Una terapia complementaria que ayuda a
regular
el sistema inmunitario
Versión 7.01. INTRODUCCIÓN ... 4
2. SARS-CoV-2 Y COVID-19 ... 5
2.1 EL SARS-CoV-2 ... 5
2.2 Infección de las células humanas por SARS-CoV-2 ... 6
2.3 Características clínicas de la infección por SARS-CoV-2 ... 6
2.3.1 Transmisión ... 6
2.3.2 Incubación del virus y período de contagio ... 6
2.3.3 Síntomas ... 7
2.3.4 Grupos de riesgo ... 7
2.4 Fases de la enfermedad por COID-19 ... 7
2.4.1 Etapa I: Leve (infección temprana, fase de virmia) .... ... 8
2.4.2 Etapa II: Moderada (Afectación pulmonar con o sin hipoxia: fase de neumonía ... 8
2.4.3 Etapa III: Grave (Hiperinflamación sistémica, etapa grave o de recuperación) ... 8
2.5 Respuesta inmune humoral y celular a la infección por SARS-CoV-2 ... 8
2.6 Complicaciones asociadas con la infección por SARS-CoV-2... 13
2.6.1 Hiperinflamación debida a una hiperreacción del sistema inmunitario (tormenta de citocinas) ... 13
2.6.2 Desregulación Inmune ... 14
2.6.3 Perfil de anticuerpos ... 14
2.6.4 Consecuencias hematológicas ... 14
2.6.5. Endotelitis ... 14
3. IMUNO TF® ... 15
3.1 Estructura de los Factores de Transferencia... 15
3.2 Mecanismo de actuación de los extractos orales de FT ... 17
3.3 Absorción ... 19
3.4 Posibles usos ... 19
3.5 Posología ... 21
3.6 Frecuencia de administración (suplementación por vía oral) ... 21
3.7. Precauciones durante su uso ... 22
4. MIODESIN® ... 24
4.1. Ingredientes activos de Miodesin® ... 24
4.2. Mecanismo de actuación de Miodesin®... 24
4.3. Absorción ... 25
4.4. Posibles usos ... 25
4.5. Posología ... 25
4.6. Frecuencia de administración (suplementación por vía orial) ... 25
5. LA IMUNOFÓRMULA ... 26
5.1 Mecanismo de actuación de la ImunoFórmula ... 27
5.1.1 Rregulación del sistema inmunitario ... 27
5.1.2 Apoyo para impedir la entrada del virus en las células ... 30
5.1.3 Coadyuvante en la disminución de la replicación viral ... 30
5.1.4 Coadyuvante en el control de la hiperinflamación ... ... 30
5.1.5 Coadyuvante en la reducción del estrés oxidativo .... ... 33
5.1.6 Posible efecto antitrombótico ... 34
5.1.7 Posible protección de la barrera endotelial ... 34
6. LA IMUNOFÓRMULA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ... 36
6.1 Informe de casos ... 36
6.1.1 Caso 1 ... 36
6.1.2 Caso 2 ... 36
6.1.3 Caso 3 ... 37
6.1.4 Caso 4 ... 37
6.2 Estudios en curso sobre la ImunoFórmula ... 38
6.3 Publicaciones con la ImunoFórmula ... 38
7. GLOSARIO ... 39
8. PERFIL DE SEGURIDAD DE LOS COMPONENTES DE LA IMUNOFÓRMULA ... 42
Versión 7.0
ImunoFórmula |
Introducción1. INTRODUCCIÓN
La nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), causada por el coronavirus tipo 2 responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS-CoV-2) fue inicialmente identificada en Wuhan (China) transmitiéndose después al resto del mundo. El número de personas infectadas crece exponen-cialmente debido a la alta capacidad de transmis-ión del virus. El COVID-19 tiene dos predecesores principales: El Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) en el año 2002 y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) en el año 2012.1
La comunidad científica está realizando esfuer-zos considerables a nivel mundial para identificar los mecanismos de actuación del SARS-CoV-2, entender la predisposición de los casos graves y para encontrar posibles opciones de tratamiento. El foco de la investigación sobre agentes terapéu-ticos son los fármacos antivirales, vacunas y otros agentes coadyuvantes con capacidad para aliviar los síntomas o favorecer el proceso de curación. En relación con este último objetivo, los científicos han centrado su interés en una larga lista de nutri-entes esenciales, extractos herbales, fitoquímicos y otros nutracéuticos que puedan o bien ayudar a prevenir la entrada del virus en las células o redu-cir su tasa de replicación.2,3 El uso de nutracéuticos
puede considerarse, asimismo, en el contexto de la profilaxis, lo cual presenta un especial interés para los subgrupos poblacionales de alto riesgo o de alta exposición, tales como mayores y el personal sani-tario, respectivamente.
La utilización de nutracéuticos para la profilaxis se dirige normalmente a la mejora del sistema in-munitario, lo que resulta importante frente a en-fermedades infecciosas, en general, y frente al SARS-CoV-2, en particular. Se cree que la bajada de defensas es, al menos, parcialmente responsable del incremento de la morbilidad y de la mortalidad derivadas de agentes infecciosos, incluyendo el SARS-CoV-2, especialmente en personas de edad avanzada.4 Los suplementos dietéticos con
nutri-entes específicos capaces de mejorar las defensas inmunitarias han ido adquiriendo una mayor impor-tancia en la actualidad al quedar demostrado que el patrón nutricional puede influir en la inmunidad del paciente. 5
Sobre la base de un extenso estudio acerca de las vías de infección del SARS-CoV-2 y de los parámet-ros involucrados en las diferentes fases de la enfer-medad, un equipo de investigación multidisciplinar de Fagron ha identificado una serie de agentes que podrían desempeñar un papel importante en la pre-vención y/o como tratamiento coadyuvante a los utilizados para aliviar la sintomatología asociada al COVID-19 (regulación del sistema inmunitario). Este conjunto es una combinación de nutracéuticos e ingredientes farmacológicos cuidadosamente escogidos. El tratamiento puede adaptarse a las necesidades de los pacientes o administrarse con-juntamente en una única formulación. En este doc-umento, dicha formulación completa se designará bajo la denominación de “ImunoFórmula".
La ImunoFórmula ha sido diseñada como coadyu-vante en:
• La regulación del sistema inmunitario • La prevención de la entrada del virus en las células
• La disminución de la tasa de replicación del virus • El control de la hiperinflamación
• La reducción del estrés oxidativo
2. SARS-CoV-2 Y COVID-19
2.1 El SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 pertenece a la familia de virus de-nominada coronavirus.
Los coronavirus (Figura 1) (orden Nidovirales, fa-milia Coronaviridae, y subfafa-milia Orthocorona-viri-nae) son unos virus esféricos (con un diámetro de aproximadamente 125 nm), no segmentados y en-capsulados con proyecciones en forma de palo de golf en la superficie externa de la envoltura que les otorgan la apariencia de una corona o “corona so-lar” (de ahí su denominación utilizando la palabra corona de origen latino).6 Son virus con una cadena
simple de ARN que normalmente se transmiten en-tre animales, incluyendo camellos, gatos de algalia y murciélagos – pero pueden transmitirse a otros animales y, en consecuencia, a los humanos, como enfermedades zoonóticas.
Sobre la base de criterios genéticos y antigenéticos, los coronavirus se han dividido en cuatro géneros: alfacoronavirus (α-CoV), betacoronavirus (β-CoV), gamma- coronavirus (γ-CoV), y deltacoronavirus (δ-CoV). El género betacoronavirus incluye el MERS-CoV (virus responsable del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio), SARS-CoV (virus responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave) y el SARS-CoV-2 (virus responsable del Síndrome Respiratorio Agudo Grave 2).
