Contribución al reconocimiento de la hiperfunción plaquetaria en clínica

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(1)Contribución al reconocimiento de la hiperfunción plaquetaria en clínica Miguel Ingelmo Morin. ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tesisenxarxa.net) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.. ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tesisenred.net) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR. No se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora.. WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the TDX (www.tesisenxarxa.net) service has been authorized by the titular of the intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrative aims is not authorized neither its spreading and availability from a site foreign to the TDX service. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service is not authorized (framing). This rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using or citation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author..

(2) l a aa})eßivi. (52). liEacio l a. ,ta. 11;. 111. t êcnicas (51,54)1 JSo val orabl e rea™ individuo a explorar y al menos d i e s con o t j e t o de r e d u c i r a l niîïiimo el e r r o r . Se l e ha acliacado e, csi - t é c n i c a e] qjc lar: co:ita,1o£: nr: no r.rvj-i'r.r. ef'-ctu;??-. en d e f e c t o s de t C c n i c a í s t o r-e haJ-ia fácil!í:enxc (;eRP:rcci»íKlo l a. 100^ Es p o g i t i l e j p e r o c o n ' l o s mêtodoc a c t a a l e s no ee ix)í,iMe. vista. tocional. áife-. son tainbiÔn d i f i c i l m e n i e se;. Mente sdíiesÍTidad por los métodos ds B:-eaöin y Bor^-ei-ank ( 5 4 ). método Oste. »in vivo" y los resultados no eran ecjaiparaMes. (I8,37)t. tX(. que en este itLtimo mêtdio se valora el. d e la heiaostasia y por. tanto e s mei. f la y. n. tm v a l o r de. 0,09,. raadlo de 0^81 ocm una. discretaroents i n f c. (52), •teriocscl de 0,17, riisnií^iPativo.. Si l a l ü (90,92,94,95,96), aunqiae Sisen y. tÔ de 0,90 C09 una t= 2,62 con p< 0,02, oâos l o s (55) no l.an.

(3) Ih üMjVires jôveneo t r a t a d a s con aiiora],?;torios la. modia j'^ae do 0,99» oon tracción realissda el día 14» c ®. desviaciuti staridaxt de O5I7. A/oí i can do el lent. de S'todent t«=3,86 con p< 0^01 ruy ?;ienD. Ha;' nKchcs. e'n este. sentido y las opiniímey ce dividan (118,1 : i,1 20,121,1 3"). Greanon ¡rüe ©ato o:í difícil-delíido a b í. toíian 6 no los ancvcj ninrioc y el snoricnto de la yr^íeoe, F o -. sotros e£COíp.raos el día I4 por.yie en los £.1 rededores i- ]a meristxu.cciôi ya hay al-teraciónes placíuetarioc en ndisero y funciin s61o por entcjieciio fiaielégi.oo(1 2; Efl. eirtudio en 36 diatêticOK, :nos lia dalo una iceiic, de 0,84 con desviación standart de 0^19 y teut de Stadoïit con 1>-0,o no si;-í»iifiGatiTO, Qon las diferentes-técnicas y la enfermedad en. estadios td.ferentes ha^^ rwclios trsdajof? y las. opinionet; no son máxiraes, pero concuerda" er; (pe. sin connuicaoionen la a d h e s i -. v i d a d es normal. Hellen (115), enaientra la adhesivldad medida en ftfm^ji'e e n t e r a iioxml y aumentada, u t i l i s s n d o HIP en los pacienteñ cpie reqnení'ui Insulina. Hosotros erjta evidencia no la. hemos encontrado, dill coiao'd.o do l.o. apye'o.ciön rl.; y 1 nh-.j-d :: lo roall o^oroo on rv'nr;0ipi0 oor nn método fotoïíiStrico s i n control de t enyoro, tu ra y sin icrtoino/tizroiin do la fica. Loñ resultados de los 1C0 indiTionos o-tiidiadüo no Ion ÎM•i,^o.:;: i.nd-iido. en e s t a t e s i s porque no nos parecían. paGaxtyoriadlea. a l o s obtenidoa por el a g r o -. gómetroj usado p o s t e r i o r m e n t e . Ms. tarde con ©1 agregjômetro surnin.istrr-,dó por el Rx'/í'eoor Boro y nRpjino irr;. método f o t o m ê t r i o o (56,57)^ hcmoF, estudiado 129 infividnosj 52 norinoler:, 1? di.aTsêticos, 25 arterioescleróticos, 6 oor-pil rnonale o r ô n i c o ,. 5. infeooioson y una. n á e l o s c l e r o s i a con metapl9,ria luieloide» Junto a la agregación, estudiamos en l o s enfermos l o s parámetros lipídicors por métodos qufnácOB, l i p o p r o t e i n a s por e l e c t r o f o r e s i s , e n a c e t a t o de c e l u l o s a. y c r o m a t o g r a f í a en capa f i n a . (l28,129^130,131,132,133,134 y 135). La d e t e r m i ntioión de l í p i d o s t o t a l e s nos p a r e c e v.n parásnetro clínico poco ve.l.ox·a.ld.ei l a. c r o m a t o g r a f í a nos ha s e r v i d o p a r a c o n t r o l de l a s deteríidmaciones cjiiímicas y e s peramos sirva para p o s t e r i o r e s. estudios.. No heraos heoho valoración de lípidoa-onfermedad, si no que uri enfermos "bien por su oífermedad fundamental Ö asociada tenía irnos xmlores de I I p i d o s que dee~ pjtês hemos contrastado con las funciones plaauetarlas asociado a su enfermedad. fundamental Q indepandientemente. La vaD.oraoiön de l a agreí^ación nos ha exigido e l estv.dio de un método nuevo. Hemos. considerado "a priori" tina relación lineal entre densidad, óptica-agrega-. c i ó n . Con e s t e supuesto hemos valorado las curvas de agregación, por el Eiétodo con que se valora una curva l o g í s t i c a ..

