AUTOR: Recio Porras ÍNDICE
1-Introducción 2-Definición 3- Incidencia
4- Factores de riesgo 5-Manejo
6-Complicaciones 7-Puntos clave 8-Referencias
1- INTRODUCCIÓN
El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una complicación de los tumores que tienen una tasa proliferativa alta, con una masa tumoral grande o una gran sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos, que puede resultar en fallo renal y muerte.
Hay que hacer la diferenciación del síndrome clínico del síndrome de laboratorio, ya que esto permite iniciar las acciones profilácticas y terapéuticas en forma temprana. La identificación de los pacientes en mayor riesgo y su adecuada profilaxis previene la aparición del síndrome clínico.
Una vez identificado el paciente con SLT clínico es indispensable una acción interdisciplinaria y el ingreso de los pacientes a una unidad de cuidados intensivos para su monitoreo y manejo de los principales trastornos electrolíticos con medicamentos o si es necesario diálisis renal. Una intervención a tiempo representa la única oportunidad para disminuir la mortalidad de estos pacientes.
2- DEFINICIÓN
El SLT ocurre como consecuencia de la lisis de las células cancerosas con la consecuente liberación de ADN, fosfato, potasio y citoquinas. El ADN liberado se metaboliza hasta producir ácido úrico. Cuando se libera fosfato, potasio, xantina o ácido úrico en una tasa más rápida que la que se excreta por riñón se produce el SLT. Las citoquinas liberadas producen hipotensión, inflamación y daño renal, todo lo cual a su vez aumenta el riesgo de aparición del cuadro (1) Es por esto que el mismo se presenta más frecuentemente como complicación de los tumores de rápida proliferación, aquellos muy grandes y los que tienen mayor sensibilidad al tratamiento con quimioterapia.
utilizar la definición de Cairo y Bishop (2).
2.1 SLT por laboratorio
Es definido por la presencia de dos o más de las siguientes anomalías de laboratorio en pacientes con cáncer o que han recibido tratamiento para su cáncer en los 3 días anteriores y hasta los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Ácido úrico ≧ 476 mol/l ( 8 mg/dl) o aumento de 25% del basal
• Potasio ≧ 6.0 mmol/l o aumento de 25% del basal
• Fósforo ≧ 2.1 mmol/l o aumento de 25% del basal
• Calcio ≦ 1.75 mmol/l o disminución de 25% del basal
2.2 SLT clínico
Es definido por la coexistencia de SLT por laboratorio y por lo menos uno de los siguientes hallazgos que son signos de daño tisular.
• Creatinina ≧1.5 veces del límite superior de lo normal (En general > 1 para niños menores de 12 años)
• Arritmia / muerte súbita
• Convulsiones
3- INCIDENCIA
El SLT afecta 3-6% de los pacientes hematológicos y con tumores de alto grado. Aunque es poco frecuente, sus consecuencias sí son muy importantes, con una mortalidad de por lo menos un 15% y un requerimiento de diálisis de alrededor de 33%. (3,4,5)
4- FACTORES DE RIESGO
Se incluyen como factores de riesgo los siguientes (6,7):
• Gran masa tumoral
• Tumores de alto grado con alta tasa de producción de células nuevas
• Conteo alto de células blancas
• Disfunción renal pre existente o afectación renal por el mismo tumor
• Tratamiento con agentes que actúan en el ciclo celular
• Uso concomitante de drogas que aumentan niveles de ácido úrico como alcohol, ácido ascórbico, aspirina, cafeína, cisplatino, diazóxido, tiazidas, adrenalina, etambutol, levodopa, metildopa, ácido nicotínico, pirazinamida, fenotiazidas y teofilina.
Cairo et al (8) presentan un modelo de estratificación de los pacientes, que los cataloga en 3 categorías principales: bajo, medio y alto riesgo. (Figuras 1, 2 y 3).
Figura 1 Clasificación según grado de riesgo de Sindrome de lisis tumoral : diagnósticos de bajo riesgo y riesgo intermedio.