El SARS-CoV-2 es un virus esférico (0.06 – 0.2 µm de diámetro) que, normalmente, contiene cuatro proteínas: la glicoproteína de espícula (S, que otor-ga al virus su apariencia de corona), la glicoproteína de envoltura (E), la glicoproteína de membrana (M) y la proteína nucleocápside (N) (Figura 2). La proteí-na nucleocápside conforma la principal estructura del virus (fosfoproteína básica; 50-60 kDa), que se encuentra en el interior de la partícula viral y pro-tege la secuencia genómica única de ARN del virus (29.903 bases); se une al ARN en una estructura he-licoidal.6,8
Figure 1. Electron microscopy of coronaviruses7 .
RNA genome
Envelope protein (E) Nucleocapsid protein (N)
Membrane glycoprotein (M)
Spike glycoprotein (S)
2.2 Infección de las células humanas por SARS-CoV-2
El proceso de infección humana comienza cuando el virus penetra en una célula huésped. La proteína S es la estructura responsable de la unión del virus a los receptores de dicha célula. Hasta la fecha, el receptor de entrada celular del SARS-CoV-2 mejor conocido es la enzima convertidora de angiotensi-na-2 (ACE2) que utiliza la proteasa transmembra-na de seritransmembra-na 2 (TMPRSS2) para la activación de la proteína S (Figura 3). 9,10 Esto da como resultado, a
su vez, la fusión de la membrana del virus con la de la célula huésped a través de endosomas, liberán-dose el ARN del SARS-CoV-2 al citoplasma de la célula huésped. En el interior de la célula humana, la replicación se lleva a cabo por la ARN polime-rasa dependiente de ARN (RdRP) produciéndose nuevos viriones que son liberados al exterior de la célula huésped mediante exocitosis, intensifican-do el proceso.9,11,12
Las células respiratorias epiteliales, situadas en el tracto respiratorio (cavidad nasal, laringe, bron-quios, bronquiolos y alveolos)13 son las células
preferidas por el virus SARS-CoV-2 para replicarse. Debido a su extensa superficie, los pulmones se convierten en los órganos más vulnerables a una infección producida por inhalación de SARS-CoV-2. No obstante, el receptor ACE2 se encuen-tra también en distintos tejidos exencuen-trapulmonares, incluyendo corazón, hígado e intestino, lo que po-dría explicar por qué estos órganos pueden verse también afectados por el COVID-19.14
2.3 Características clínicas de la infección por SARS-CoV-2
2.3.1. Transmisión
Hasta la fecha, se sabe que la transmisión de perso-na a persoperso-na puede producirse mediante el contacto de mucosa nasal o bucal con partículas de aerosoles o gotitas respiratorios de pacientes sintomáticos o asintomáticos o a través de la inoculación directa de epitelio respiratorio a través de las manos (proceden-te de objetos y superficies contaminados así como del contacto directo con personas infectadas)6,15
Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 puede per-manecer viable en aerosoles hasta 3 horas, con una vida media de 1.1 horas. Respecto a las superficies, se ha demostrado que el SARS-CoV-2 es más estable en plástico y acero inoxidable, detectándose virus via-bles hasta 72 horas (con una vida media de 5.6 horas en el acero y 6.8 horas en el plástico) – mientras que, tras 4 horas, no pudieron detectarse virus viables en el cobre y tras 24 horas en el cartón. 16,17
Tras penetrar en el cuerpo humano, el ARN del SARS-CoV-2 puede encontrarse en hisopos naseofaríngeos así como en otras matrices biológicas, como heces, sangre y (muy excepcionalmente) en la orina.18,19
2.3.2 Incubación del virus y período de contagio
El periodo medio de incubación del SARS-CoV-2 es de entre 4-6 días. El 95% de los casos desarrollan sín-tomas en los 14 días siguientes a la infección.20,21 Esto resulta importante porque el paciente puede transmitir el virus en la fase asintomática de la infec-ción. 22–29
A pesar de que la carga viral disminuye tras la prime-ra semana, hasta los 37 días siguientes a la infección puede observarse un incremento prolongado.8,30 En, consecuencia, no se sabe con certeza cuándo un paciente deja de ser contagioso.
Figure 3. Mecanismo esquemático de la unión del SARS-CoV-2 a las células humanas y de la fusión del virus con la membrana celular.
Glicoproteína de espícula (S FUSIÓN DE LA MEMBRANA Membrana celular Unión ACE2 TMPRSS2 Activación INFECCIÓN Versión 7.0
Figure 4. Clasificación de las fases del síndrome grave por COVID-19. Adaptada.39
SARD: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. SRIS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. PCR: Proteína C reactiva. LDH: lactato deshidrogenasa. NT-proBNP: Porción N-Terminal del pro-péptido BNP (péptido natriurético cerebral). IL-6: interleucina 6.
2.3.3 Síntomas
Los síntomas más comunes del COVID-19 son fie-bre, tos seca, astenia, goteo nasal, dolor de gargan-ta, estornudos y dificultad respiratoria (alrededor del séptimo día tras el inicio de los síntomas). Otras manifestaciones clínicas podrían incluir: mialgia, síntomas gastroinstestinales (diarrea), función re-nal comprometida, síntomas neurológicos (v.g. en-cefalitis vírica), disfunciones olfativas y gustativas (v.g. anosmia, disgeusia), síntomas cardiológicos (v.g. miocarditis) y síntomas dermatológicos (v.g. urticaria generalizada, erupción eritematosa y entu-mecimiento de los dedos de los pies). 30–32
2.3.4 Grupos de riesgo
Los grupos sociales vulnerables al desarrollo de un cuadro grave de COVID-19 incluyen: grupos de edad avanzada, pacientes con patologías previas (enfer-medades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades renales crónicas con tratamiento de diálisis, enfer-medades hepáticas, cáncer), pacientes con obesi-dad, fumadores y pacientes inmunodeficientes. 33,34
Posiblemente, los pacientes con alelos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) de clase I sean
tam-bién vulnerables dado que, en el pasado, se ha evi-denciado una correlación de estos con la suscepti-bilidad al SARS.35
Los niños y adultos más jóvenes normalmente presentan un cuadro sintomático más benigno, posiblemente relacionado con una menor expresión del receptor ACE2 en la población pediátrica.36,37
Adicionalmente, el género podría afectar también a la expresión del ACE2: los niveles de ACE2 son su-periores en hombres que en mujeres lo que podría explicar, en parte, la mayor gravedad e índice de mortalidad entre pacientes masculinos.37,38
2.4 Stages of COVID-19 syndrome
One recent study has proposed the use of a three-stage classification system for COVID-19, taking into consideration the increasing severity of the syndrome and their distinct clinical findings and re-sponse to therapy.39 A scheme of the three stages is
shown in Figure 4. STAGE II (5 - 13 days) Pulmonary Phase IIA IIB STAGE III (≥ 14 days) Hyperinflammation Phase Clinical Symptom s Clinical Signs STAGE I (0 - 4 days) Early Infection
Viral response phase Host inflammatory
response phase
Severity of illness
Time Course
•Mild constitutional symptoms • Fever > 37.5ºC (99.6ºF) • Dry cought, diarrhea, headache
• Lymphopenia
• Increased prothrombin time • Increased D-dimer and LDH (mild)
• Abnormal chest imaging • Transaminitis • Low-normal procalcitonin •Shortness of breath • Hypoxia (PaO2/FiO2≤300mmHg)
• Elevated inflammatory markers (CRP, LDH, IL-6, D-dimer, ferritin) • Troponin, NT-proBNP elevation
ARDS SIRS/Shock Cardiac failure
Versión 7.0
ImunoFórmula |
SARS-CoV-2 y COVID-192.4.1 Etapa I: Leve (infección temprana, fase de viremia)
La etapa inicial se produce en el momento de la inoculación viral y durante la incubación (fase de respuesta viral). Los síntomas son normalmente no específicos (v.g. tos, fiebre, diarrea). El diagnóstico en esta etapa incluye la obtención de muestras del tracto respiratorio (reacción de la cadena de la po-limerasa, PCR), serología de anticuerpos IgG e IgM frente al SARS-CoV-2, imágenes de torax, recuen-to sanguíneo complerecuen-to (linfopenia y leucopenia) y pruebas de la función hepática. El tratamiento, en esta fase estará dirigido al alivio sintomático. Si se aplicara, la terapia antiviral estará dirigida a reducir la duración de los síntomas, minimizar el contagio y prevenir la progresión de la enfermedad.39
