Uso de medicamentos en condiciones no aprobadas en cuidados intensivos neonatales

www.analesdepediatria.org

ORIGINAL

Uso

de

medicamentos

en

condiciones

no

aprobadas

en

cuidados

intensivos

neonatales

Andrea

Sucasas

Alonso

_,

_Alejandro

_{Avila-Alvarez}

,

Marina

Combarro

Eiriz

,

Cristina

Martínez

Roca

_,

_Pedro

_Yá˜

_nez

_Gómez

_,

_Alejandra

_Codias

_López

_,

Jose

Luis

Fernández

Trisac

_y

_Sonia

_Pértega

_Díaz

a_{UnidaddeNeonatología,ServiciodePediatría,ComplexoHospitalarioUniversitariodeACoru˜na(CHUAC),Sergas,ACoru˜na,}

Espa˜na

b_{ServiciodeFarmacia,ComplexoHospitalarioUniversitariodeACoru˜na(CHUAC),Sergas,ACoru˜na,Espa˜na} c_{UnidaddeEpidemiologíaClínicayBioestadística,ComplexoHospitalarioUniversitarioACoru˜na(CHUAC)-Instituto}

deInvestigaciónBiomédicaACoru˜na(INIBIC)Sergas,ACoru˜na,Espa˜na

Recibidoel30deoctubrede2018;aceptadoel29dediciembrede2018 DisponibleenInternetel13defebrerode2019

PALABRASCLAVE

Fueradeficha técnica;

Usonoaprobado; Sinlicencia; UnidaddeCuidados IntensivosNeonatales

Resumen

Objetivo: Evaluarlaprevalenciadeprescripcionesencondicionesnoautorizadas(off-labely unlicensed)enunaUnidaddeCuidadosIntensivosNeonatales(UCIN)ydefinirquécaracterísticas delosneonatosseasocianaunmayorusodefármacosenestascondiciones.

Materialymétodos:Estudio observacional prospectivo en una UCIN nivel III-C durante un periodode6meses.Seevaluólacondicióndeusodecadafármaco,tomandocomoreferencia sufichatécnica.Seutilizóunalgoritmosecuencialparalaclasificacióndelasprescripciones en:aprobadas,unlicenseduoff-label(poredad,porindicación,porvíadeadministración,y pordosis).

Resultados: Seincluyeron84 pacientesy 564prescripciones.Untotal de127prescripciones fueronconsideradasoff-labely45unlicensed;locualsupusoel22,5%yel8%deltotal, respecti-vamente.El59,5%delospacientesrecibieronalmenosunfármacoenunadeestascondiciones, ascendiendoesteporcentajeal100%enlosgrandesprematurosyenlospacientesquirúrgicos (p<0,001).SeencontróunacorrelaciónlinealpositivaentrelaestanciaenUCINyelnúmero deprescripcionesoff-label(coeficientedecorrelación0,6p<0,001).

Conclusiones:LaprescripcióndefármacosencondicionesnoautorizadaseshabitualenUCIN, siendoespecialmentefrecuenteenlospacientesconmayorvulnerabilidad.Estosresultados

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](A.Avila-Alvarez).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.12.015

coponendemanifiestolanecesidaddeavanzarenlainvestigaciónyhomogeneizarla informa-ciónexistentesobrelosfármacosenneonatología,conelobjetivoderealizarunaprescripción eficazysegura.

©2019PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.ennombredeAsociaci´onEspa˜noladePediatr´ıa. Esteesunart´ıculoOpenAccessbajola licenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Off-label; Unapproved indications; Unlicensed; NeonatalIntensive CareUnit

Useofoff-labeldrugsinneonatalintensivecare

Abstract

Objective:Toevaluatetheprevalenceofnon-approvedprescriptions(off-labelandunlicensed) inaNeonatalIntensiveCareUnit(NICU),andtodescribefactorsoftheneonateassociatedwith itsuse.

