INFORME TECNICO DFAU-UFURM-DIGEMID/MINSA

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INFORME TECNICO DFAU-UFURM-DIGEMID/MINSA

Proceso: Revisión y actualización de Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME)

Solicitante: Equipo Técnico para el proceso de revisión y actualización del PNUME

I. DATOS DE LA SOLICITUD

Medicamento solicitado: Glimepirida 2mg y 4mg tableta

Institución que lo solicita Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública – Dirección de Prevención y Control de Enfermedades no Transmisibles, Raras y Huerfanas

Indicación específica: Pacientes con enfermedad renal leve y moderada con GF >

60mL/min/1.73m² en los que no se consigue el objetivo de control glucémico con metformina por lo que la individualización del tratamiento resulta esencial y requiere ajuste de dosis.

Número de casos anuales: No especifica

Motivo de la solicitud Criterios fundamentales

Medicamento de eficacia y seguridad demostrada para cubrir un vacío terapéutico importante

Criterios complementarios No especifica

Medicamento solicitado: Glimepirida 2mg y 4mg tableta

Institución que lo solicita Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública – Dirección de Prevención y Control de Enfermedades no Transmisibles, Raras y Huerfanas

Indicación específica: Pacientes ≥ 65 años con insuficiencia renal leve a moderada.

Pacientes ≥ 65 años con insuficiencia renal leve a moderada en combinación con insulina.

Número de casos anuales: No especifica

Medicamento solicitado: Linagliptina 5mg tableta

Institución que lo solicita Hospital Nacional “Daniel Alcides Carrión” – Callao

Indicación específica: Falla renal crónica severa (estadios 4 y 5) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Número de casos anuales: 500 casos

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Medicamento solicitado: Linagliptina 5mg tableta

Institución que lo solicita Hospital Regional “Daniel Alcides Carrión” – Junín Indicación específica: Diabetes mellitus tipo 2 con falla renal

Número de casos anuales: 15 casos

Medicamento de eficacia y seguridad demostrada para cubrir un vacío terapéutico importante.

Mayor eficacia e igual o mayor seguridad e igual o menor costo de tratamiento a las alternativas del PNUME.

II. DATOS DEL MEDICAMENTO

Denominación Común Internacional:

Glimepirida Formulación propuesta para

inclusión

Glimepirida 2mg y 4mg tableta Verificación de Registro

Sanitario¹:

Glimepirida 2mg tableta: 23 Registros Sanitarios vigentes Glimepirida 4mg tableta: 28 Registros Sanitarios vigentes Alternativas en el PNUME²: Glibenclamida 5mg tableta

Denominación Común Internacional:

Linagliptina Formulación propuesta para

inclusión

Linagliptina 5mg tableta Verificación de Registro

Sanitario³:

01 Registro Sanitario vigente Alternativas en el PNUME⁴: Glibenclamida 5mg tableta

III. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN a. PREGUNTA CLÍNICA

P Pacientes adultos con diabetes tipo 2 con insufiencia renal leve a moderada no controlados con medicamentos de primera línea (metformina)

I Glimepirida (combinación con metformina o insulina) C

Glibenclamida (“Glyburida”) (combinación con metformina y/o con insulina) Gliclazida (combinación con metformina y/o con insulina)

Linagliptina (combinación con metformina y/o con insulina) O

Hemoglobina glicosilada

Resultados de seguridad (cardiovasculares, hipoglicemia, ganancia de peso, morbilidad y mortalidad)

Progresión de la falla renal

1 SIDIGEMID. Sistema Integrado de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Fecha de acceso Marzo 2018.

2 Resolución Ministerial N° 399-2015-MINSA. Documento Técnico: “Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud” Perú 2015. Fecha de acceso marzo del 2018.

3 SIDIGEMID. Sistema Integrado de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Fecha de acceso Marzo 2018.

4 Resolución Ministerial N° 399-2015-MINSA. Documento Técnico: “Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud” Perú 2015. Fecha de acceso marzo del 2018.

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P Pacientes adultos con falla renal crónica severa (estadios 4 y 5) y diabetes mellitus tipo 2

I Linagliptina

C Placebo

O

Hemoglobina glicosilada

Resultados de seguridad (cardiovasculares, hipoglicemia, ganancia de peso, morbilidad y mortalidad)

Progresión de la falla renal b. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Tipos de estudios:

La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes⁵ y se consideró los siguientes estudios:

 Sumarios y guías de práctica clínica.

 Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis.

 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA).

 Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos).

No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio.

Fuentes de información:

- De acceso libre

 Bases de datos: TripDataBase, Pubmed, University of York Centre for Reviews and Dissemination (CDR) The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INHATA), GENESIS, Medscape, Medline, The Cochrane Library, ICI SISMED, SEACE, Observatorio Peruano de Productos Farmacéuticos.

 Páginas web de la Organización Mundial de la Salud, Organización Panamericana de la Salud, Agencias Reguladoras de Países de Alta Vigilancia Sanitaria, NICE, SIGN y otras páginas (colegios, sociedades, asociaciones, revistas médicas).

- Bases de datos de acceso institucional del Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos (CENADIM-DIGEMID): DynaMed, UpToDate, BestPractice, Micromedex, Newport, Uppsala Monitoring.

Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática fue realizada hasta febrero del 2018 Términos de Búsqueda

Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda en Medline/Pubmed sin restricciones del idioma o fecha de publicación. A continuación se detalla la estrategia de búsqueda:

5 Alper BS, Haynes RB. EBHC pyramid 5.0 for accessing pre appraised evidence and guidance. Evid Based Med. 2016;

21(4):123-5.