2.4.2 Etapa II: Moderada (Afectación pulmonar
con o sin hipoxia: fase de neumonía)
Esta etapa se caracteriza por el establecimiento de la enfermedad pulmonar (Etapa Pulmonar), multipli-cación viral e inflamación pulmonar. Los pacientes pueden desarrollar neumonía vírica, con tos y en algunos casos hipoxia (PaO2 /FiO2 < 300 mmHg). El radiodiagnóstico (Radiografía de tórax y/o to-mografía computerizada) pueden poner de mani-fiesto infiltrados bilaterales u opacidades en vidrio deslustrado. Los análisis de sangre pueden revelar un aumento de la linfopenia junto con transaminitis. La procalcitonina normalmente será baja o normal. Los marcadores de inflamación sistémica pueden estar elevados. En esta etapa, el paciente deberá ser estrechamente vigilado. El tratamiento se centra en medidas sintomáticas: Debe evitarse suministrar corticosteroides a los pacientes en Etapa IIa (sin hipoxia). En la fase IIb (con hipoxia) los corticoste-roides deben evitarse. En la Etapa IIb (con hipoxia) se considerará un tratamiento basado en antiinflam-atorios y antivirales junto con ventilación mecánica, en la medida en que resulten necesarios.39
2.4.3 2.4.3 Etapa III: Grave (Hiperinflamación sistémica, etapa grave o de recuperación)
Esta etapa se desarrolla al producirse una hiperin-flamación sistémica, extrapulmonar (v.g. tormenta de citocinas). En esta fase, los biomarcadores in-flamatorios (v.g. IL-2, IL-6, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, ferritina y dimero D) suelen estar elevados. La troponina y el péptido natriurético de tipo B N-terminal pro (NT-proBNP) pueden estar también altas. Se observa una disminución de las células, CD4+ y CD8+, células T efectoras, supresoras y reguladoras – de hecho, la reducción de la diversi-dad funcional de las células T en sangre periférica puede predecir un empeoramiento de los pacientes con COVID 19.40,41 Se cree que la tormenta de
cito-cinas es el resultado de: pulmones infectados por el SARS-CoV-2, un trastorno de inmunodeficiencia, una elevada inflamación y un excesivo estrés oxida-tivo. En la etapa avanzada de la enfermedad puede presentarse en los pacientes una forma similar a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) debido a una respuesta inmunológica excesiva, que, a su vez, con-llevaría daños adicionales en los tejidos.40,42 En esta
etapa podrían producirse shock, vasoplegia, fallo respiratorio e incluso fallo cardiopulmonar. Duran-te esta fase puede manifestarse la afectación de los órganos sistémicos (v.g. miocarditis). El tratamiento en esta etapa puede incluir el uso de agentes inmu-norregulatorios para reducir la inflamación sistémi-ca antes de que dé lugar a una disfunción multi-orgánica.40
Una característica importante del síndrome por COVID-19 es que puede verse seguido de Daño Agu-do Pulmonar (DAP)/ Síndrome de Dificultad Respi-ratoria Aguda (SDRA) acompañado de una serie de complicaciones cuyo resultado variará dependien-do de la gravedad de la enfermedad.42-45 El SDRA
se caracteriza por ir acompañado de una fibrosis de aparición rápida que se considera no sólo como una comorbilidad sino como el agente principal de la mortalidad asociada al COVID-19 – y el hecho de se hayan encontrado niveles elevados de IL-6 (la ci-tocina proinflamatoria involucrada en la degradación de los tejidos conectivos, incluyendo la fibrosis) en pacientes fallecidos (y no en los pacientes que se recuperan del síndrome) corrobora esta teoría.46 La fibrosis pulmonar adquiere relevancia porque se considera como un hallazgo que normalmente se produce tras la inflamación crónica (observada en los casos graves de COVID-19) o es una fibrosis pul-monar idiopática (FPI) cuyos factores de riesgo son la edad, sexo masculino y comorbilidades tales como hipertensión y diabetes (que, constituyen, asimismo, factores de riesgo del desarrollo de un cuadro grave de COVID-19). 47,48 La gravedad de la enfermedad
pulmonar fibroproliferativa se ha asociado también a una necesidad prolongada de ventilación mecáni-ca.49 Asimismo, y de manera similar a lo observado
en relación con el MERS, el proceso fibroproliferativo pudo observarse en los pacientes mayores incluso después de su recuperación – impactando, en con-secuencia, en su calidad de vida a largo plazo.47,49, 50
En este sentido, las terapias con efecto antifibrótico pueden ayudar a prevenir tanto el desarrollo de sín-tomas propios de la fase III por parte de pacientes con FPI como el desarrollo de fibrosis por parte de pacientes de COVID-19 sin FPI – durante la infección o tras su recuperación.48
Macrófago 21 μm 6 - 7 μm < 10 kDa 1 - 10 μm 10 - 15 μm célula NK Factor de transferencia Linfocitos T y B Inmunoglobulinas ~0.0064 µm
(IgG e IgD = 150 kDa, IgE = 200 kDa, IgA = 385 kDa,
IgM 900 kDa) Diámetro de un cabello humano (50 μm) Célula dendrítica 0.06 - 0.2 µm SARS-CoV-2 1ª línea de respuesta 1ª y 2º líneas de respuesta 2º de linea de respuesta
Figura 5. . Comparativa del tamaño y forma de las células y moléculas inmunológicas (inmunoglobulinas) en relación con el SARS-CoV-2. Adaptado51.
2.5 Respuesta inmune humoral y celular a la infec-ción por SARS-CoV-2
El sistema inmunitario es un sistema altamente diferenciado que conforma una red interactiva en el cuerpo humano en la que se ven involucradas múltiples células (respuesta celular) y moléculas circulatorias (respuesta humoral) para crear un me-canismo de defensa único. Los tamaños y formas de dichas células y moléculas pueden ser muy distin-tos dependiendo del papel que desempeñen en la respuesta inmune, y la Figura 5 representa alguna de las principales estructuras involucradas en el
proceso, comparándolas con el tamaño del virus SARS-CoV-2.
El mecanismo general de respuesta inmune al SARS-CoV-2 en una infección controlada en la que no se suministra ningún tratamiento puede verse en la Figura 6.
Incluso antes de la primera línea de defensa, el cu-erpo humano ya cuenta con barreras protectoras, que pueden ser mecánicas (v.g. la piel), químicas (v.g. el PH ácido del estómago o la mucosa vaginal) y biológicas (v.g. la microbiota comensal en el trac-to genitrac-tourinario).
Versión 7.0
ImunoFórmula |
SARS-CoV-2 y COVID-19Los macrófagos reconocen las células humanas sanas porque tienen determinadas proteínas en su superficie. El SARS-CoV-2 no tiene dichas proteínas que impiden la fagocitosis de forma que los macrófagos fagocitan el virus.
El virus es atrapado en un fagosoma, fusionán-dose después con un lisosoma formando un fagolisosoma que contiene enzimas y peróxidos tóxicos para digerir.
La presentación del antígeno al linfocito T efector puede realizarse también por las células dendríticas. Estas células viajan a través del sistema linfático hasta los ganglios donde se encuentran otras estructuras inmunitarias.
Los deshechos resultantes de la digestión (fragmentos del virus) pueden ser asimilados, expulsados o integrados como antígenos en la membrana celular del macrófago asociándose a moléculas MHCII para ser presentados a los linfocitos T efectores del individuo (CD4+).
En la mayoría de los casos ( ~80% para el COVID-19), los macrófagos resultan suficientes para eliminar el patógeno en cuyo caso no se experimenta ningún
Las células NK también reconocen el virus o las células infectadas que no presentan proteínas protectoras en su superficie.
Las células infectadas pierden sus proteínas pro-tectoras, lo que permite su identificación por las células NK y la liberación de perforinas y granzimas que activan la apoptosis. En este proceso, la muerte de la célula alterada también destruye el patógeno.