(4) Ob-biîV; iíCG p i r c o :.rr¿r.strc>,", ào l o ? cu-;1 m. (a) v e l o e i c l a d. d e ü-rtíi^dÈn. b a a. cr-.iG. l/jCd.j!^. ?.o;-,. "...Ll-vc. à c. iH tt^oesoión. ere«-,or, (¿^asm). c;í -í..t';::.; r^i';'-y mí-. -Irriovirclacián. do r-r.-. co;,=.l-c1.. Con Ol)jeto de ver al b I i I b » si liaMa 6 no Iilp3ra|:?'e,faci6ïi· plaquetaria,. y 0,62 iiM#. u t i l i s a d o ooBcsntraciones de IBP laiy "bajas de. (Jomo inhiMaoi? de I s agregaaiSn "in v i t r o " lieiiws t i t i l i a a d o diplricl-.t-.r/i, c--dos oljjetosi a) para v o r s i |)oila»os s u r l l i i l i s a r l a imieba y t ) co''5pro1)ar oí h a b í a e f e c t o s d i f e r e n o i a l e s sobfe R a q u e t a s en i n ü v i c i j o s normales y plaquet;ic. en f i f e r e n t e s enfermedades. Hemos « t i l l z a d o taraMén. coEoentraciones. "bajris dû 0,5. n ^ s , , a t e n o r de l a s d® IDP. l o s m e r con e s t a a d i c i f e d« d i p i r i d a m o l , pero con mg^fores oonoentraoiones de IBP, no o b t œ î a inlilMoiön de l a agregaci&i, ( 9 2 ) . Los v a l o r e s . n o r m a l e s o b t m i d o s para l a s t r e s l a r á m e t r o s v a l o r a b l e s , sont I j 72,5? Ganiroai 62,5 y Betai 244t1. Hemos demostrado un gwí»rito del iiâxliœ de. agregaoida en arterioesclerosis y. en dipASticos con arteriopatía. liay discreto m. diabSticos e insignificante. para anomilatorlos, M s n d n u y e claramente en el coru-piimomile dato del que no hemos œoontraâo referœcias en la literatura,. La volonií^.id de agre^íición avienta ßn a r t e r i o e s c l e r o s i s. y anovulatories,. lï'îiy poco modificada en el rooto da enfertnoír. Ls. coivelñoión IT pidos-a,^^'crrr-c: 6n no:- h-'. dado lof- sigirientee reaultadost lüfj variaciones lípidor, totaler. r,o modif-ica or.tont.i'bleaaxt® los rsaaltados. El auiriunto do l a s beta lipoproteinar, aif>laJa"> waren tsn l a agrsgaol6n disoretamen-" t e poro junto con el f a c t o r enfer-tisdad no cr s i g n i f i c a t i v o . Los aurnrjitos de c o l e s t e r o l aurnsntftn cieniflcativaînontG loa pai'ámetros de ir/iximo de .^¿rregaciôn y velocidad de acire^ir'.Giôn, L o s cLimcaitos d e triglioéridos d i s i r i n r . y o n aribos parámetros de agregación.. Kerr y c o l a , hart podido dcraoytrar l a acción. estimlant® sotee l a a g r e ^ -. ciôn inducida por ADP de l a s s a l o s s sódicas de lors ácidos grasos saturados de l a r g a cadena, a s í. como de l o s d i f e r e n t e s f o c f o l í p i d o s (137).. P a r b i n z e i í s k l m e s t r a q u e l a o l i p o p r o t e i n a s a u m e n t a n l a agregación inducida p o r ÁDP y t r o m b i n a. (l3S)#. N u e s t r o s r e s u l t a d o s e e t á n e n d e s a c u e r d o c o n o t r o s autores que encuentran tina bwona c o r r e l a c i ó n e n t r e aumento d e t r i & l i c S r i d o s y en hiperlipeinias. adhesivide,d~agregaci6n. (48)«. Algunos a u t o r e s dan nucho v a l o r a l a lonffLtud d e l o s á c i d o s g r a s o s. (137).. No e s e s t e e l momento d e e s t a b l e c e r c o r r e l a c i ó n f o t o g e n é t i o a ^ ^ ; p e r o s í q u e encajan e s t o s r e s u l t a d o s con l a s complicaciones devivadas d e l a s d i f e r e n t e s.