Materialsandmethods: ObservationalprospectivestudyinalevelIIINICUduringa6-month period. Every prescription was analysed usingthe summary ofproduct characteristics asa reference.A sequentialalgorithmwas usedtocreateaclassification ofprescriptionsbased oncurrentstatus:approved,unlicensed,off-label(byage,routeofadministration,dosage,or indication).

Results:Thestudyincluded84patientsand564prescriptions.Atotalof127(22.5%) prescrip-tionswereconsideredoff-label,and45(8%)wereconsideredunlicensed.Morethanhalf(59.5%) ofthepatientsreceivedatleastoneofthesedrugs,andthisincreasesto100%amongvery pre-termneonatesandsurgicalpatients(P<.001).Apositivelinearcorrelationwasfoundbetween durationofNICUstayandthenumberofoff-label prescriptions(correlationcoefficient0.6; P<.001).

Conclusions:Non-licenseddrugsarefrequentlyprescribedinNICU,especiallyinthemost vul-nerablepatients.Ourresultsshowtheneedtomoveforwardonclinicalresearchinorderto homogenisetheexistingdataaboutneonatologydrugs,withtheaimofmakinganefficientand safeprescription.

©2019 PublishedbyElsevier Espa˜na, S.L.U.onbehalfofAsociaci´on Espa˜nola dePediatr´ıa. Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Losreciénnacidossonungrupodepacientesespecialmente vulnerable,sobretodoaquellosqueprecisancuidados inten-sivos,quesonademáslosquerequierenunmayornúmero detratamientosfarmacológicos1---3_{.Sinembargo,el usode}

medicamentos en población neonatal frecuentemente no está respaldado por ensayos clínicos específicos, sino por extrapolacionesdelaevidenciaconocidasobreseguridady eficaciaenadultosoenseriesdecasospediátricos4---6_.

El acceso a medicamentos en situaciones especiales está contemplado por el Real Decreto 1015/2009 en tres circunstancias:usoeninvestigación,accesoa medicamen-tos extranjeros, y uso en condiciones diferentes a las autorizadas7_{. Dentro de este último grupo, tanto el uso}

off-label(fueradefichatécnica)comodeterminadas con-diciones de los fármacos unlicensed (sin licencia) como lamodificación dela fórmulafarmacéutica aprobadao el usodefórmulasmagistrales,sonespecialmentefrecuentes enPediatría8,9_{, pero losestudios específicos enpoblación}

neonatalsonmásescasos.Laprescripcióndefármacosen condicionesnoaprobadastieneimportanciadesdeelpunto de vista legal y clínico, dado que se ha relacionado con unaumentoderiesgodeefectosadversostantoenadultos comoenpoblaciónpediátrica10,11_.

Dise˜namos un estudioobservacional prospectivo con el objetivoprincipaldeestudiarlaprevalenciade prescripcio-nesfueradefichatécnica(FFT)enunaUnidaddeCuidados Intensivos Neonatales (UCIN). Como objetivo secundario planteamosbuscarquécaracterísticasdelosneonatos pre-disponenalusodemedicamentosoff-labelyunlicensed.

Material

y

métodos

Serealizóunestudioobservacionaldeseguimiento prospec-tivoenunaUCINnivelIII-C(eldemayorcomplejidadsegún losestándaresdelaSociedadEspa˜noladeNeonatología)de unhospitaluniversitariodelaredpúblicaespa˜nola.

La consideraciónde una prescripcióncomo off-label o

unlicensedserealizóenbasealafichatécnicaaprobadapor laAgenciaEspa˜noladelMedicamentoyProductosSanitarios (AEMPS)y/oAgenciaEuropeadelMedicamento(EMA)12_.En

aquelloscasosenlosquelafichatécnicanoestaba disponi-bleosuinformaciónresultabaambigua,seconsultaronotras basesdedatos, principalmente Pediamecum®_{, delComité}

deMedicamentosdelaAsociaciónEspa˜noladePediatría13_y

Botplus®_{,delConsejoGeneraldeColegiosFarmacéuticos,}

llegandoaunacuerdoentreelequipoinvestigadorparala clasificacióndecadafármaco.