En algunos casos, los macrófagos no resultan suficientes para eliminar el patógeno (v.g. pacientes inmunodeficientes o en los casos en los que hay una alta tasa de replicación viral). En estos casos, pueden secretar monocitos (v.g. IL-1) para regular la respuesta inmune e inflamatoria.
Macrófago Virus
Figure 6. Historia natural de la respuesta inmunológica a la COVID- 19 en los casos en los que no se suministra ningún tratamiento. Adaptada51.
En las Figuras 13 y 14 se puede ver información adicional sobre cómo actúa el SARS-CoV-2 en el cuerpo humano.
La producción de citocinas es crucial en la re-spuesta inmune. No obstante, en aquellos casos en los que la infección no puede ser controlada a su debido tiempo, se produce una sobreestim-ulación de su producción en un círculo vicioso conducente a lo que se conoce como “tormenta de citocinas” que interviene en la creación de una respuesta hiperinflamatoria directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad.
Una vez activados, los linfocitos CD4+ coordinan la de-fensa inmunológica, fundamentalmente mediante la
producción y liberación de citocinas e interleucinas las cuales son capaces de activar los linfocitos CD8+ y de estimular la respuesta inmune humoral a través de la unión directa con los linfocitos B.
Los CD8+ (linfocitos T citotóxicos) son capaces de eliminar las células infectadas mediante un mecanismo
similar al que utilizan las células NK Los anticuerpos se producen
específica-mente frente a cada antígeno.
El reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo (respuesta humoral) deja dicho antígeno mercado para su ataque por otros componentes del sistema inmunitario. Los anticuerpos pueden también neutralizar a sus objetivos directamente, uniéndose
a la parte del patógeno que este utiliza para causar la infección. Una vez que se pro-duce el anticuerpo específico, las células B se transforman en células B Plasmáticas,
que viajan a través del torrente sanguíneo a todos los tejidos.
Las IgM se expresan en la superficie de las células B. Eliminan los patógenos en las fases iniciales de la
inmu-nidad procedente de las células B antes de que haya suficientes IgG.
Asimismo, ayudan a activar el sistema complemento. En el COVID-19, pueden detectarse entre los 9 - 12 días tras la aparición de los primeros síntomas.
Las IgG participan en la opsonización, en la activación del sistema complemento (inflamación y fagocitosis), en la citoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y en la
inhibición de la retroalimentación de las células B. En el COVID-19, empiezan a ser detectables transcurridos
de 14 - 21 días tras la aparición de los primeros síntomas.
Los anticuerpos también pueden opsonizar las células infectadas para
presentárse-las a presentárse-las célupresentárse-las NK.
Las células B Plasmáticas liberan anticuerpos cuando encuentran el antígeno para el cual dichos
anticu-erpos han sido producidos
Las células B presentes en el bazo y en los ganglios linfáticos son activadas con ayuda de las células T. Una vez activadas, su función principal es la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas).
Inmunidad adaptativa
CD4+
CD8+
Versión 7.0
ImunoFórmula |
SARS-CoV-2 y COVID-19No obstante lo anterior, los patógenos pueden tra-spasar estos mecanismos iniciales y penetrar en el organismo, lo cual determina el desarrollo de distintas enfermedades, tales como, por ejemplo, COVID-19.
La primera línea de defensa frente a dichos invaso-res está repinvaso-resentada por la Respuesta Inmunitaria Innata; se considera principalmente como un tipo de respuesta con la que nacemos, no está dirigida a ningún tipo específico de patógeno o antígeno. Las células agresoras naturales (Natural Killer) (NK), son un tipo de glóbulos blancos capaces de recon-ocer las proteínas que se encuentran en la superfi-cie celular y que resultan específicas de células hu-manas sanas; si un patógeno, un deshecho celular, una sustancia extraña o una célula cancerosas no contienen dichas proteínas, las células NK liberan perforinas y granzimas en las inmediaciones de la célula infectada; las perforinas perforan la mem-brana celular de la célula diana lo que permite a las grazimas y moléculas asociadas entrar en la misma induciendo así la apoptosis (muerte celular). El me-canismo de apoptosis es importante dado que de-struye el patógeno en el interior de la célula (mien-tras que la lisis celular, por el contrario, únicamente conllevaría su liberación al exterior).
Los macrófagos, que son también un tipo de glóbu-los blancos, poseen el mismo mecanismo de iden-tificación con el que cuentan las células NK pero el resultado es distinto: si un patógeno, deshecho celular, sustancia extraña o célula cancerosa no contienen las proteínas correspondientes, el mac-rófago rodea dicha estructura para ingerirla, en un proceso denominado fagocitosis. Los deshechos de la digestión de los macrófagos pueden ser asim-ilados, expulsados o integrados como antígenos en la membrana celular del macrófago uniéndose a las moléculas de clase II (CMHII) de los comple-jos principales de histocompatibilidad, que serán presentadas a los linfocitos T efectores (CD4+) ac-tivando la respuesta inmune adaptativa (también resulta posible la presentación del antígeno a las células CD4+ por las células dendríticas). Asimis-mo, pueden producir citocinas para reclutar otras células inmunes y controlar la inflamación. En este momento, aparecen los primeros síntomas de COVID-19, tales como tos, fiebre y malestar. Las citocinas (por ejemplo, las IL-6) llegan al torrente sanguíneo y, como resultado, influyen en el sistema termorregulatorio (controlado por el hipotálamo), el principal mecanismo de la fiebre. En el hígado, activan la producción de proteínas C-reactivas y elevan los niveles de ferritina, que se utiliza para almacenar hierro en el cuerpo. En la médula ósea, activan la producción de macrófagos que, a su vez, producen más citocinas (lo que podría dar lugar a una tormenta de citocinas). Este círculo vicioso
po-dría tener como resultado final el colapso del siste-ma inmunitario en pacientes críticos.
Una vez activados (bien por las citocinas o a través del contacto directo con los macrófagos o las célu-las dendríticas), los linfocitos CD4+ coordinarán la defensa inmunológica, fundamentalmente a través de la producción y liberación de citocinas e inter-leucinas. Los linfocitos CD4+ pueden estimular la respuesta inmune humoral mediante la asociación directa con los linfocitos B y activar los linfocitos CD8+. Tras reconocer un antígeno, los linfocitos CD8+ (o citotóxicos) liberan gránulos que contienen perforinas y granzimas causando un daño directo a las células adyacentes, con carácter adicional al causado por factores tales como el ligando Fas y la TNF-α, que inducen la apoptosis en la célula diana impidiendo así la extensión de la infección.
Las células B, a su vez, son las responsables de la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas). Las células B que no han sido expuestas todavía a ningún antígeno se conocen como “células vír-genes” y pueden activarse mediante la exposición directa al antígeno o a través de las células T. Una vez activadas, pueden transformarse en células B plasmáticas que viajan a través del torrente sanguí-neo secretando grandes cantidades de anticuerpos. La producción de anticuerpos resulta clave en la
respuesta adaptativa. Debido a que se encuentran en forma libre en el torrente sanguíneo, se consid-eran parte del sistema inmunológico humoral. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres maneras distintas: pueden evitar que los patógenos se introduzcan de nuevo en las células o las dañen uniéndose a los mismos (neutralización); pueden estimular la eliminación de un patógeno por los macrófagos u otras células (como las células NK), cubriendo la superficie de dicho patógeno con nu-merosas inmunoglobinas (opsonización); y pueden desencadenar la destrucción directa del patóge-no estimulando otras respuestas inmunes como el sistema complemento (lisis).
En la mayoría de los huéspedes el sistema inmune natural resulta suficiente para eliminar el patógeno, sin que se experimenten síntomas o experimentán-dose únicamente síntomas leves (acerca del 80% de los casos de COVID-19). Si el sistema inmune es capaz de eliminar el patógeno y el paciente se recupera, se asume que hay, al menos, cierta “me-moria inmunológica” (en el caso de reinfección por SARS-CoV-2). Por otro lado, si el cuerpo no es capaz de eliminar el virus a su debido tiempo, la tormenta de citocinas continuará sobrecargando el organis-mo últiorganis-mo término, podría dar lugar a un colapso del sistema inmunitario (y de otros sistemas y ru-tas, como la cascada de coagulación) e incluso a la muerte del paciente.