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Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

Base de datos Estrategia/Término de búsqueda Resultado

Medline/Pubmed (((((((((((((((glimepiride) AND metformin)) AND ((insulin) AND metformin))) OR ((((glimepiride) AND metformin)) AND ((glyburide) AND metformin))) OR ((((glimepiride) AND metformin)) AND ((linagliptin) AND metformin))) OR ((((glimepiride) AND metformin)) AND ("Intensive blood- glucose control AND METFORMIN"))) OR ((((glimepiride) AND metformin)) AND ((sulfonylureas) AND metformin))) OR ((((glimepiride) AND metformin)) AND (("Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors"[Mesh]) AND metformin))) OR "combination therapy for type 2 diabetes") OR (("Intensive blood-glucose control") AND "Metformin"[Mesh]))) AND ((((((("renal failure") OR "Kidney Failure, Chronic"[Mesh]) OR "Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) OR "renal impairment") OR "Kidney Diseases"[Mesh])) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh]))) AND ((((((("renal failure") OR "Kidney Failure, Chronic"[Mesh]) OR "Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) OR "renal impairment") OR "Kidney Diseases"[Mesh])) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh])

Resultados: 335 estudios

MET/RS: 0 ECAs: 0

Medline/Pubmed ((((((((("Gliclazide"[Mesh]) OR "Glyburide"[Mesh]) OR

"glimepiride" [Supplementary Concept]) OR "sulfonylureas") AND Humans[Mesh])) AND (((((((((("Hypoglycemia"[Mesh]

AND Humans[Mesh])) OR ("severe hypoglycemia" AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh]) AND Humans[Mesh])) AND ((("Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh]) AND (((("Kidney Diseases"[Mesh]) OR "renal impairment") OR "Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) OR ((((((((((((("Gliclazide"[Mesh]) OR "Glyburide"[Mesh]) OR

"glimepiride" [Supplementary Concept]) AND Humans[Mesh])) OR (((((("glimepiride" [Supplementary Concept]) AND

"sulfonylureas" AND Humans[Mesh])) OR (("glimepiride"

[Supplementary Concept]) AND "Gliclazide"[Mesh] AND Humans[Mesh])) OR (("glimepiride" [Supplementary Concept]) AND "Glyburide"[Mesh] AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND ((((((("Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) OR "Kidney Diseases"[Mesh]) OR "Renal Insufficiency"[Mesh]) OR "renal impairment") OR

"renal failure")) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh])) AND Humans[Mesh])) OR (((((((("glimepiride" [Supplementary Concept]) OR "Glyburide"[Mesh]) OR "sulfonylurea")) AND

"Metformin"[Mesh])) AND ((((("Kidney Diseases"[Mesh]) OR

"Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) OR "renal impairment")) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])

MET/RS: 0 ECAs: 0

Estudios observacionales:

03

Van Delem et al (2016) Lee et al (2015) Holstein et al (2001)

Medline/Pubmed ((((((((((((((("Linagliptin"[Mesh]) OR linagliptin)) AND ((((gliclazide AND Humans[Mesh])) OR ("Gliclazide"[Mesh]

AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) OR (((("Linagliptin"[Mesh]) OR linagliptin)) AND ((glimepiride) OR "glimepiride" [Supplementary Concept]))) OR (((("Linagliptin"[Mesh]) OR linagliptin)) AND

MET/RS: 0 ECAs: 0

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Base de datos Estrategia/Término de búsqueda Resultado (("Glyburide"[Mesh]) OR glyburide))) OR

(((("Linagliptin"[Mesh]) OR linagliptin)) AND sulfonylureas)) OR ((("Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors"[Mesh] AND Humans[Mesh])) AND sulfonylureas AND Humans[Mesh])) AND Humans[Mesh])) OR (("Linagliptin"[Mesh]) OR linagliptin)) AND Humans[Mesh])) AND ((((((("renal failure") OR

"Kidney Failure, Chronic"[Mesh]) OR "Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh]) OR "renal impairment") OR "Kidney Diseases"[Mesh])) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh])

Pacientes adultos con falla renal crónica severa (estadios 4 y 5)

Base de datos Estrategia/Término de búsqueda Resultado

Medline/Pubmed ((((((("glimepiride" [Supplementary Concept]) OR sulfonylurea)) AND "Linagliptin"[Mesh])) AND (("Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh]) AND "severe renal impairment")) AND Humans[Mesh])) OR (((((("Linagliptin"[Mesh]) OR "Dipeptidyl- Peptidase IV Inhibitors"[Mesh]) OR "glucose lowering drugs")) AND (("Diabetes Mellitus"[Mesh]) AND "Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh])) AND Humans[Mesh])

MET/RS: 01 ECAs: 0

Kamiya (2017)

IV. INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA

La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas, caracterizadas por hiperglucemia, que resultan de defectos en la secreción de insulina o la acción de la insulina, asi como la presentación de ambas. La morbilidad por diabetes es una consecuencia de la enfermedad macrovascular (aterosclerosis) y de la enfermedad microvascular (retinopatía, nefropatía y neuropatía)⁶.

La enfermedad renal diabética (DKD) se define como macroalbuminuria (relación albúmina/creatinina [ACR] >34mg/mmol [300mg/g]), o microalbuminuria (ACR 3.4- 34.0mg/mmol [30-300mg/g]) que esta asociado con retinopatía (diabetes tipo 1 o tipo 2) y/o > 10 años de duración de diabetes mellitus tipo 1. Los pacientes con 15 años de diagnóstico de diabetes mellitus presentan microalbuminuria, aproximadamente entre el 20% y el 30%⁷.

La diabetes mellitus es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica (ERC) a nivel mundial, en el Perú representa el 40% a 44.1% de los casos, y la prevalencia de microalbuminuria en DM a nivel nacional es de 37.27%. La albuminuria esta presente en el 73% de pacientes diabéticos en la primera evaluación renal. El 59.09% de pacientes

6 Liakishev A. [Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. Results of the DCCT/EDIC study]. Kardiologiia [serial on the Internet]. (2006), [cited January 25, 2018]; 46(3): 73. Available from: MEDLINE Complete

7 BestPractice [base de datos en Internet]. British Medical Journal. Enfermedad renal cronica. [actualizada el 27/11/2017;

consultado el 30/01/18]. Disponible en: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/425/treatment/details.html

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con DM tipo 2 tiene una depuración estimada de creatinina ≥ 90mL/min/1.73m², 28,88%

entre 60 -89mL/min/1.73m² y 21% < 30mL/min/1.73 m²⁸.

Además en los EE.UU, la ERC representa aproximadamente el 44% y el 38% de los casos incidentes y prevalentes de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), respectivamente. Mientras que el número total de pacientes nuevos con enfermedad renal terminal debido a la diabetes continúa aumentando (es decir, 49603 nuevos casos en 2011), ha habido una meseta en la tasa de incidencia en la última década (es decir, 159 nuevos casos por millón en el 2011). Durante la última década, las tasas de mortalidad para pacientes con diálisis diabética también han disminuido (es decir, 90 frente a 71 muertes por 1000 pacientes-años en el año 2000 vs. 2011, respectivamente). Sin embargo, los pacientes con diálisis diabética continúan teniendo una supervivencia deficiente (es decir, 34% en 5 años), y el pronóstico es malo en aquellos con ESRD debido a hipertensión y enfermedad glomerular⁹.