Según un consenso previo14_{, se consideró unlicensed}

el uso de cualquier medicamento sin autorización de comercializacióneuropeacomoproductomedicinaldeuso en humanos. También determinamos, al igual que otros estudiosprevios15_{,queestoincluíalasfórmulasmagistrales}

depreparación hospitalaria. Seconsideró off-label el uso de cualquier fármaco comercializado en condiciones no autorizadas en la ficha técnica (teniendo en cuenta la indicación, el grupo de edad, la vía de administración y la dosis). Para su clasificación de utilizó un algoritmo secuencialpreviamentedescrito15_.

Cada fármaco se codificó según la clasificación Anato-micalTherapeuticChemical Classificationsystem(ATC) de laOrganizaciónMundialdelaSalud16_{.Noseincluyeronen}

el estudio los hemoderivados,la nutrición parenteral y/o enteral,eloxígenonilasueroterapia.

Dentrodelosfármacosoff-labelounlicensed,serecogió siexisteactualmenteunPlandeInvestigaciónPediátricode laEMA,loqueconsisteenplanesdedesarrolloaprobados porelComitéPediátricodelaEMAdestinadosagarantizar queseobtenganlosdatosnecesariospararespaldarla auto-rizacióndeunmedicamentoparani˜nosmedianteestudios específicosenestapoblación.

Previoaliniciodelestudio,sesolicitólaclasificacióndel estudioporlaAEMPSyseobtuvolaaprobaciónporpartedel ComitédeÉticadeInvestigacióndereferencia.

Se realizó un análisis descriptivo de todas las varia-bles, expresando las variables cuantitativas como media±desviación típica y mediana; y las variables cualitativas como valor absoluto y porcentaje. Se deter-minó la prevalencia de prescripciones FFT junto con su 95%intervalodeconfianza(IC).Seestudiólaasociaciónde variablescualitativasconeltestchicuadrado.Serealizóla comparacióndemedias,trascomprobarlanormalidadcon eltestdeKolmogorov-Smirnov,entre2gruposconeltestU deMann-Whitney.Lacomparacióndemediasparamásde2 gruposserealizóconeltest deKruskall-Wallis.Seestudió la asociaciónde variablescuantitativas con el coeficiente decorrelacióndeSpearman.Seconsideraronsignificativos valoresde p<0,05,con un planteamientobilateral. Todos losanálisisserealizaron conel programaestadístico SPSS v.19.0.

Resultados

Seanalizaron564prescripcionesde85fármacosdiferentes en84pacientes.Lascaracterísticasbasalesdelospacientes sereflejanenlatabla1.

Tabla1 Análisisdescriptivodelospacientesn=84

Variable n(%)

Sexo

Varón 52(61,9)

Mujer 32(38,1)

Edadgestacional

<32semanas 17(20,2)

≥32semanasy<37semanas 30(35,7)

≥37semanas 37(44)

Diagnósticoprincipal

Prematuridad 35(41,7)

Distrésrespiratorio 13(15,5)

Cardiopatíacongénita 10(11,9)

Patologíadigestiva 4(4,8)

Patologíaneurológica 2(2,4)

Sepsis 5(6)

Enfermedadhemolítica 3(3,6)

Malformaciónurológica 3(3,6)

Otros 9(10,7)

Tipodepaciente

Médico 70(83,3)

Quirúrgico 14(16,7)

Estancia

<7días 51(60,7)

>7días 33(39,3)

Éxitus 1(1,2)

El número medio de prescripciones por paciente fue de6,7±6,3 (mediana4).Elmínimodeprescripcionespor pacientefueunoyelmáximo43.