Figure 7. Transcurso del COVID-19 a través de las diferentes etapas de la infección y posibles efectos de la ImunoFórmula en las diferentes etapas del síndrome. Adaptado.39 SARD: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. SRIS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. PCR: Proteína
C-reactiva. DHL: Deshidrogenasa láctica. NT-proBNP: Porción N-Terminal del pro-péptido BNP (péptido natriurético cerebral). IL-6: interleucina 6.
Debido a este complejo mecanismo de actuación del síndrome por COVID-19 es importante abordar de manera simultánea múltiples objetivos durante el trans-curso de la infección.
2.6 Complicaciones asociadas con la infección por SARS-CoV-2
En grupos de alto riesgo, la respuesta inmune puede no ser suficiente para eliminar el SARS-CoV-2 y, por lo tanto, para curar al paciente. A continuación detallamos algunos de los factores clave que pueden conducir a las etapas más graves del síndrome.
2.6.1 Hiperinflamación debida a una hiperreacción del sistema inmunitario (tormenta de citocinas)
Tomando en consideración la Figura 6, las respuestas antivirales del sistema inmunitario, tanto innato como adaptativo, del huésped, que conllevan la activación de células T (células CD4+ y CD8+) y la producción de citocinas con acción proinflamatoria son esenciales para controlar la replicación del virus. No obstante, en
STAGE II (5 - 13 days) Pulmonary Phase IIA IIB STAGE III (≥ 14 days) Hyperinflammation Phase Clinical Symptoms Clinical Signs Potential supplementation benefits STAGE I (0 - 4 days) Early Infection
Viral response phase Host inflammatory
response phase
Severity of illness
Time Course
•Mild constitutional symptoms • Fever > 37.5ºC (99.6ºF) • Dry cough, diarrhea, headache
• Lymphopenia
• Increased prothrombin time • Increased D-dimer and LDH (mild)
• Abnormal chest imaging • Transaminitis • Low-normal procalcitonin •Shortness of breath • Hypoxia (PaO2/FiO2≤300mmHg)
• Elevated inflammatory markers (CRP, LDH, IL-6, D-dimer, ferritin) • Troponin, NT-proBNP elevation
ARDS SIRS/Shock Cardiac failure
Imuno TF®, spirulina, vitamin C, vitamin D3, Se, SiliciuMax® (Si), Zn, N-acetylcysteine, resveratrol, glucosamine
Reduce immunosuppression Anti-inflammatory and antioxidant effects Imuno TF®, Miodesin®, vitamin C, Se, Zn, N-acetylcysteine, resveratrol, ferulic acid.
Imuno TF® Formulation
algunos pacientes, las lesiones en los tejidos causadas por el virus inducen una producción desproporcionada de citocinas proinflamatorias así como un reclutamien-to exacerbado de macrófagos y granulocireclutamien-tos con ac-ción proinflamatoria. La consiguiente tormenta de cito-cinas, también conocida como síndrome de activación macrofágica (SAM) o linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sLHH) da lugar a un mayor daño tisular.42
La tormenta de citocinas puede entenderse como una forma de respuesta inflamatoria sistémica caracterizada por la liberación de una serie de citocinas incluyendo TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, y MCP-1. Estas citocinas inducen a las células inmunitarias a liberar un amplio número de radicales libres que constituyen la causa principal del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y del fallo multiorgánico. Un nivel alto de IL-6 en suero parece guardar correlación con la grave-dad presentada por los pacientes de COVID-19.37
En consecuencia, la inhibición de la IL-6 podría ayudar a prevenir el daño grave en el tejido pulmonar
cau-Versión 7.0
ImunoFórmula | SARS-CoV-2 and COVID-19
sado por la liberación de citocinas en los pacientes de COVID-19.52-542.6.2 Desregulación Inmune
Las células regulatorias T son responsables del man-tenimiento de la homeostasis inmunitaria, suprimiendo la activación, proliferación y función proinflamatoria de la mayoría de los linfocitos, incluyendo las células CD4+ y CD8+, las células NK y las células B (los pacien-tes de COVID-19 tienen unos niveles bajos de estas dos últimas).42 Esto se encuentra en línea con lo observado
en pacientes de COVID-19: la mayoría de los pacientes de COVID-19 y especialmente aquellos casos que pre-sentan una mayor gravedad, desarrollan una linfopenia significativa (que pone de manifiesto un deterioro del sistema inmunitario).
Esta desregulación inmunitaria puede producirse por el SARS-CoV-2 a través de los efectos que éste causa en el subconjunto de células T. El nivel de efectores, su-presores de citotóxicos y las células T reguladoras dis-minuye lo cual resulta mucho más evidente en los casos graves.41
2.6.3 Perfil de anticuerpos
El perfil de inmunoglobulinas (anticuerpos) puede con-siderarse como un indicador precoz de la gravedad y prognosis del COVID-19. En un estudio sobre las dinámi-cas de las respuestas de los anticuerpos IgA, IgG e IgM en casos leves y graves de infección por SARS-CoV-19, los investigadores han descubierto que los anticuer-pos IgA podrían funcionar como marcadores de diag-nóstico, ya que empiezan a circular muy pronto tras producirse los síntomas leves asociados al COVID-19.55
Adicionalmente, se ha comprobado el reclutamiento de poblaciones de células inmunitarias (células producto-ras de anticuerpos, células T efectoproducto-ras y células CD4+ y CD8+ T activadas) con anticuerpos IgM e IgG de unión al SARS-CoV-2 en sangre con carácter previo a la resolu-ción de los síntomas de COVID-19.45,56,57
2.6.4 Consecuencias hematológicas
En recientes estudios se ha subrayado que el COVID-19 grave puede verse complicado por la coagulación in-travascular, especialmente cuando se une al reposo en cama durante un largo período de tiempo. Dicha trom-boembolia en pacientes con COVID-19 grave supone un porcentaje importante de las muertes producidas por esta enfermedad. Adicionalmente, se ha descrito la aso-ciación existente entre el reposo continuado en cama y el incremento del riesgo de tromboembolia en casos de pacientes con COVID-19 grave.58 En uno de los
meta-análisis, se observó que el valor de la hemoglobina era significativamente inferior en pacientes con enferme-dad grave por COVID-19 que en otros pacientes que pre-sentaban una forma más leve de la enfermedad.59 Este
hallazgo confirma la hipótesis de que la ORF8 y la gli-coproteína presente en la superficie podrían asociarse a la porfirina y, al mismo tiempo, otras proteínas ORF podrían ”atacar” coordinadamente el grupo de hemo
de la cadena beta-1 de la hemoglobina para disociar el hierro utilizado normalmente para formar la porfirina. Por lo tanto, la secuencia de repercusiones hematológi-cas sería la siguiente: entrada del virus; producción de anticuerpos por las células B; infección de los glóbulos rojos/ hemoglobina; hemólisis unida a la acción de los anticuerpos; asociación de la porfirina al virus con in-hibición del metabolismo del grupo hemo.60
2.6.5 Endotelitis
Las células endoteliales forman una barrera entre los vasos y los tejidos. Se encuentran, exclusivamente, en tejido vascularizado, formando una única capa de célu-las que recubre la superficie interior de los vasos san-guíneos y linfáticos. Los receptores ACE2 también se expresan por las células endoteliales. Un reciente estu-dio ha demostrado la presencia de elementos propios del virus SARS-CoV-2 en el interior de las células endo-teliales, junto con una acumulación de células inflama-torias y cierta prueba de destrucción endotelial. Estos hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 fa-cilita la inducción de endotelitis en múltiples órganos, como consecuencia de la participación del virus y de la respuesta inflamatoria del huésped. La endotelitis ex-plicaría el deterioro sistémico de la función microcircu-latoria en diferentes lechos vasculares así como sus se-cuelas clínicas en pacientes con COVID-19 – el aumento de permeabilidad vascular puede dar lugar a la infil-tración de monocitos, macrófagos y células T así como a una tormenta sistémica de citocinas, edema pulmonar y neumonía.61 La hipótesis de endotelitis proporciona un
argumento a las terapias de estabilización del endote-lio al mismo tiempo que se centra en la replicación del virus, especialmente mediante medicamentos antiin-flamatorios y anticitocínicos, junto con inhibidores de la ACE2 y otras protectores de la barrera endotelial.62–64
Asimismo, determinados análisis neuropatológicos de pacientes con COVID-19 han revelado que el SARS-CoV-2 infecta células positivas para Neuropilina 1 (NRP1) en el epitelio olfativo y en el bulbo, al detectarse proteínas de espícula en dichas células. Este hallazgo sugiere la existencia de vías intranasales de entrada al cerebro dependientes de la NRP y, de hecho, la NPR1 se expresa significativamente en las células endoteliales y epiteliales que revisten la cavidad nasal. En este caso, no solamente la ACE2 sino que también la NPR1 serviría como factor de entrada, lo que podría explicar el tro-pismo reforzado del SARS-CoV-2. A la luz de lo anterior, a la hora de determinar la prognosis y los tratamientos aplicables al síndrome por COVID-19, deberán tenerse en cuenta la endotelitis vascular, la trombosis y la an-giogéneis así como el control de las NPRs en los vasos sanguíneos infectados por SARS-CoV-2.65light, vascu-lar endotheliitis, thrombosis, and angiogenesis, togeth-er with the upregulation of NRPs in SARS-CoV-2 infect-ed blood vessels, should be taken in consideration for the determination of prognostic and treatments of the COVID-19 syndrome.65
3. IMUNO TF®
El principal componente de la ImunoFórmula es el propio Imuno TF®, un suplemento nutricional compuesto por fracciones de oligo y polipéptidos procedentes de bazos porcinos, comúnmente de-nominados Factores de Transferencia (FT) debido a su actividad biológica sobre la regulación del siste-ma inmune.