(5) h i p e r l i p e m i a s j j qu,e en s i t u a c i o n e s f i s i o l ô g i . c a s como l a hipertivi^g'J.icerideiiiLa del emljarago, e s t á íüede s e r una respiestg, xavoraKle^ I e s r e l a á i o n e s núraero de placrLietas j ¿xg^r-egación, ]-"•'. trao liaLIaicos f i j a d o. previarnerite^ sa Tango do va,rai'bi3.iclad, no iGcdificsji lo;. • : .'"reeti'o.-; ,y ftie Ijecho. para couo;'ro"cacii5n» Esto significa tarJoién cfae nucígtro. era cc;.;rj"cctc„. La aiiliesividaci-agr-egaoidn t i e n e n una correlación s el sumonto de l a adliosividad conlleva un ausento del niâsiïTiO de aií;regaci6n y de. velocidad de agï-e--. gaciôîi, Kiuy s i g n i f i c a t i v o s e s t a d l s t i c a m a n t e . Ya dijiraos míe en 3a adiiecividad se implica l a agregación y no creenioe quo m el proooso cíe l a heir.ostesia sean e e ^ r a b l e s e s t a s dos. funciones plaquetarias». EL áiplridamol, hemos demostrado s u eficacia como inhibidor "in vitro". Haría de axpresividfid a la ja-ueba, pero no tiene efectos diferenciales con respecto a las plaquetas normales y patol6gi.caB con respecto a la agTegación». Cree-. mos que esto ahondaría en la hipótesis de su acción a nivel de l;i deñapímición Riâs tardía de la adeiiosina a nivel de eanrre en1;era 6 ''W,. Otro;- rartore;^. creer,. eme afeciarXa l o s n i v e l e s de AMP cíclico por inhibición de Iri for-fodiesterass pero ecto no está coniprobado«. Junto con el P r u f e s o r C a s t i l l o Mcimos un estudio con in.di.viduo& normales a l o s cuales ue l e s i.nyectó 10 mgs, de dipiridarnol in'traraasculET., no obtenien-do e f e c t o s s i g n i f i c a t i v o s a l a s dop horas sobre l o s parâmetros de agregación« Creemos que l o s inhibidores de la agregación son un oanrpo a roturar con. gran transoondencia clínica j terap&ti oa, EL oonsegi.iir inbibidoreB solect-ivos eobre la agregación. además daría. lus sobre gu posiblo mecaninEio, i l no conocer. exactamente e s t e mecanismo hace que todos las h i p ó t e s i s y pruebr-.s efectuadas n o tengan a. veces expresividad clínica: suficiente y l o s i^^silltados sean ooritra™. diotorios..