En la siguiente Tabla se muestra la estratificación de la falla renal¹⁰:

La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 continúa aumentando constantemente a medida que las personas viven más tiempo. Los adultos mayores con diabetes corren el riesgo de desarrollar un espectro similar de complicaciones macrovasculares y microvasculares como los jóvenes con diabetes. Además, tienen un alto riesgo de polifarmacia, discapacidades funcionales y síndromes geriátricos comunes que incluyen deterioro cognitivo, depresión, incontinencia urinaria, caídas y dolor persistente¹¹.

Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes en adultos mayores son similares a los de los adultos jóvenes e incluyen el control de la hiperglucemia y los factores de riesgo. Los adultos mayores pueden ser saludables o frágiles con muchas

8 Villena J. Epidemiologia de la Diabetes Mellitus en el Perú. Diagnóstico 2016: 55 (4).

9 Rhee C, Leung A, Kovesdy C, Lynch K, Brent G, Kalantar-Zadeh K. Updates on the management of diabetes in dialysis patients. Seminars In Dialysis [serial on the Internet]. (2014, Mar), [cited February 13, 2018]; 27(2): 135-145. Available from:

MEDLINE Complete.

10 Management of diabetes a national guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN (2017)

11 McCulloch D, Munshi M. Treatment of type 2 diabetes mellitus in the older patient. UpToDate® (version 25.0). [Internet].

[Fecha de consulta: enero del 2018]. URL disponible en: http://www.uptodate.com

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comorbilidades y discapacidades funcionales. Por lo tanto, el manejo de la diabetes en adultos mayores debe ser individualizado¹².

Es común que en pacientes diabéticos con 10 años de diagnostico¹³ se presente hipoglucemia porque pueden desarrollar una alteración en la liberación de las hormonas contrarreguladoras protectoras como el glucagón; y en personas sanas el hígado (a través del glucagón), y el riñón (a través de las catecolaminas) contribuyen igualmente al aumento de la liberación de glucosa en la circulación durante la contrarregulación de la hipoglucemia; esto se logra en gran medida por la gluconeogénesis. Se definió hipoglucemia severa como un evento sintomático que requiere tratamiento con glucosa intravenosa y se confirmó con una medición de glucosa en sangre de <50mg/dL (<2.8mmol/L)¹⁴.

Las personas con insuficiencia renal crónica de moderada a grave tienen una masa renal reducida y, por lo tanto, una capacidad reducida para la liberación renal de glucosa. Además, estas personas podrían estar desnutridas y/o tener desgaste muscular, lo que disminuye sus reservas hepáticas de glucógeno y reduce la disponibilidad de sustratos gluconeogénicos. Finalmente, la acidosis limitaría la capacidad del hígado para compensar a través de la reciprocidad hepatorrenal (cambios recíprocos en la liberación de glucosa hepática y renal para mantener la normoglucemia)¹⁵.

Una disminución en el aclaramiento renal de la insulina es evidente cuando la tasa de filtración glomerular es <15-20mL/min/1,73m². En esta etapa se observa una disminución en el metabolismo de la insulina hepática y se cree que se debe a los efectos de las toxinas urémicas en el hígado. El tratamiento de la ERC con diálisis reduce la resistencia a la insulina y aumenta la degradación de la insulina, lo que incluye una mejora en el metabolismo de la insulina hepática¹⁶.

Los objetivos del tratamiento deben individualizarse, teniendo en cuenta la edad, la progresión de la enfermedad y el riesgo macrovascular del paciente, así como también el estilo de vida y las capacidades del paciente en lo que respecta al manejo de la enfermedad¹⁷.

A continuación en la siguiente Figura se muestra el algoritmo terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica¹⁸:

12McCulloch D, Munshi M. Treatment of type 2 diabetes mellitus in the older patient. UpToDate® (version 25.0). [Internet].

13 McCulloch D. Glycemic control and vascular complications in type 1 diabetes mellitus. UpToDate® (version 22.0). [Internet].

14 Holstein A, Hammer C, Hahn M, Kulamadayil N, Kovacs P. Severe sulfonylurea-induced hypoglycemia: a problem of uncritical prescription and deficiencies of diabetes care in geriatric patients. Expert Opinion On Drug Safety [serial on the Internet]. (2010, Sep), [cited February 15, 2018]; 9(5): 675-681. Available from: MEDLINE Complete.

15 Alsahli M, Gerich JE. Hypoglycemia in Patients with Diabetes and Renal Disease. J Clin Med 2015; 4:948

16 Alsahli M, Gerich JE. Hypoglycemia in Patients with Diabetes and Renal Disease. J Clin Med 2015; 4:948

18 Gómez-Huelga R. et al. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica.Nefrologia 2014;34(1):34-45 doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.Nov.12369

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Asimismo, en la siguiente Figura, se muestra la utilización de los grupos terapéuticos de antidiabéticos en los diferentes estadíos de la enfermedad renal¹⁹:

19 Gómez-Huelga R. et al. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2014;34(1):34-45 doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.Nov.12369

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V. INFORMACIÓN DEL MEDICAMENTO GLIMEPIRIDA^20,21

Es una sulfonilurea oral que contiene el ingrediente activo glimepirida. Químicamente, glimepirida se identifica como 1-[[p- [2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamido) etil] fenil] sulfonil] -3- (trans-4- metilciclohexil) urea (C24H34N4O5S) con un peso molecular de 490.62.

a. FARMACODINAMIA Mecanismo de acción:

La glimepirida reduce principalmente la glucosa en sangre al estimular la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en la membrana plasmática de las células beta pancreáticas, lo que conduce al cierre del canal de potasio sensible al ATP, estimulando así la liberación de insulina.

b. FARMACOCINETICA Absorción

Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con múltiples dosis orales en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron las concentraciones máximas del fármaco (Cmax) 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax y el AUC promedio (área debajo de la curva) disminuyeron en un 8% y un 9%, respectivamente.

Glimepirida no se acumula en el suero después de una administración múltiple. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1mg a 8mg, lo que indica una farmacocinética lineal. En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividuales de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fueron 15-23% y 24-29%, respectivamente.