Los tumores sólidos, sensibles a la quimioterapia como neuroblastomas , tumores de células germinales se clasifican como DRI
LMC : leucemia mieloide crónica; LLC: leucemia linfoide crónica; DBR: diagnostico de bajo riesgo; DRI: diagnostico de riesgo intermedio
Figura 2 Clasificación según grado de riesgo de Síndrome de lisis tumoral : diagnósticos de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo.
Leucos: leucocitos; LSN: límite superior de normalidad; DBR: diagnóstico de bajo riesgo; DRI: diagnóstico de riesgo intermedio; DAR: diagnóstico de alto riesgo
Figura 3 Clasificación según grado de riesgo de Síndrome de lisis tumoral para pacientes con linfoma: diagnósticos de bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo.
LSN: límite superior de normalidad; DBR: diagnóstico de bajo riesgo; DRI: diagnóstico de riesgo intermedio; DAR: diagnóstico de alto riesgo , HDL lactato dehidrogenasa
Figura 4 Estratificacion por grupos de Riesgo.
LSN: límite superior de normalidad; DBR: diagnóstico de bajo riesgo; DRI: diagnóstico de riesgo intermedio; DAR: diagnóstico de alto riesgo
Esta clasificación es relevante en tanto que permite identificar a los pacientes de mayor riesgo y darles una profilaxis más agresiva y oportuna.
De esta forma, para los pacientes de bajo riesgo se recomienda monitoreo activo, hidratación y la opción de dar o no alopurinol.
En el grupo de riesgo intermedio se recomienda el monitoreo, la hidratación y el uso de alopurinol.
Aquellos que se identifican como alto riesgo, se recomienda el monitoreo, la hidratación y la profilaxis con rasburicasa.
Los pacientes que se catalogan como de más alto riesgo, y por lo tanto deben recibir rasburicasa, son aquellos que tienen planeada quimioterapia intensiva y cumplen con alguno de los siguientes criterios:
1. Leucemia linfoblástica o mieloide con leucocitos > 100 000. 2. Linfoma de Burkittt o linfoblástico.
3. Linfoma de alto grado (linfoma de células B y linfoma no Hodgkin de células T) con masa celular alta definida por HDL por encima del doble del límite superior normal o por TAC.
4. Diagnóstico hematológico con algún grado de disfunción renal o alérgico al alopurinol.
5- MANEJO
El manejo del SLT consiste en la prevención con hidratación adecuada y la profilaxis de la hiperuricemia con alopurinol o rasburicasa. El tratamiento del síndrome ya instaurado incluye el manejo del balance hídrico y el gasto urinario así como el tratamiento de los trastornos metabólicos presentes que puede implicar el uso de terapias de sustitución renal.
Veremos cada uno de los componentes del manejo dependiendo si se utiliza en forma profiláctica o como tratamiento.
5.1 Hidratación
Tradicionalmente se ha hablado de hiperhidratación, diuresis forzada y alcalinización de la orina para la prevención del SLT. La alcalinización de la orina se recomendaba por cuanto el ácido úrico tiene mayor solubilidad en pH alcalino; sin embargo, tanto la xantina como la hipoxantina que preceden al ácido úrico en la vía metabólica son menos solubles en condiciones alcalinas y pueden precipitar antes de la formación del ácido úrico. Además, el pH alcalino puede aumentar el depósito de fosfato de calcio a nivel tubular. Por todas estas razones, en la actualidad no se recomienda la alcalinización de la orina (7,9 ,10).
En la profilaxis del SLT se recomienda 2500-3000 ml/m2 de solución isotónica o balanceada sin potasio.
Para el tratamiento del SLT instaurado, es necesario mantener un gasto urinario alto, con hidratación adecuada y un manejo estricto del balance de líquidos. El objetivo es prevenir el depósito de ácido úrico y fosfato de calcio en los túbulos renales ya que estos depósitos causan un mayor deterioro de la función renal llevando a mayor hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, los cuales favorecen a su vez un mayor depósito de cristales en los túbulos renales. De esta forma, si no se realiza un adecuado manejo del paciente, es posible generar un círculo vicioso.