Del total de las prescripciones (FFT y aprobadas), los fármacos utilizados más frecuentemente fueron el gluco-natocálcico(12,4%delasprescripcionestotales),calciooral (8,7%),ampicilina(7,6%)ygentamicina(7,1%).

Atendiendoala condicióndeuso delosfármacos,127 (22,5%) prescripciones (95% IC=19%-26%) de 35 fármacos diferentesfueronoff-label.Lamediadeprescripciones off-labelporpacientefuede1,5±2,4(mediana=1).Mientras que45 (8%) prescripciones(95% IC=5,6-10,3%)de 15 fár-macosdistintos seclasificaroncomo unlicensed.Lamedia deprescripcionessin licenciapor paciente fue de0,6±1 (mediana=0). Esto supone que el 59,5% de los pacientes (n=50;95% IC=48,4-70,6%)recibióalgunaprescripciónen condiciones diferentes a las aprobadas (el 57,1% de ellos recibe al menos una prescripción off-label y el 32,1% al menosunaunlicensed).

Tabla2 FármacosmásutilizadosenUCINporcondicióndeuso

Condicióndeuso Fármacos Víade

administración

Totaldeprescripciones n(%)*

Motivodeuso off-label/unlicensed

Off-label Fentanilo Intravenosa 18(14,2) Edad

VitaminaE Oral 17(13,4) Indicación

Cefazolina Intravenosa 15(11,8) Edad

Ranitidina Intravenosa 13(10,2) Indicación(6)_/edad(7)

Paracetamol Intravenosa 10(7,9) Edad

Fluconazol Intravenosa 9(7,1) Indicación(6)_/edad(3)

Dopamina Intravenosa 7(5,5) Edad

Meropenem Intravenosa 3(2,4) Edad

Dexametasona Intravenosa 3(2,4) Indicación

Adrenalina Intravenosa 3(2,4) Indicación

Fibrinógeno Intravenosa 2(1,6) Indicación

Insulina Intravenosa 2(1,6) Indicación

Biotina Oral 2(1,6) Indicación

Piridoxina Oral 2(1,6) Indicación

Unlicensed Cafeína Oral 14(31,1) Fórmulamagistral

Espironolactona Oral 5(11,1) Fórmulamagistral

Fosfato Oral 5(11,1) Fórmulamagistral

Ranitidina Oral 5(11,1) Fórmulamagistral

Morfina Oral 3(6,7) Fórmulamagistral

Propranolol Oral 2(4,4) Fórmulamagistral

Hidratodecloral Rectal 2(4,4) Fórmulamagistral

AAS Oral 2(4,4) Fórmulamagistral

* _{Indicaelporcentajedeprescripcionesoff-labely/ounlicenseddecadafármacodentrodeltotaldelasprescripcionesoff-labely}

unlicensedrespectivamente.

(n.◦₎

:Indicaelnúmerodeprescripcionesoff-labelporindicaciónoedadrespectivamente.

250

200

150

100

50

0

Tracto alimentario y metabolismo

Antiinfecciosos sistémicos

Sistema nervioso

Aprobado Off-label Sistema cardiovascular

Unlicensed

Sangre y órganos hematopoyéticos

Sistema respiratorio

Figura1 NúmerodeprescripcionessegúncondicióndeusoyclasificaciónAnatomical,Therapeutic,Chemicalclassificationsystem (ATC).

Enlatabla3sepresentaelanálisisbivariadodelos fac-toresasociadosalaprescripciónoff-label.Elhechodeser unpaciente quirúrgicoo gran prematuro, así como tener uningresoenUCINmayoroigualaunasemana,seasoció significativamentea unamayorfrecuencia de prescripcio-nesoff-label.Noseencontraron diferenciasentreel sexo ylafrecuenciadeprescripcionesencondicionesoff-label. Además,seencontróunacorrelaciónlinealpositivaentrela

estanciaenUCINylafrecuenciadeprescripcionesoff-label

(coeficientedecorrelación0,6p<0,001).

