagos ofrece ayuda económica a los pacientes con cáncer que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento y las primas de seguro médico. Los pacientes pueden presentar su solicitud de inscripción por Internet o llamando a un especialista del programa por teléfono.

PÁGINA WEB: www.LLS.org/copagos

TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) 557-2672

• Para obtener más información sobre los tipos de cáncer de la sangre y otros programas de LLS, comuníquese con un Especialista en Información de LLS.

TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) 955-4572 (se habla español) Correo electrónico: [email protected]

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