La meta de la hidratación tiene que ser mantener una adecuada diuresis del paciente, más de 4 ml/Kg/h en infantes y de 100 ml/m2/h en niños más grandes. Se deben utilizar soluciones balanceadas o isotónicas sin potasio. La medición del gasto urinario se debe hacer horaria y se debe analizar el balance hídrico al menos cada 6 horas. Es importante que en el balance se cuantifique cualquier otra pérdida de líquidos y es recomendable el peso diario (7,9).
Si se identifica una disminución en la diuresis es importante repetir exámenes de laboratorio para descartar un empeoramiento bioquímico que requiera intervención.
La furosemida puede ser necesaria como tratamiento de emergencia, sin embargo, puede promover el depósito de ácido úrico y su efectividad puede estar disminuida si hay obstrucción a nivel tubular. (11)
5.2 Alopurinol
El alopurinol es un inhibidor de la xantino oxidasa que disminuye la producción de ácido úrico porque enlentece la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico. Los dos primeros tienen mayor solubilidad que el ácido úrico y por lo tanto se disminuye la formación de cristales a nivel de túbulos renales.
La principal limitación del alopurinol es que no promueve la destrucción del ácido úrico que ya está formado y por lo tanto su efecto terapéutico se empieza a notas de 24 a 72 horas después de iniciado el tratamiento. (12,13).
Para la prevención, la dosis recomendada de alopurinol para niños mayores de 10 kg es de 300 a 400 mg/m2/dia dividido en 3 dosis, con una dosis máxima de 400 mg/día. En menores de 10 kg la dosis es de 3 mg/kg cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo al aclaramiento renal.
No es la droga de elección para el tratamiento, ya que no ayuda en la destrucción del ácido úrico ya depositado en los túbulos, y por lo tanto su acción no es inmediata. Sin embargo, en los pacientes que tienen contraindicación para el uso de rasburicasa es necesario utilizarlo como parte del tratamiento.
5.3 Rasburicasa
La rasburicasa es una forma recombinante de la enzima urato-oxidasa, la cual metaboliza el urato en alantoína, la cual es de cinco a diez veces más soluble que el ácido úrico. (14). Tiene la ventaja de actuar en el ácido úrico que ya está formado, es muy efectiva y disminuye los niveles plasmáticos en las primeras 4 horas de su administración. Por esta razón, se puede iniciar la administración de la quimioterapia en una forma más temprana. (15).
La rasburicasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, puede causar reacciones alérgicas con el uso episódico, requiere tomar los niveles de ácido úrico en hielo, es relativamente más cara y no está disponible en todos los países. Por lo tanto, es muy importante identificar a los pacientes que realmente se beneficiarían con su uso.
La dosis para prevención en pacientes de alto riesgo es de 0.2 mg/kg por día por 5 - 7 días y es muy efectiva como profilaxis del SLT. (16-19).
Como se explicó antes, la rasburicasa metaboliza el ácido úrico en alantoína, aún aquel que ya se encuentra depositado en los túbulos renales, por lo que se puede utilizar en el SLT instaurado. (15, 19,20-22). Los pacientes que tengan alguna contraindicación para su uso deben continuar con el tratamiento con alopurinol y tener en cuenta que pueden necesitar diálisis. La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica pero usualmente es de 3 a 7 días.
5.4 Manejo de los trastornos electrolíticos 5.4.1 Hiperfosfatemia e hipocalcemia:
Si se evidencia hiperfosfatemia, usualmente esta es difícil de controlar sin diálisis. Se puede utilizar hidróxido de aluminio de 50 a 150 mg/kg/día, pero es poco tolerado y su acción es retardada, por lo cual raramente está recomendado (23,7).