Distribución:

Después de la administración intravenosa en sujetos sanos, el volumen de distribución (Vd) fue 8.8L (113mL/kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47.8mL/min. La unión a proteínas fue mayor que 99.5%.

20 U.S. Food and Drug Administration (FDA). AMARYL ® (Glimepiride) [En línea]. [Fecha de consulta: Mayo 2018]. URL disponible en: http://www.fda.gov/cder/index.html

21 European Medicines Agency (EMA). AMARYL ® (Glimepiride) [En línea]. [Fecha de consulta: Mayo 2018]. URL disponible en: http://www.ema.europa.eu

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Metabolismo:

La glimepirida se metaboliza mediante biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el derivado de ciclohexil hidroxi metilo (M1) y el derivado de carboxilo (M2). El citocromo P450 2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza adicionalmente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. M2 está inactivo. En animales, M1 posee alrededor de 1/3 de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 produce efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en humanos.

Excreción:

Cuando C-glimepirida se administró por vía oral a 3 sujetos sanos, aproximadamente el 60% de la radioactividad total se recuperó en la orina en 7 días. M1 y M2 representaron el 80-90% de la radioactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 a M2 en la orina fue de aproximadamente 3:2 en dos sujetos y 4:1 en un sujeto. Aproximadamente el 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces. M1 y M2 representaron aproximadamente el 70% (la relación de M1 a M2 era 1:3) de la radioactividad recuperada en las heces. Ningún medicamento original se recuperó de la orina o las heces. Después de la administración intravenosa en los pacientes, no se observó una excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1.

LINAGLIPTINA^22,23

a. FARMACODINAMIA Mecanismo de acción

Linagliptina es un inhibidor de DPP-4, una enzima que degrada las hormonas incretinas como el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Por lo tanto, la linagliptina aumenta las concentraciones de hormonas incretinas activas, estimulando la liberación de insulina de una manera dependiente de la glucosa y disminuyendo los niveles de glucagón en la circulación.

Ambas hormonas incretinas están involucradas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las hormonas incretinas se secretan a bajo nivel basal durante todo el día y los niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de comida. GLP-1 y GIP aumentan la biosíntesis y secreción de insulina de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados.

Además, GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que resulta en una reducción en la producción de glucosa hepática.

22 U.S. Food and Drug Administration (FDA). TRADJENTA ® (Linagliptin) [En línea]. [Fecha de consulta: Mayo 2018]. URL disponible en: http://www.fda.gov/cder/index.html

23 European Medicines Agency (EMA). TRADJENTA ® (Linagliptin) [En línea]. [Fecha de consulta: Mayo 2018]. URL disponible en: http://www.ema.europa.eu

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b. FARMACOCINETICA

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30%.

La administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo para alcanzar la Cmax en 2 horas y disminuyó la Cmax en un 15%, pero no se observó ninguna influencia sobre el AUC 0-72h. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante relativo a cambios de Cmax y Tmax; por lo tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado estacionario tras una dosis única de 5mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es de aproximadamente 1.110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de la linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99% a 1nmol/L hasta el 75-89% a ≥ 30nmol/L, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP- 4 con una concentración creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4; de ahí que el 30-20% estuviera en plasma de forma no combinada.

Biotransformación: Tras una dosis oral de 10mg de [¹⁴C] linagliptina, aproximadamente el 5% de la radioactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la linagliptina.

Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [¹⁴C] linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70mL/min.

VI. TRATAMIENTO a. SUMARIOS

BESTPRACTICE²⁴, señala lo siguiente:

Tratamiento de la enfermedad renal diabética²⁵

Grupo de pacientes Linea de tratamiento

Tratamiento Paciente no sometido

a diálisis con diabetes tipo 2 y nefropatía:

Primera línea Los pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC) que no están recibiendo diálisis pueden comenzar con un hipoglucemiante oral (p. ej., metformina si la tasa de filtración glomerular [TFG] estimada es adecuada, o bien glipizida, repaglinida o sitagliptina) y, luego, se puede agregar o reemplazar la insulina, según sea necesario. La metformina es generalmente el hipoglucemiante oral de elección para la diabetes de tipo 2, pero está contraindicada cuando la TFG

24 BestPractice [base de datos en Internet]. British Medical Journal. [actualizada el 27/11/2017; consultado el 11/02/18].

Disponible en: http://bestpractice.bmj.com/best-practice

25 BestPractice [base de datos en Internet]. British Medical Journal. Enfermedad renal diabética. [actualizada el 27/11/2017;

consultado el 11/02/18]. Disponible en: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/425/treatment/details.html

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Tratamiento

estimada es <30 mL/min/1.73 m² y se debe utilizar con precaución cuando esta entre 30-45 mL/min/1.73m²

Opciones primarias:

Metformina o

Glipizida o

Repaglinida o

Sitagliptina o

Metformina + insulina glargina o insulina lispro o

Glipizida + insulina glargina o insulina lispro o

Repaglinida + insulina glargina o insulina lispro o

Sitagliptina + insulina glargina o insulina lispro o

Insulina lispro + insulina glargina En diálisis peritoneal o

hemodiálisis

Primera línea Control glicémico

Los pacientes con diabetes de tipo 2 sometidos a diálisis (p. ej., debido a nefropatía terminal) reciben preferentemente tratamiento con insulina. Ademas sugieren que se pueden utilizar dosis bajas de glipizida o sitagliptina en este tipo de pacientes. Estos fármacos hipoglucémicos orales se pueden utilizar tanto en lugar de la insulina como agregados a la insulina.

Opciones Primarias

Insulina lispro + insulina glargina

Opciones secundarias Glipizida

o

Sitagliptina o

Glipizida + Insulina lispro y insulina glargina Sitagliptina + Insulina lispro y insulina glargina

Asimismo, éste sumario indica que saxagliptina y linagliptina, se puede utilizar en pacientes con ERC, incluida en ESRD, aunque existe una experiencia limitada con su uso²⁶.