(6) I CdícOiSioiÈs. Henioíï cs-hi(îisdc> l a adliesividad plaqu.etaria oori l a t é c n i c a de Breddin,. la. a g r e g a c i ó n placraetaria oon l a t é c n i c a de Boi-a y l o s parámetros . l i p i d í e o s por Eiêtodos tfJÍEicos y por croiiia-ioiji-afia en capa f i n a , adhessiTidad se realie-ô en 111 i n d i v i d u o s separados en cua'lrro g r u p o s j a) Indrlviduos i i o r r f £ i l e s t , . . . , . » . » e 3 2 B) SiferiDOs oon a r t e r i o e s c l e r o o . i s » , . ,. 34. C) lîkifermos con dial:-et es, , . . . . » » # • « . . 3d D) jibj e r e s t r a t a d a s con anoTulíitor i o s « » . . . » . • • • • » • « •. 9. La a l e g a c i ó n y l o s parámetros l i p i d í e o s se e s t u d i a r o f . on 129 i n d i v i d u o s , agi'upadoñ de l a s i g u i a i t e forrnas 1 ) Indi, v i duos riornsl e s » , « . » » « •. 52. 2) B i a t ê t i c o s con j e i n arteries-. patí. 17. 3) I r t e i l o e s o l e r o s i s « . 4) l l i j e r e s que toira.'faan, anovula?t o r i o s » * , . . . . « . . « . • » « ». 19 . •. 5) Cor pulïfloiiale c r ó n i c o , , ^. 6. C i f c i c e r « ® « « « , . . 5 7) Biferraedades i n f e c c i ó s a s .. 4 '. 8) M i e l o e s c l e x o s i s can m e t a p l a s i a ml e l o i d e ,. 1. La v.aloraciön de l a a g r e g a c i ó n l a homos r e a l i s a d o oonsiderando quä h a M a una r e l a o i í j n linea.1, densidad ''pti';.a--a;<?r:-c,q,ación y t r a t a n d o l a s gráficas corno una curva l e g i e t i c a . Eh cada uno de e s t o s i n d i v i d u o s , s e Lan r e a l i z a d o c u a t r o prs-iehas de agr&gscióni a) Con una concentración de ADP de. Ä. b) Con una concentración do ABP do 0 , 6 2. Ä.