A pesar de que los factores de transferencia pueden obtenerse de distintas fuentes, Imuno TF® se ob-tiene del bazo porcino a través de un proceso espe-cífico, patentado y tecnológico.
El origen del FT es esencial para la calidad final y la seguridad del producto. Los extractos tradicionales de FT disponibles comercialmente se obtienen, gen-eralmente, del calostro (la primera leche producida por los mamíferos) o de las yemas de los huevos de aves.66,67 La función del calostro es proporcionar
pro-tección inicial al sistema inmune del recién nacido,68 pero se ha demostrado que las inmunoglobinas tam-bién presentes en el calostro causan reacciones alérgicas en otras especies.69 A diferencia de lo que
ocurre con el calostro, los extractos purificados de FT procedentes del bazo no dan lugar a una respues-ta inmune y, en consecuencia, no son alergénicos, probablemente debido al pequeño tamaño molecu-lar del FT.70
El FT se describió por vez primera en 1955 por Hen-ry Sherwood Lawrence siendo posteriormente car-acterizado a nivel molecular por Kirkpatrick.71-73 En
su estudio, Lawrence demostró que la diálisis de un extracto de leucocitos procedentes de un donante sano, que presentaba una respuesta positiva al test percutáneo de tuberculina, era capaz de transmitir a un receptor sano la capacidad de responder tam-bién positivamente a este test.71 En 1983, Lawrence
and Borkowsky modificaron el protocolo original de purificación del FT utilizando una membrana de diáli-sis y una segunda membrana de exclusión molecular para obtener moléculas con tres tamaños diferentes: <3.5 kDa, >3.5 kDa, y <12 kDa; las fracciones entre 3.5 kDa y 12kDa fueron las que demostraron capacidad para asociarse a antígenos.74. En estudios
posteri-ores, Kirkpatrick y otros colaboradores caracteriza-ron estas moléculas como pequeños péptidos, con un peso molecular que generalmente oscilaba entre los 3,5kDa y los 6,0 kDa (encontrándose, normal-mente, alrededor de los 5,0 kDa). 72,73
l FT se concibió entonces como cadenas cortas de aminoácidos que presentaban adheridos pequeños trozos de ácido ribonucleico (ARN)75,76 y que eran
producidas por las células T efectoras 68,77. El
frag-mento de ARN adherido está probablemente rela-cionado con propiedades citofílicas y con la singu-ralidad del FT.67
De hecho, los análisis bioquímicos sugieren que la actividad biológica del FT es el resultado del oli-goribonucleótido unido a la terminación amino del péptido, dado que la ausencia del anterior da como resultado la ausencia de actividad.78
Kirkpat-rick identificó en el FT una región de aminoácidos altamente preservada con capacidad de asociarse a las células diana con una alta afinidad.79 Se han
identificado 17 o 18 aminoácidos en los FT (siendo esta la razón de que se consideren oligo o polipépti-dos), 80,81 y, en algunas variantes, se observa la
pres-encia de un alto contenido en tirosina y glicina.67
No obstante, pueden presentar moléculas mucho más grandes consistentes en, al menos, 30 amino-ácidos, si consideramos que el peso molecular de aminoácido más pesado (triptófano) es de 204,22 Da.70 De hecho, el FT como producto es un extracto
complejo que contiene un alto número de distintas moléculas de FT y no meramente una única enti-dad química – cada una de estas moléculas tiene su propia función y objetivo específicos en un siste-ma inmunitario regulado.66 Además, aparentemente
los FT no son específicos de cada especie, i.e., el FT producido en una especie es efectivo en cualquier otra especie animal.68,82
3.1 Estructura de los Factores de Transferencia
Los FT contienen dos subunidades en el interior de sus moléculas: Tufsina (fracción péptica) y Esplen-topentina que potencian la actividad del sistema in-mune. Se cree que la Tufsina es una subunidad que estimula la producción de macrófagos.83 La frac-ción biológicamente activa de los FT humanos se ha separado a través de cromatografía de exclusión en ciertos subcomponentes (véanse las Figuras 8 y 9). La actividad supresora se encuentra presente en la
Fracción I. La Fracción II tiene un efecto inductor de la quimioluminescencia (QL) en las células no estimuladas aumentando la QL de los fagocitos. La Fracción III contiene componentes responsables de la estimulación de las respuestas de la fitohemaglu-tinina (PHA) y el mitógeno de la hierba carmín. La Fracción IV sería responsable de la actividad inmu-nológica en sí misma.84
Recientemente, el ImunoTF® ha sido sometido a un análisis proteómico cuyos resultados han con-firmado la existencia de, al menos, 163 fracciones de oligopéptidos y polipéptidos con tamaños que varían entre los 402 a los 3.463 Da (Media: 1,595±741Da) compuestos por entre 4 a 34 amino-ácidos cada uno, todos procedentes de la misma fuente animal. Se espera identificar in vivo dichas fracciones identificadas en el análisis proteómico, combinadas en cadenas de péptidos más grandes con un tamaño máximo de 10.000 Da (10kDa) de-bido a la ultrafiltración efectuada en el producto
Versión 7.0
1. El Factor deTranfeç encia es atraído a la célula T
2. El Factor de Transferencia se dirige al receptor de la célula T
4. Las citocinas son liberadas
3. El Factor de transferencia de acopla con una estructura en el interior de la célula
Figura 9. Inducción de respuesta inmune por el factor de transferencia. Adaptada84
Fracción IV Actividad inmunológica Fracción III Aumento de la respuesta de la PHA y PWM Fracción II Provoca efectos en las células no estim-uladas aumentando más la QL de los fagocitos Fracción I Actividad supresora de la activación de mitógenos
Figura 8. Estructura de las fracciones de los factores de transferencia. Adaptada84
– en este sentido, se espera que exista un número superior de péptidos, confirmando la composición compleja de ImunoTF® y sus múltiples funciones en diferentes procesos biológicos. De hecho, los péptidos identificados pueden estar involucrados en varias rutas de señalización de las respuestas del sistema inmune. Algunas de las rutas de señal-ización en las que ImunoTF® está más involucrado son:
• Sistema inmune adaptativo: Ruta de señalización
RE-fagosoma. El retículo endoplasmático (RE) es transportado hasta la superficie de la célula fu-sionándose con la membrana plasmática para for-mar fagosomas durante la fagocitosis. El origen en el RE de los fagosomas podría explicar como los antígenos de los patógenos intracelulares (v.g. vi-rus) pueden presentarse mediante moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I.85
• Sistema inmune innato: Rutas de señalización
MAPK (cinasas de proteína activadas por mitógenos). Las rutas de señalización MAPK trans-miten, amplifican e integran señales procedentes de distintos estímulos fomentando una respuesta fisiológica adecuada, que incluye la proliferación celular, diferenciación, desarrollo, respuestas in-flamatorias y apoptosis.86
• Señalización de citocinas en el sistema inmune
• Señalización IL-17. La inflamación causada por la IL-17 es crucial para la eliminación microbiana pero una sobreproducción podría dar lugar a una inmunopatología. Esta es la razón de que la liberación controlada de dicha citocina sea cru-cial en la obtención de una respuesta inmune adecuada.87
• Receptor de la señalización de la tirosina-proteí-na citirosina-proteí-nasa FLT3. La FLT3 regula la activación de distintas rutas de transducción de señales in-volucradas en la regulación de la supervivencia celular, proliferación y diferenciación, especial-mente en las células madre hematopoyéticas y células dendríticas.88
• Ruta alternativa (no canónica) de señalización NF-kB. El NF-kB participa en varios procesos bi-ológicos, incluyendo la respuesta inmune y la in-flamación. En la ruta alternativa de señalización, la activación del NF-kB induce el dímero NF-kB ReIB/p52 utilizando un mecanismo que se basa en el procesamiento de p100 en lugar de en la degradación de IkBα.89
3.2 Mecanismo de actuación de los extractos ora-les de FT
Los FT se consideran moléculas inmunológicas que pueden actuar tanto en respuestas innatas como adaptativas, debido a su capacidad de actuación como mensajeros o reguladores de la respuesta in-mune.