26 BestPractice [base de datos en Internet]. British Medical Journal. Enfermedad renal diabética. [actualizada el 27/11/2017;

consultado el 11/02/18]. Disponible en: http://bestpractice.bmj.com

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Diabetes tipo 2 adultos²⁷

Tratamiento Sin hiperglucemia

marcada, que no estén embarazadas,

asintomática: glucosa sérica <16.6mmol/L (<300mg/dL) o HbA1c

<86mmol/mol (<10%);

que desean obtener HbA1c por encima del

objetivo con

metformina

Primera línea La adición de insulina secretagoga al uso continuado de metformina + reducción continuada del riesgo cardiovascular/medidas relativas al estilo de vida.

Las sulfonilureas (p. ej., glimepirida, glipizida, gliclazida) pueden reducir la HbA1c de 10-20 mmol/mol (1-2%). La hipoglucemia es una preocupación importante, en especial en los pacientes con hábitos alimentarios y ejercicio irregulares.

En los pacientes adultos mayores, la glimepirida puede ser la sulfonilurea de elección, por su doble depuración hepática y renal, a su vez por su menor riesgo potencial de hipoglucemia.

Las sulfonilureas también se pueden administrar como fármacos orales de primera línea cuando el paciente no tolera la metformina o está contraindicada.

Opciones primarias:

Metformina + glimepirida o glipizida o gliclazida

Opciones secundarias

Metformina + repaglinida o nateglinida

UPTODATE²⁸, señala las siguientes recomendaciones:

Terapia de los pacientes con insuficiencia renal o intolerancia a la metformina²⁹ Sugieren una sulfonilurea de acción corta (p. ej., glipizida o glimepirida). La elección de la sulfonilurea se basa en la eficacia de la reducción de la glucosa, disponibilidad local universal y el bajo costo con el riesgo de hipoglucemia y aumento de peso. La hipoglucemia es el efecto secundario más común especialmente en adultos mayores con el uso de sulfonilureas de acción prolongada (p. ej., clorpropamida y gliburida).

Las personas mayores con diabetes que utilizan una sulfonilurea de acción prolongada o un régimen de insulina intensivo tiene un alto riesgo de hipoglucemia y este riesgo aumenta en aquellos con polifarmacia, deterioro cognitivo, desnutrición y aquellos que recientemente fueron dados de alta del hospital o estan residiendo en un hogar de cuidado.

Aunque los inhibidores de DPP-4 no causan hipoglucemia o aumento de peso, la seguridad a largo plazo de éstos no se ha establecido, y son relativamente costosos (de cuatro a cinco veces más caros que las sulfonilureas). Además, en un ensayo que comparó saxagliptina con placebo como terapia complementaria a metformina, sulfonilureas o insulina, se observó que los pacientes en el grupo de saxagliptina tenían una mayor significancia en la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La dosis de inhibidores de DPP-4 (con la excepción de linagliptina) debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.

27 BestPractice [base de datos en Internet]. British Medical Journal. Diabetes de tipo 2 en adultos. [actualizada el 10/08/2017;

consultado el 11/02/18]. Disponible en: http://bestpractice.bmj.com

28 UpToDate® (version 25.0). [Internet]. [Fecha de consulta: enero del 2018]. URL disponible en: http://www.uptodate.com

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Manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica prediálisis o enfermedad renal en etapa terminal³⁰:

Para pacientes con ERC y con diabetes tipo 2 que no necesitan diálisis, sugieren tratamiento inicial con un agente oral, en lugar de insulina (Grado 2B). Los agentes preferidos y la dosificación inicial son glipizida (2.5mg/día) o glimepirida (1mg/día). Un agente alternativo es repaglinida, comenzando con una dosis de 0.5mg/día. La metformina no debe usarse entre pacientes con ERC con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30mL/min/1.73m², debido a un mayor riesgo de acidosis láctica. Los pacientes que fracasan en la terapia con agentes orales son tratados con insulina.

Otros agentes como las tiazolidionas, los inhibidores de la alfaglucosidasa y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) generalmente no se consideran agentes de primera línea entre los pacientes con ERC, debido a los datos limitados con respecto a la seguridad y eficacia a largo plazo.

Para los pacientes con diabetes tipo 2 y diálisis peritoneal que estaban recibiendo un agente oral que tenían un buen control glucémico antes de comenzar la diálisis y para los pacientes que desarrollan diabetes después de comenzar la diálisis, sugieren usar un agente oral en lugar de insulina (Grado 2C). Los agentes de elección y las dosis iniciales que sugieren son la glipizida (2.5mg/día) o glimepirida (1mg/día). La metformina no debe usarse en pacientes con diálisis peritoneal, debido a un mayor riesgo de acidosis láctica.

Muchos pacientes con diálisis peritoneal requerirán tratamiento con insulina para lograr un control glucémico adecuado. Para tales pacientes, sugieren el uso de insulina subcutánea, en lugar de intraperitoneal (Grado 2C).

La linagliptina se excreta mínimamente en la orina (<10%) y no requiere ajuste de dosis en pacientes en diálisis, pero su uso en pacientes con ESRD es limitado.

DYNAMED³¹, para el Tratamiento de pacientes diabeticos asociados a nefropatía señala lo siguiente:

La gliburida aumentó el riesgo de hipoglucemia en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, asi como la vida media aumenta en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. La glimepirida necesita reducción de dosis en pacientes con GFR disminuida y han reportado una hipoglucemia prolongada en pacientes con disfunción renal. Con respecto a la linagliptina no se requiere ajuste de la dosis de forma rutinaria en pacientes con insuficiencia renal.

30 Berns J, Glickman J. Management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and pre-dialysis chronic kidney disease or end-stage renal disease. UpToDate® (version 20.0). [Internet]. [Fecha de consulta: febrero del 2018]. URL disponible en:

http://www.uptodate.com

31 Diabetic nephropathy. DynaMed powered by EBSCOhost® [En línea]. [Fecha de consulta: febrero 2018]. URL disponible en:

http://dynamed.ebscohost.com

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b. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA ESCOCIA (2017)³²

La Guía de Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) para el manejo de la diabetes en enfermedad renal, señala que no se ha encontrado estudios que analicen específicamente si los sulfonilureas, la metformina, insulina o los inhibidores de la DPP- 4 tienen un beneficio aditivo en la reducción del desarrollo o la progresión de la enfermedad renal diabética.