(7) c) C{«i l a ccfn.centrBci6i de ABí ùq. îïC-î y aclicj^.:! o ircsiibfi-. coa cUpirJuiiriol 0,5 í-íl* d) Con i?i concs. truci(5n ds Aï,? dö OyC?. itó y r/ü oiôr. e i n m b r cñ 6r>. con ai p'.r i :.a".;oi • Be'caia ßß^&t'ica de SíP'n^ción ee obfcüYisyon cir.co péí^ésr.c-tTOZi Äf&t. t i e m ^ parR consejar el punto de. A:. de agr^.^Hción,. jtefcaí VcIocidad de. de pendí eii t c de iiá-d.ma a(:i'egíio.i. C» Airref^üoidií obtcráda hasta e l punió de i j í í l c x i í n , Garííffaí Voiocidß-d Uc .Eh el enuJùiç de l l y i d o a con tôi-.oJos quírácoo, hetá?::;. líràdoa t o t a -. l e s , c o l e s t e r i n a , ^ i c f ; r i d o u , fOBiOlíi-idOE, licoproteinaa por e l e e t r o i o r o í d s en. c c í c t a t o. de. c o I v I o e s. (métoáo de Golfs y Verhcydon) y. o i ' o t e t o g r a f í n. en capa. fina. Gen üí.,te. e u í u d u O. heroo át.'toí,trades. I , I'f'^ ujiCi cörrclaciök: cáheaiv jdad . jxir el métoc-o de BreiUin y ilación por el i.:ftodo de Corrí. Ch>euicio mr.-.mi:.. In. adhñr.'v i dad aamsnta l a agregación, II,La arregaciín per. q1 aSiodo de Bern,. c o k j. una cji'-. va l o g í s t i c a , dá l o s s i g u i e n t e s j^râmetr-osî va].^!-^!}!^.^ At que corresiXínde al tsäxlm de agrogaoiôi oote-/ c»o, Gaffsma: Velocidad ;..áxina ùe agregación. riTtífrrelc.ciíci e n t r o a'^·'·T.fï. I I I , El i n tonto íic coiitil-dli¡?.ar l a t é c n i c a de Eom nw-lanta adición e ivc•.í•^^'>^^ó.i de dipiridamol "an vitro"pRTp l a det o c c i í n de eatndo.-i do hiparçigregaoión !m mcstradoj a) ni Qivif?idar.ol a dopin de 0,5 ing/na. inhibo l a de íi.ariera conrtante, a laa conoentraciones de ABP usadas. b) }5atíi inhibición no e s sin embargo, d i f e r e n c i a l con respecto a plaquetas nori;/tles y pJaçjatas en ditstintaß cricrvfiriadoK. c) Ko hay interacción con el AI»? e i ß n i f i c a t i v o , IV,Eh loB artcrioeaclerosoB auKenta l a a-Jhenividad y laorvgrogación plaquctaria, más e l máximo de acregación quf: l a v o .. locldad.. 7 , Zh l o s d i a b é t i c o s s e modifica nuy ligeramente l o s FaránKVt r o s de l a agregación..

(8) I y:. ¥ 1 , Si l a s fa.jeres tiue toircji anoTOlatordos, , r e s j l'·"·.a:iíi l a f('>-. I. ma e l d í a 14 aiToxinadaracaite d e l c i c l o , anneviLa c l i y o r e taroeiite e l náxiino de agr'sgsciÖn y niás l a v e l o c i d a d ináxiKo, de. TsMÍbiéa a i s e n t a i a aclhe;iiv:i tiü.d s i g n i -. ficativaEorite, l o s enierraos con cor l'ulaonole c r ó n i c o l a ac^'-gación en eus dos «-.rámetros e s t á d i s m i n n i d f u ¥111,S'í lOB m f e r m o s cor3 &Tfera:edadeñ i n i e c c i o n a e y c á n c e r no iiay v a r i a c i o n e s s i g n i f j . G a t i v a s , IX, ü i im Tínico fnfei'i'iO con irdf;IoesGloro;,5ÍD y m e t a r l s r i a raie;loide l o s pfinrfimotrcos anreentan» . Z» •. EL es'tiidio r e l a c i ó n enferraedad-lí..j:i.(jOE-sgTógaci6n d e ^ m e s t r a que el. auiaonto 6 d i s m i n u c i ó n de l o s. parámetros. no e s s o l a n : s n t c a.chac;:ibi u a l o s lf:dajOG. M ^ lia I x i t e r a c c i ó n lÎpido:;-aar'iSïioiÔn. deraieatras. a ) I o n l í p i d o s i . o t a l c n ;vacj';as «íodifican lots pará;>3tx-or;. '!•>) I ä s b e t a l i p o p r o t o i n a s , su autaiento pa-woca u n d i s c r e t o ''auíoento de l a. agi'ega/A6ru. o) Loe aumentos de l a c o l er. t e r i n a provoosm aumentos de l a a g r e g a c i ó n ïrài/dsa y de l a v e l o c i d a d de a g r e g a c i ó n * 'd) Los auffisíitós de t r i g i i c á r i d o a provocan! d i s m n u c i o n e a ü s Biâximo de l a a g r e g a c i ó n como de l a v e l o c i d a d .. tant,.

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