Discusión

Tabla3 Análisisdelasprescripcionesoff-labelenfuncióndelascaracterísticasdelospacientes

Númerodepacientes conalmenosuna prescripciónoff-label n(%)*

p-valor Número

prescripciones off-labelporpaciente Media±DE

p-valor

Edadgestacional

<32semanas 17(100) <0,001 2,47±1,59 <0,001

≥32semanasy<37semanas 7(23,3) 0,40±1,33

<37semanas 24(64,9) 1,84±3,17

Sexo

Varón 28(53,8) 1,54±2,85

Mujer 20(62,5) 0,5 1,31±1,59 0,2

Tipodepaciente

Médico 34(48,6)

<0,001

1,01±1,56

Quirúrgico 14(100) 3,64±4,34 <0,001

Estancia

<7días 18(35,3) 0,65±1,20

≥7días 30(90,9) <0,001 2,70±3,26 <0,001

DE:desviaciónestándar.

* _{Porcentajedepacientesquerecibióalmenosunaprescripciónoff-labelconrespectoaltotaldelgrupodepacientesconlasmismas}

características.

Ennegritap-valor<0,05.

esfrecuenteenlapoblación neonatalcrítica,yaquemás delamitaddelosneonatosrecibieronalmenosuna pres-cripción encondiciones diferentesa las autorizadas. Este porcentajeascendióhastael100%enlospacientesgrandes prematurosyenlospacientesquirúrgicos.

El hechodeusarunmedicamentoFFTnosolodificulta su conocimiento y uso clínico, sino que trae consigo un aumentodelriesgodeeventosadversos.Estoocurretanto enpoblaciónpediátrica,conunaumentodelriesgorelativo de 3,44 en relación con el uso autorizado10_{, como en}

adultos11_{.Esprobablequeesteefectoseobservetambién}

en población neonatal. A pesar de que existen pocos estudios en una población tan concreta como la de los pacientesneonatalescríticos,todosreflejanqueelusode fármacos en condiciones diferentesde las autorizadas es muycomúnenestospacientes.Enlosdistintosestudios,el porcentajedeprescripcionesoff-label osciló entreel12% yel87%;yentreel4%yel19%enlasunlicensed5,6,17---28,29_.

Lametodologíausadaencadaestudioparaclasificaruna prescripción como off-label no esun tema menor, ymuy probablemente sea uno de los motivos por los cuales la literaturamuestraresultadostandistintosenestudios apa-rentementesimilares.Enela˜no2017,García-Lópezetal., publicaron en Anales de Pediatría su estudio sobre una muestra de 42 pacientes pediátricos críticos en el cual usaron un algoritmo secuencial para clasificar las pres-cripciones según el motivo que los convierte enoff-label

o unlicensed15_{. La publicación de ese interesante estudio}

supusoelestímuloquenosllevóaanalizarlosdatosdeuna formasimilarenpoblaciónneonatal,porloqueennuestra muestrausamoselmismoesquemaescalonadode clasifica-cióndelosfármacos.

En la clasificación de losfármacos como off-label por edad, nuestros criterios fueron probablemente más laxos que otros estudios previos. Lass et al.19 _{(Estonia, 2011),}

Neubertet al.22 _{(Alemania, 2010), Dell’Aera etal.}27

(Ita-lia,2007) consideraron aprobadas aquellas prescripciones paralas que la ficha técnica especificaba su uso en neo-natoso prematuros,segúnel caso;ysi noloespecificaba lasconsideraronoff-labelporedad.Nosotros,sinembargo, consideramossolooff-labelporedadloscasosenlosquela fichatécnicacontraindicabasuusoenneonatos,oaquellos enlosque sehacíaespecificaciones porgrupos deedad y noseincluíala edad neonatal,perocuando sereferían a

«poblaciónpediátrica»sinhacermásdistincioneslo consi-deramoscomoaprobado.