CANADA (2013)³³

La Guía Práctica Clínica del Canadian Journal of Diabetes para el manejo de la diabetes en adultos mayores, señala que las sulfonilureas deben usarse con precaución debido al riesgo de hipoglucemia severa o fatal, que se incrementa exponencialmente con la edad y probablemente aumenta con el uso de la gliburida. En adultos mayores son preferidos la gliclazida y glimepirida que la gliburida porque están asociados con una menor frecuencia de hipoglucemia y eventos cardiovasculares.

EE.UU (2012)³⁴

En la Guía de Práctica Clínica de la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative para el manejo de la diabetes y enfermedad renal crónica, indican que la falla renal progresiva conlleva a una disminución del clearance de las sulfonilureas o sus metabolitos activos; por lo que se requiere una disminución en la dosificación del fármaco para evitar la hipoglucemia. De las sulfonilureas de segunda generación (glipizida, gliburida y glimepirida), glipizida es el agente de elección debido a que no tiene metabolitos activos y no aumenta el riesgo de hipoglucemia en pacientes con ERC. En el siguiente Cuadro se proporciona las recomendaciones para el ajuste de dosis de las sulfonilureas de segunda generación:

En cuanto a los inhibidores de dipeptidil peptidasa (DPP-4), estos mejoran los niveles de glucosa en ayunas y posprandiales. Todos pueden ser utilizados en pacientes con ERC pero sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina necesita ajustes de dosis como se detalla en el siguiente Cuadro:

32 Management of diabetes a national guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN (2017)

33 Meneilly G, Knip, Tessier A. Canadian Journal of Diabetes. Clinical Practice Guidelines. Diabetes in the Elderly. Can J Diabetes 37 (2013) S184eS190

34 National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) Clinical practice recommendations on diabetes and chronic kidney disease can be found in Am J Kidney Dis 2012 Nov;60(5):850 PDF, correction can be found in Am J Kidney Dis 2013 Jun;61(6):1049, previous version can be found at NKF KDOQI 2007 PDF

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SUIZA (2012)³⁵

La Guía de la Swiss Society for Endocrinology and Diabetology, en sus recomendaciones de medicamentos antidiabéticos y enfermedad renal señala lo siguiente:

 Glibenclamida (2.5-10mg/día) es metabolizado por el hígado y la eliminación es por igual en la orina y la bilis. Algunos de sus metabolitos están activos y pueden acumulars en ERC mientras que la eliminación hepatobiliar puede compensar parcialmente la disminución en la eliminación renal. En presencia de insuficiencia renal, los episodios de hipoglucemia pueden ser graves y durar más de 24 horas. La glibenclamida debe usarse con precaución en pacientes con ERC (eGFR 60- 90mL/min) y está contraindicado en ERC ≥3 etapas (eGFR <60mL/min).

 Glimepirida (1-8mg/día) es metabolizado por hígado a dos metabolitos, uno de los cuales tiene actividad hipoglucémica. En pacientes con insuficiencia renal, estos metabolitos pueden acumularse; aunque su vida media es 5-7 horas. En pacientes con ERC la droga puede producir episodios de hipoglucemia severas y pueden persistir durante más de 24 horas al igual que con la glibenclamida, a su vez el uso de la glimepirida está contraindicada en pacientes con un FG de <60mL/min y se requiere ajuste de dosis en ERC leve.

 Gliclazida (80-320mg/día) es metabolizado por el hígado a metabolitos inactivos (80%), que se encuentran principalmente en la orina. Diversos estudios han demostrado que entre las sulfonilureas disponibles en Suiza, gliclazida plantea un menor riesgo de hipoglucemia severa que la glibenclamida y la glimepirida. Aunque no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave, los estudios muestran que no hay modificaciones farmacocinéticas de la droga ni riesgo de hipoglucemia en pacientes con GFR >40mL/min. En Suiza, gliclazida es la única sulfonilurea que puede ser utilizado en sujetos con un GFR de 40-60mL/min; sin embargo, debe obviarse cuando el GFR esta <40mL/min.

 Linagliptina fue aceptada en Suiza en marzo del 2012 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y muestra que tiene una alta unión a proteínas plasmáticas y poca biotransformación. Su eliminación es principalmente a través de las heces, mientras que por los riñones es extremadamente bajo (aproximadamente 1%), no se requiere ajuste de dosis en cualquier grado de insuficiencia renal.

35 Zanchi A, Lehmann R, Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease--recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629. doi: 10.4414/smw.2012.13629

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ESPAÑA (2014)³⁶

En el Concenso sobre el Tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes con enfermedad renal crónica, señalan lo siguiente:

 Glibenclamida y glimepirida son metabolizadas en el hígado a metabolitos activos que conservan acción hipoglucemiante y se eliminan por la orina, por lo que se acumulan en caso de ERC y pueden producir hipoglucemias graves de duración prolongada. En particular, el empleo de glibenclamida debe evitarse en pacientes con ERC de cualquier grado, tal como recoge su ficha técnica, puesto que es la sulfonilurea con mayor riesgo de hipoglucemia. La ficha técnica de la glimepirida señala que su uso está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal. La recomendación de este consenso es limitar el uso de glimepirida, ajustando la dosis, a pacientes con FG > 60mL/min/1,73m².

 Gliclazida y glipizida, tras su metabolización hepática, generan metabolitos inactivos que son eliminados en su mayor parte por la orina, por lo que tienen un menor riesgo

36 Gómez-Huelga R. et al. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2014;34(1):34-45 doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.Nov.12369

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de producir hipoglucemias graves. Las fichas técnicas de ambos fármacos indican que pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, ajustando la dosis y monitorizando cuidadosamente la función renal.

VII. RESUMEN DE LA EVIDENCIA COMPARATIVA EN EFICACIA/EFECTIVIDAD Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

a. META-ANÁLISIS / REVISIONES SISTEMÁTICAS / ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS

No se encontraron meta-análisis y/o revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos aleatorizados que respondan a la pregunta clínica.

a. META-ANÁLISIS/REVISIONES SISTEMÁTICAS

Se encontró una revisión sistemática la cual incluyó dos ensayos clínicos de linagliptina que compararon con placebo o placebo/glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 y falla renal severa (estadíos 4 y 5), la cual se detalla a continuación:

KAMIYA ET AL (2017)³⁷ realizaron una revisión sistemática en pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal crónica de moderada a severa para lo cual incluyeron pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Eligieron 6 ensayos (1747 pacientes) que compararon inhibidores de DPP-4 con placebo u otros agentes antihiperglucemiantes, y los objetivos primarios fueron la eficacia y la hipoglicemia.