La respuesta inmune natural es el factor causal para la producción de FT in vivo, dado que los mismos se producen en las células T efectoras (Th) (Figura 10 y
Figura 11). Las Th pueden dividirse en Th1 y Th2: Las células Th1 producen sustancias como el IFN-y, IL-2, IL-3, TNF--α, TNF-β y los FT estimulando, asimismo, la respuesta celular y las células B para producir IgM e IgG; las células Th2 producen 4, 6, 10, IL-5, IL-9, IL-13. La sobreexpresión de Th2 puede dar lugar a respuestas inmunes inapropiadas que, a su vez, dan lugar a enfermedades como alergias o asma. Las células Th1 y Th2 se contrarrestan mutu-amente (por ejemplo, la liberación de citocinas Th1 estimula la producción de efectos Th1 adicionales e inhibe la acción de las Th2; la liberación de citoci-nas Th2 desencadena el mecanismo contrario). La condición óptima viene dada por un equilibrio entre las respuestas causadas por la Th1 y la Th2.
Tras la liberación de los FT, la actividad del sistema inmunitario se ve influida por varias vías. La presen-cia de FT se entiende, por el resto de las células volucradas en el sistema inmunitario, como una in-dicación de que las células T efectoras (inmunidad Th1) se encuentran activas en la eliminación mecáni-ca del patógeno, estimulando, en consecuencia, la producción de nuevas células T efectoras, células agresoras naturales (NK), macrófagos y células T citotóxicas así como la conversión de linfocitos in-maduros en células inmunitarias Th. Tal y como ya se ha explicado, el aumento de células Th1, a su vez, suprime la producción de células Th2 y de sus cito-cinas relacionadas, tales como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 al mismo tiempo que se produce un aumento de los niveles de citocinas Th1 (esencialmente de IFN-γ) y un reforzamiento general de la respuesta Th1.67,70
Resulta posible que los FT tengan influencia en as-pectos clave de la función inmunitaria estimulando la liberación de citocinas por células inmunitarias Th1 y, en consecuencia, influyendo en la actividad inmunitaria posterior. Kirkpatrick (1989) midió los niveles de diversas citocinas tras la administración de FT por vía oral a pacientes humanos. Entre las citocinas, el autor encontró niveles aumentados de IFN-γ lo cual resulta relevante dado que el IFN-γ se produce únicamente por las células Th1, las células T citotóxicas y las células NK. En consecuencia, esto indica la especificidad de los FT para la activación del mecanismo de respuesta de las Th1.90 El IFN-γ
puede inactivar los virus y promover la diferencia-ción de linfocitos inmaduros en células Th1, lo que explicaría en parte cómo los FT dan lugar al reclu-tamiento de nuevas células para la producción de respuestas inmunitarias de tipo Th1.70
Se describió también una posible inhibición de la producción de TNF-α por monocitos y de la activi-dad del NF-κβ en las células T humanas.84
Versión 7.0
ImunoFormulación |
Imuno TF®Figura 11. Papel general de los factores de transferencia en la inmunidad: los infocitos CD4+ liberan los factores de transferencia para asociarse a los antígenos, lo cual ayuda en la célula infectada a través de los linfocitos citotóxicos CD8+. Adaptado.70
Th1 CD4+ Células T CD8+ Células T CD8+
Citocina (mensajero inmune) Antígeno (proteína del
patóge-Fagocito Virus Células humanas infectadas Factores de Transferencia Pathogen Infected body cell Phagocytosis of pathogen by phagocytes Phagocytes present antigen, cytokines for CD4+ cells Th1/CD4+ cells release Transfer Factors to identify antigen Identified antigens are destroyed by CD8+ cells
Una característica peculiar de los FT es la conse-cución de múltiples funciones contrarias: las frac-ciones antígenas específicas ayudan en el recono-cimiento de microorganismos patogénicos lo cual aumenta el estímulo antígenico. Por otro lado, los FT también suprimen las células Th2 mediante la liberación de IL-10, participando, en consecuencia, en el control de las reacciones inmunitarias excesi-vas.67 En este sentido, los FT podrían regular el
siste-ma inmunitario estimulándolo frente a amenazas (microorganismos o células tumorales) y evitando, al mismo tiempo, las respuestas inmunes despro-porcionadas y las reacciones autoinmunes.
Otro mecanismo que ha ido cobrando atención re-cientemente es el de la “inmunidad entrenada”.91
El mismo se refiere al hecho de que los monocitos, macrófagos y las células NK pueden desarrollar una capacidad similar a la de la inmunidad innata tras determinadas infecciones o vacunas – i.e., el organ-ismo cuyas células son “entrenadas” frente a difer-entes patógenos queda más protegido (con monoc-itos, macrófagos y células NK más activas) frente a nuevas infecciones.92
Lo anterior supone un proceso heterólogo (esto es, no específico) similar al de la creación de la memoria inmunológica.91,92 Dado que los FT
par-ticipan en la activación de la respuesta celu-lar activando las rutas de las Th1, podría es-perarse que participen en dicho mecanismo. Un estudio reciente con ImunoTF® demostró
al-gunos de estos mecanismos con mayor detalle. Los experimentos de cultivo celular se realizaron con linfocitos humanos sometidos a inductores inflam-atorios (lipopolisacáridos, LPS y concanavalina A). La Figura 12 muestra las respuestas de los linfocitos en términos de liberación de citocinas en presencia o ausencia de ImunoTF® y de los inductores inflam-atorios. Se observa que ImunoTF® fue capaz de re-ducir los niveles de Th2, Th17 y de citocinas inflam-atorias, contribuyendo a mantener las citocinas en los mismos niveles que los de las células de control (no sujetas a estrés).