Otro dato a tener en cuenta es que, si únicamente hubiésemosutilizado la fichatécnica dela AEMPSparala clasificación de los fármacos, el porcentaje de prescrip-cionesnoaprobadashubierasidomayor; yaquefármacos frecuentemente prescritos no disponende una ficha téc-nicaenlabasededatosCIMA.Enotrasocasiones,losdatos eranambiguos enlafichatécnicadelaAEMPS,loquenos obligóaconsultarotrasbasesdedatoscomoPediamecum®

o Botplus® _{y, en algunas ocasiones,a tomar una decisión}

de consenso dentro del equipo investigador acerca de la condición de las prescripciones. Por citar algún ejemplo controvertido, la ficha técnica de la furosemida parente-raldice, textualmente:«Enlactantes yenni˜nos menores

de riesgo de muerte inminente si no se les administraba el fármaco, pero sí lo necesitaban de algún modo para alcanzar una evolución favorable en el contexto de una situacióncrítica, bajoesta premisanuestro equipo inves-tigador lo consideró como aprobado. Otro ejemplo es el caso de la amikacina, para la cual la ficha técnica de la AEMPSrecogelasepsisneonatalcomoindicaciónaprobada ynohaceningunalimitaciónporedad,perosinembargoen Pediamécum® _{diceexpresamentequesuusodebeser}

con-sideradooff-label entodos losneonatos.Ci˜néndonos ala fichatécnica lo consideramos aprobado, pero es destaca-bleelhallazgodeinformacióncontradictoria albuscar en dosbasesdedatosfrecuentementeutilizadasenlapráctica habitual.

Estosejemplos,yotrosnomencionados,ponende mani-fiesto las grandes dificultades que nos hemos encontrado para la clasificación de los fármacos según su condición de uso. Tras comparar nuestro trabajo con otros simila-res,hemosobservadoque la sistemáticaque seutilizaes determinanteconrespectoalosresultadosqueseobtienen. Creemosqueestaesunagranlimitaciónennuestroestudio yencualquier otrotrabajoparecido quepuedallevarsea caboennuestromedio,peroalmismotiempoesunhallazgo degraninterés,yaquereflejalanecesidaddeestandarizar lasfichastécnicasyhacerhincapiéenqueestasrecojanla informaciónconcerniente a la población pediátrica ---y en concreto,laneonatal---,demaneramásclarayordenada.

Enelámbitointernacional,losresultadosdelosestudios muestran porcentajes generalmente más altos de pres-cripcionesno aprobadas. En lostrabajos deAvenel etal. (Francia)6_{yConroyetal.(Reino Unido)}23_{, ambosllevados}

a cabo en 1998, se registraron unos porcentajes de 64%

off-labely10% unlicensed;y55%off-label y10% unlicen-sed,respectivamente.Ladiferenciadedos décadasentre la realización de estos estudios y el nuestro, dificulta la comparaciónderesultados.Porotraparte, lamenoredad gestacional de la población de algunos estudios también esotrofactorqueprobablementehayareflejadounmayor númerode prescripcionesnoaprobadas ensus resultados finales6,20,24,25_{.Porejemplo,O’Donnelletal.}20_(Australiaen

ela˜no2001)encontraronqueun47%delasprescripciones eranutilizadasdeformaoff-labelyun11%unlicensed,pero suspacientes tenían unamediana edad gestacional de31 semanas,versus35+6semanasennuestroestudio.