Los estudios que responden a nuestra pregunta clínica fueron de McGILL et al (2013), que compararon linagliptina vs placebo, y el estudio de Lakso (2015) que compararon linagliptina vs placebo durante 12 semanas y luego los pacientes con placebo fueron cambiados con glimepirida.

En el siguiente Cuadro se presenta la población de los dos estudios de acuerdo a la disfunción renal:

37 Kamiya H. A systematic review of the benefits and harms of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for chronic kidney disease.

Hemodialysis International. International Symposium On Home Hemodialysis [serial on the Internet]. (2017, Jan), [cited February 13, 2018]; 21(1): 72-83. Available from: MEDLINE Complete.

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Los resultados de la revisión señalan que los inhibidores de la DPP-4 demostraron un efecto beneficioso en la reducción de HbA1c y obsevaron que el promedio de la diferencia de HbA1c varió desde -0.60% a -0.42%. Sin embargo, cuando analizaron la reducción de la HbA1c en el estudio de McGill et al. (2013) éste fue de - 0.60% (IC 95%:

-0.89 a - 0.31) y en el estudio de Laakso et al. (2015) fue de - 0.42% (IC 95%: - 0.60 a - 0.24).

VIII. RESUMEN DE LA EVIDENCIA COMPARATIVA EN SEGURIDAD Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

a. META-ANÁLISIS / REVISIONES SISTEMÁTICAS / ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS

No se encontraron meta-análisis y/o revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos aleatorizados que respondan a la pregunta clínica.

b. ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Se encontraron tres estudios observacionales comparativos que evaluaron solo como monoterapia los antidiabéticos gliclazida y glimepirida en pacientes con diabetes asociado a falla renal no encontrándose información respecto a linagliptida. Un estudio comparó a glicazida, glimepirida y glibenclamida, el segundo estudio comparó glimepirida con glibenclamida ambos estudios evaluaron la hipoglicemia, y un tercer estudio que comparó glimepirida con glicazida para evaluar los resultados renales.

VAN DALEM ET AL (2016)³⁸, realizaron una cohorte basada en datos recopilados en Inglaterra desde el 2004 – 2012, con el objetivo de determinar la asociación entre el uso de sulfonilureas en relación con la metformina y el riesgo de hipoglucemia en relación con la función renal.

Un total de 120803 pacientes usaron agentes antidiabéticos no insulínicos que tenían una edad promedio de 67.4 años, con enfermedades asociadas como asma,

38 van Dalem J, Brouwers M, Stehouwer C, Krings A, Leufkens H, Burden A, et al. Risk of hypoglycaemia in users of sulphonylureas compared with metformin in relation to renal function and sulphonylurea metabolite group: population based cohort study. BMJ (Clinical Research Ed.) [serial on the Internet]. (2016, July 13), [cited February 14, 2018]; 354i3625. Available from: MEDLINE Complete.

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enfermedades obstructivas crónicas, cardiovascular, hepatopatía crónica, y polimedicados. A continuación se muestra la función renal por grupo etareo:

El promedio de seguimiento fue de 3.7 años. El riesgo de eventos hipoglucémicos fue más alto entre los usuarios de sulfonilureas con metabolitos activos. El análisis tuvo un poder limitado debido a que hubo un número insuficiente de usuarios actuales de sulfonilureas con metabolitos activos en eGFR inferior a 30mL/min/1,73m² para hacer una comparación válida en pacientes con enfermedad renal crónica en estadío 4 o 5.

Cuando estratificaron a las sulfonilureas individuales, los resultados mostraron que el uso de glibenclamida se asoció con el mayor riesgo de eventos hipoglucémicos en comparación con glimepirida y gliclazida. El uso de gliclazida, a menudo recomendado como la sulfonilurea de primera elección, no coincidió con un riesgo significativamente menor, ya que parecía ser similar al riesgo de glimepirida, glipizida y tolbutamida, tal como se detalla en la siguiente Tabla:

Los autores indicaron que los resultados de este estudio proporcionaron evidencia que altas dosis de sulfonilurea debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Además no encontraron evidencia de superioridad de gliclazida a otras sulfonilureas para reducir el riesgo de hipoglucemia en comparación con los usuarios de metformina. Dado que las pautas actuales sugieren que la gliclazida es la primera opción en muchos países, los hallazgos de este estudio proporcionaron motivos para una mayor investigación, ya que pueden tener un impacto sustancial en la toma de decisiones clínicas actuales en el cuidado de la diabetes.

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LEE ET AL (2015)³⁹, realizaron una cohorte con el objetivo de investigar los efectos de glimepirida y gliclazida, en lo que respecta a los resultados renales (progresión de la ERSD y la duplicación de creatinina por lo menos 132.6umol/L (1.5mg/dL).

Un total de 4486 pacientes con diabetes tipo 2 del Hospital de Seúl fueron enrolados retrospectivamente desde enero del 2008 a diciembre del 2012; tuvieron un seguimiento de 2 a 5.5 años (mediana 4,7 años). Después de un apareamiento de 1:1 según el puntaje “propensy score matching” se comparó 1427 pacientes en cada grupo. Se incluyeron pacientes mayores de 20 años, con prescripción de glimepirida o gliclazida mayor de 2 años y se excluyeron causas secundarias de enfermedad renal crónica, falla congestiva cardiaca con falla renal, schock séptico, falla hepática con síndrome hepatorenal, nefropatía obstructiva con subsecuente falla renal y cáncer en progresión o historia de trasplante renal.

Cuando se ajustó los hazard ratios por el “score –matched cohorts” para la evaluación de ERSD y la duplicación de creatinina, no hubo diferencias significativas entre la glimepirida y glicazida en las variables eGFR, HbA1c, niveles de creatinina sérica, hipertensión, CKD y niveles de albuminuria, tal como se detalla en la siguiente Tabla:

Los resultados a largo plazo relacionados a la enfermedad renal de acuerdo a la cohorte de propensity score-matched, observaron que no hubo diferencias significativas entre glimepirida y gliclazida en el riesgo de ESRD (gliclazida HR: 0,57, IC 95%: 0,29-1,12) o en el riesgo de duplicación de creatinina sérica >132.6mol/L (gliclazida HR: 0.74, 95%

IC: 0.44-1.26).