La hipocalcemia asintomática no debe de ser tratada, ya que puede aumentar los depósitos de fosfato de calcio a nivel renal. Se recomienda monitoreo cardiaco con valores de calcio ≤ 1.75 mmol/l o una disminución del 25% del basal. La hipocalcemia sintomática debe tratarse con gluconato de calcio, con el objetivo de tratar los síntomas pero no de normalizar los valores de calcio sérico.
5.4.2 Hiperkalemia
Se recomienda monitorizar los pacientes con potasio ≥ 6 mmol/l por el riesgo de arritmias letales. Con potasio ≥ 7 mmol/l usualmente se requiere diálisis urgente. Mientras se dializa, se deben tomar las medidas usuales para disminuir el potasio, como son gluconato de calcio, salbutamol e insulina/dextrosa.
5.5 Diálisis
La diálisis está indicada en pacientes que presentan sobrecarga de líquidos, hiperkalemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia o hipocalcemia. No se recomienda la diálisis peritoneal por cuanto es más lenta y algunos pacientes pueden tener patología abdominal relacionada con su tumor que puede contraindicarla.
No existen estudios que comparen la hemodiálisis con la hemofiltración, pero ambas parecen ser efectivas. Se ha sugerido la diálisis diaria (10) y la terapia de sustitución renal continua en los pacientes con compromiso hemodinámico. Se recomienda continuar la diálisis hasta que haya adecuada mejoría de la función renal y del gasto urinario.
6- COMPLICACIONES
Los pacientes que tienen malignidades y que asocian SLT tienen las complicaciones directamente relacionadas con este último cuadro , como la insuficiencia renal, las arritmias, las crisis convulsivas y la muerte. Además de estas complicaciones, es importante anotar que el retraso en la administración de quimioterapia puede resultar en disminución de la eficacia de la misma (24) y por lo tanto un impacto negativo en cuanto a morbilidad, mortalidad, mayor estancia hospitalaria y costos de hospitalización (4,5).
7- PUNTOS CLAVE (25)
• Los pacientes que se diagnostican con un tumor y que van a recibir quimioterapia para una malignidad hematológica deben tener una valoración del riesgo de presentar SLT.
• Los pacientes de bajo riesgo pueden manejarse solamente con monitoreo del balance de líquidos, pero con un umbral bajo para el inicio de hidratación con líquidos intravenosos y valoración de la necesidad de iniciar alopurinol.
• Los pacientes con riesgo intermedio deben recibir líquidos intravenosos y alopurinol profilácticos.
• Los pacientes de alto riesgo deben recibir rasburicasa e hidratación. De no tener rasburicasaa disponible o de presentar una contraindicación para su uso, se debe utilizar alopurinol y monitorear más estrechamente.
• Cuando se utiliza rasburicasa no es necesario el uso de alopurinol, y más bien el uso concomitante puede disminuir la eficacia de la primera.
• No se recomienda la alcalinización de la orina como profilaxis ni tratamiento del SLT.
• El manejo del SLT requiere de un manejo interdisciplinario. De no existir las condiciones adecuadas para el manejo de los pacientes en el lugar donde se diagnostica, es importante su traslado a un centro donde exista disponibilidad de cuidados intensivos.
• La administración de líquidos intravenosos debe tener como objetivo un gasto urinario mayor a 4 ml/kg/h para infantes y de más de 100 ml/m2/h para niños mayores.
• No se debe administrar potasio en los líquidos intravenosos.
• La rasburicasa se debe utilizar en todos los pacientes con SLT clínico, excepto en aquellos que tengan una contraindicación para su uso.
• No se debe tratar la hipocalcemia asintomática.
• La hipocalcemia sintomática debe de tratarse con gluconato de calcio sin pretender normalizar los niveles plasmáticos de calcio.
• Se debe utilizar diálisis en los pacientes con sobrecarga de líquidos intratable, hiperkalemia, hiperuricema e hiperfosfatemia. No se recomienda el uso de la diálisis peritoneal. La diálisis debe continuar hasta que se recupere la función renal, se normalicen los trastornos electrolíticos y el gasto urinario.
8- REFERENCIAS
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