Anivelnacional,en2016Blanco-Reinaetal.30

publica-ronlosresultadosdesuestudiorealizadoenunaUnidadde CuidadosIntensivos Neonatales yPediátricos de Granada, enel que encontraron un52% de prescripcionesoff-label

sobreuna muestra de 601 prescripcionesy 81 pacientes. En2017,comoyasehamencionado,García-Lópezetal.15

analizaron696prescripcionesen42pacientesenuna Uni-dad de Cuidados Intensivos Pediátricos de un hospitalde Madrid;observando unas proporciones de 54% off-label y 9% unlicensed. La principal diferencia con nuestra mues-traeselhecho dequeambos estudios incluyenpacientes deedades hasta los14 y18 a˜nos, poco comparables con elperfilexclusivamenteneonataldelnuestro.Arocas-Casa˜n etal.29_{en2017(UCINHospitaldeMurcia,41pacientesy273}

prescripciones),obtuvoun41%deprescripcionesoff-label

y5,5%unlicensed,aunqueexistenalgunasdiferenciasenla consideracióndealgunasprescripcionescomonoaprobadas respectoanuestroestudio.

Unhallazgocomúnalamayoría delosestudios esque elgrupomásfrecuentementeutilizadoencondiciones off-label fueron los antiinfecciosos17---19,22,23,26,29_{, sin embargo}

ennuestroestudioelmayorporcentajecorrespondea fár-macospertenecientesaltractoalimentarioymetabolismo (el32%delasprescripcionesoff-label).Estehallazgo pro-bablementesedebaalimportante porcentajequeocupan fármacos como la vitamina E (considerada off-label por indicaciónennuestrogrupoyampliamenteusadaen prema-turos)yla ranitidina(consideradaoff-label porindicación o por edad según las condiciones y de uso frecuente en población neonatal),ambos tratamientosincluidos dentro de este grupo farmacológico. Otros de los fármacos que con más frecuencia se consideraron FFT fueron aquellos con acción sobre el sistema nervioso central17,20,22,26_{, los}

cuales también representan un porcentaje importante en nuestro estudio (la cuartaparte del total de prescripcio-nesoff-label),solamentesuperadosporfármacosdeltracto alimentarioymetabolismo.

Unaspectointeresanteeselhechodequeelusode fár-macosencondiciones noaprobadasseamásfrecuenteen situacionesdemayorvulnerabilidad,comoengrandes pre-maturos(yareflejadoenestudiosprevios18,22_{) opacientes}

sometidos aunacirugíamayor durantesuingreso,lo cual constituye un fenómenofrecuente enneonatología,en el que lospacientes másgraves sonademás losque reciben tratamientosdemayorriesgo.

De forma general, los estudios analizados expresan la problemática del uso no autorizado de medicamentos en neonatos. Las diferencias encontradas probablemente se deban a la heterogeneidad de los estudios en cuanto a las razones ya expuestas (diferencias de clasificación de los fármacos como no aprobados, variaciones en la edad gestacional, desiguales momentos históricos...etc.), pero

tambiénhayquetenerencuentalavariabilidadcausadapor lazonageográfica,yaqueestainfluyeenlasfichastécnicas consultadas y en las patologías que presentan mayorita-riamente lospacientes decada estudio (prematuridad en Francia6,24_{---igualqueennuestroestudio---,}

hiperbilirrubine-miaenEstonia19_{,ydistrésrespiratorioysepsisenIndia}26_).

Limitaciones

prescripcionesfuesensustituidas porotras encondiciones aprobadas, datosque podríanresultardeinterésyque se tendránencuentaparanuevasinvestigaciones.

Conclusiones

Un importante porcentaje de las prescripciones realiza-das en cuidados intensivos neonatales son realizadas en condiciones noaprobadas(off-label o unlicensed), loque suponequemásdelamitaddelospacientesrecibenalgún tratamientoenestascondiciones,siendoespecialmente fre-cuente en poblaciones másvulnerables como los grandes prematuros.Creemosque resultaimprescindibleaclarar y homogeneizarla informaciónexistentesobrelosfármacos enpoblación neonatal,así como la necesidad de monito-rizarreaccionesadversasyestablecerregistrosdecalidad parapodergarantizartratamientossegurosyeficacesenun adecuadomarcoéticoylegal.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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