39 Lee Y, Lee C, Lee H, Choe E, Lee B, Kang E, et al. Comparing kidney outcomes in type 2 diabetes treated with different sulphonylureas in real-life clinical practice. Diabetes & Metabolism [serial on the Internet]. (2015, June), [cited February 20, 2018]; 41(3): 208-215. Available from: MEDLINE Complete.

(22)

Sin embargo, en pacientes con función renal preservada con TFG ≥60mL/min/1,73m² mostraron que el tratamiento con gliclazida se asoció con un menor riesgo de desarrollar duplicación sostenida de creatinina sérica >132.6μmol/L que con glimepirida (HR: 0,21, IC 95%: 0.04-0.99), y en pacientes con buen control de glicemia HbA1c <7%

(53mmol/mol)] el HR fue de 0,35 (IC del 95%: 0,14-0,86) y adultos mayores mayores (≥62 años) el HR fue de 0.52 (IC 95%: 0.27-0.99).

Adiconalmente, el riesgo de ESRD fue significativamente menor en los pacientes tratados con gliclazida en comparación con glimepirida, en aquellos pacientes que están controlados su glicemia el HR fue 0.24 (IC 95%: 0.08-0.77) y personas mayores el HR fue de 0.35 (IC 95%: 0.14-0.88).

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HOLSTEIN A ET AL (2001)⁴⁰, realizaron un estudio prospectivo con el objetivo de comparar la frecuencia de hipoglucemia severa en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con glimepirida versus glibenclamida con un seguimiento de 4 años.

Glimepirida se recetó con más frecuencia que la glibenclamida (6976 frente a 6789 personas-año), la glimepirida indujo menos episodios de hipoglucemia (6 frente a 38 episodios). Un episodio ocurrió con una combinación de las dos preparaciones. La incidencia de hipoglucemia grave fue de 0,86/1000 años-persona para glimepirida y 5,6/1000 años-persona para glibenclamida.

Las características de los 45 pacientes que presentaron hipoglucemia asociada a sulfonilurea fueron las siguientes: edad media de 79 años (IC del 95%: 75.2; 82.6);

hemoglobina glicosilada al 5,4% (IC del 95%: 5,1; 5,7); alteración de la función renal en el 62%. En la siguiente Tabla se detalla las características:

40 Holstein A, Plaschke A, Egberts E. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes/Metabolism Research And Reviews [serial on the Internet]. (2001, Nov), [cited February 15, 2018]; 17(6): 467-473. Available from: MEDLINE Complete.

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Los autores concluyeron que en las personas con diabetes tipo 2, la glimepirida se asoció con menos episodios de hipoglucemia grave comparado a la glibenclamida en el uso clínico de rutina. Sin embargo, la hipoglucemia severa se produjo con glimepirida y puede minimizarse si los objetivos del tratamiento se determinan de forma individual.

a. META-ANÁLISIS / REVISIONES SISTEMÁTICAS

KAMIYA ET AL (2016)⁴¹ realizaron una revisión sistemática en pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal crónica de moderada a severa, incluyendo a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en la cual evaluaron la hipoglicemia, mortalidad, eventos cardiovasculares y los eventos adversos.

Los resultados de incidencia de hipoglucemia se informó en 5 estudios controlados con placebo y no encontraron una diferencia significativa entre los inhibidores de DPP-4 y placebo, siendo el OR de 1,35 (IC del 95%: 0,98-1,84, p=0.06).

En el estudio de Laakso et al. (2015), describe que los riesgos de hipoglicemia no fue significativo [OR 0,90 (IC: 95%: 0,53-1,51)] aunque McGill et al. (2013) informó un aumento significativo de la hipoglucemia con linagliptina (OR 2,66 (IC 95%: 1,28 a 5,52)), tal como se muestra en la siguiente Tabla:

41 Kamiya H. A systematic review of the benefits and harms of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for chronic kidney disease.

Hemodialysis International. International Symposium On Home Hemodialysis [serial on the Internet]. (2017, Jan), [cited February 13, 2018]; 21(1): 72-83. Available from: MEDLINE Complete.

(25)

En lo que respecta a mortalidad, los hallazgos de McGill et al. (2013) y Laakso et al.

(2015) no encontraron diferencia significativa, de acuerdo a la siguiente tabla:

En los eventos cardiovasculares, McGill et al (2013) encontró un OR compuesto que incluye muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y angina inestable, el cual fue de 0,71 (0,25 - 2,05) para un inhibidor de DPP-4 en comparación con placebo; y Laakso et al. (2015) halló un OR de eventos cardiovascular de 0.74 (0.31-1.73).

En los eventos adversos severos, para McGill et al. (2013) y Laakso et al. (2015), no fueron significativos, tal como se muestra en la siguiente Tabla:

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Los autores concluyeron que los inhibidores de DPP-4 demostraron efectos beneficiosos en el control glucémico para pacientes diabéticos con ERC sin causar ningún efecto adverso adicional. Sin embargo, aún no se ha llegado a una conclusión definitiva debido a serios problemas metodológicos y a un pequeño número de estudios.

b. AGENCIAS REGULADORAS

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) GLIMEPIRIDA⁴²

- Hipoglucemia: puede ser grave tener precauciones en poblaciones de riesgo (por ejemplo, ancianos, insuficiencia renal y cuando se usa con otros medicamentos antidiabéticos.

- Reacciones de hipersensibilidad.

- Anemia hemolítica: puede ocurrir cuando hay deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenas (G6PD). Considere una alternativa que no sea sulfonilurea.

- Posible aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas: Informar al paciente sobre los riesgos, los beneficios y las alternativas de tratamiento.

- Resultados macrovasculares: no hay estudios clínicos que establezcan conclusiones evidencia de reducción de riesgo macrovascular con glimepirida o cualquier otro medicamento antidiabético.

LINAGLIPTINA⁴³

- Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal.

- Se ha observado insuficiencia cardíaca con otros dos miembros de la clase de los inhibidores DPP-4.

42 U.S. Food and Drug Administration (FDA). Glimepiride.Center for Drug Evaluation and Research. [En línea]. [febrero 2018].

URL disponible en: http://www.fda.gov/cder/index.html

43 U.S. Food and Drug Administration (FDA). Linagliptina.Center for Drug Evaluation and Research. [En línea].M [febrero 2018].

URL disponible en: http://www.fda.gov/cder/index.html