3.3 Absorción
En general, las proteínas, formadas por péptidos (que, a su vez, están formados por aminoácidos) no son directamente absorbidas por el tracto gas-trointestinal. En su lugar, son previamente descom-puestas en moléculas más pequeñas (tripéptidos,
dipéptidos o aminoácidos simples) a través de las proteasas.
A pesar de que el porcentaje exacto de FT objeto de administración oral que son absorbidos y devienen biodisponibles debe aún determinarse, los FT han demostrado ser estables y activos tras su adminis-tración oral. Los estudios clínicos no obtuvieron dif-erencias significativas en las respuestas derivadas de la administración oral y la administración paren-teral.75 Adicionalmente, en varios casos de estudio
se observaron efectos biológicos.70,75,93 3.4 Posibles usos
El uso principal de Imuno TF® es el de inmunoreg-ulador, puesto que puede transmitir información específica sobre el antígeno de un donante inmune a un receptor individual que no esté previamente inmunizado.70,76 En consecuencia, los FT podrían
uti-lizarse (entre otros) para:
• Inmunomodulación: regulación y aumento de la
función inmunitaria celular.
• Inmunodeficiencia: aumento de las células
fago-cíticas, IL-2 y de los linfocitos T CD8+.
• Coadyuvante en el tratamiento de infecciones
vi-rales, fúngicas y bacterianas.
• Skin and mucosal infections: herpes simple,
herpes zoster, candidiasis, condiloma, moluscos contagiosos y verrugas planas.
• Enfermedades respiratorias: rinitis, sinusitis,
amigdalitis, bronquitis asmáticas, resfriados y gripe.
En un estudio de 2013, Viza et al. subrayan el posible uso de los FT para la prevención y el tratamiento de las enfermedades infecciosas.78
Uno de los estudios clínicos más importantes que ha demostrado la capacidad de los FT para prevenir las infecciones virales ha sido publicado en el New En-gland Journal of Medicine. Los FT se utilizaron en un estudio controlado en 61 niños con leucemia grave (sin antecedentes previos de varicela y con un resul-tado negativo en los análisis de antígenos del virus de la varicela zóster). Los pacientes fueron distribui-dos al azar en distribui-dos grupos, a uno de los cuales se le suministraron FT y al otro un placebo. Dieciséis paci-entes del grupo al que se suministraron FT y quince pacientes del grupo al que se suministró el placebo fueron expuestos al virus de la varicela zoster. Sólo uno de los pacientes en el grupo de los FT se
in-Versión 7.0
Figure 12. Effects of Imuno TF® on human lymphocytes subjected to in vitro inflammatory induction.
fectó frente a los 13 pacientes del grupo del placebo que resultaron infectados, una diferencia estadística significativa muy alta. Además, en los pacientes trat-ados con FT y expuestos al virus de la varicela zoster que no desarrollaron varicela, el recuento de anticu-erpos frente al virus fue igual al de los pacientes que recibían el placebo y que resultaron contagiados con la varicela.94
3.5 Posología
Imuno TF® posee un número de propiedades técni-cas que facilitan su incorporación a esquemas de suplementación dietética de manera aislada o com-binado con otros productos para aumentar su fun-cionalidad.
Nuestro equipo científico suministra a los profesio-nales sanitarios y a cualquier tercero interesado en la formulación, recomendaciones basadas en sus necesidades.
Imuno TF® es estable en un amplio espectro de temperaturas y pH lo que permite su uso en dis-tintas presentaciones, tanto en cápsulas como en soluciones orales.
3.6 Frecuencia de administración (suple-mentación por vía oral)
Muchos médicos prefieren la terapia de pulso para tratamientos con suplementos y fármacos inmunoe-stimulantes. La preferencia de la terapia de pulso frente a un uso continuado se basa en la hipótesis de que el sistema inmunitario podría sensibilizarse como consecuencia de una señalización prolonga-da derivaprolonga-da del régimen de tratamiento continuado. De hecho, los estudios clínicos que conllevan el uso de FT inyectables normalmente siguen una pauta de frecuencia de administración de una aplicación a la semana o una única aplicación al mes. Normal-mente se recomienda a los pacientes con patologías crónicas que empiecen con suplementación oral de FT con dosis intermitentes (una o dos dosis se-manales). En pacientes sanos, las dosis diarias se toleran bien – aunque algunos estudios han dem-ostrado que las dosis semanales o mensuales tam-bién dieron lugar a mejoría del estado de salud. Por ejemplo, los FT orales podrían utilizarse de lunes a viernes con un descanso durante el fin de semana, o en meses alternos o, incluso, alternando periodos quincenales de suministro y descanso.70,95
Versión 7.0
3.7. Información nutricional
Imuno TF® puede ser considerado como un producto bajo en grasas, sin ácidos grasos saturados y con bajo con-tenido en azúcares.*
Componentes generales Cantidad (mg per 100 mg) Ingesta de referencia**
Grasas totales < 0.3 70 g
de las cuales
– Ácidos grasos saturados < 0.01 20 g
– Ácidos grasos monoinsaturados < 0.01
-– Ácidos Grasos poliinsaturadas < 0.01
-– Grasas trans < 0.002
-– Colesterol < 0.002
-Hidratos de carbono totales 260 g
de los cuaes – almidón < 0.09 -– fructosa < 0.1 -– glucosa < 0.1 -– sacarosa < 0.1 -– maltosa < 0.1 -– lactosa < 0.2 -– sorbitol < 0.1 -Fibras 0.5 -Proteínas 63.97 50 g
De las cuales (aminoácidos)
– ácido aspártico 2.95 -– ácido glutámico 5.19 -– serina 1.89 -– histidina 0.93 -– glicina 3.06 -– treotonina 1.41 -– arginina 4.16 -– alanina 0.50 -– tirosina 1.83 -– cisteína < 0.1 -– valina 1.30
-Energía Valor por 100 mg Ingesta de referencia**
Energy value 0.321 Kcal / 1.347 KJ 2,000 Kcal
Componentes generales Cantidad (mg per 100 mg) Ingesta de referencia** – metionina 1.17 -– fenilalanina 0.06 -– isoleucina 0.96 -–leucine 1.39 -– lisina 3.49 -–proline 0.10 -Sal 0.7 6 g
Componentes específicos Cantidad (por 100 mg) Valores de referencia de nutrientes (VRN)**
Vitaminas y minerales Vitamina A < 0.0005 µg 800 µg Vitamina B1 < 0.0004 mg 1.1 mg Vitamina B2 0.00074 mg 1.4 mg Vitamina B3 0.00002 mg 16 mg Vitamina B6 0.00645 mg 1.4 mg Vitamina B9 < 0.42 µg 200 µg Vitamina B12 < 0.004 µg 2.5 µg Vitamina C 0.02 mg 80 mg Vitamina E (alfa-tocopherol) < 0.0002 µg 12 mg Vitamina E (gamma-tocopherol) < 0.00035 mg -Potasio 1.91 mg 2000 mg Calcio 0.028 mg 800 mg Fósforo 0.72 mg 700 mg Magnesio 0.078 mg 375 mg Hierro 0.099 mg 14 mg Zinc 0.0093 mg 10 mg Cobre 0.0065 mg 1 mg Manganeso 0.00011 mg 2 mg Selenio 0.0011 μg 55 μg Cromo < 0.000005 μg 40 μg molibdeno 0.019 μg 50 μg
* Documento de reflexión sobre Alegaciones Nutricionales y Alegaciones Funcionales. Elaborado por la Dirección General de Salud y Protección a los Consumidores (SANCO D4) de la Comisión Europea. SANCO/1341/2001.
** Reglamento (UE) 1169/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2011 sobre la información alimentaria facilitada al consumidor.
Ingesta de referencia de un adulto medio (8.400 kJ/ 2.000 kcal).
Valores de Referencia de Nutrientes o VRNs: Recomendaciones de la Unión Europea sobre ingesta diaria de vitaminas o minera-les que un adulto medio sano necesita para prevenir la deficiencia.
Versión 7.0
4. MIODESIN
®
Miodesin® es una mezcla coprocesada, con propie-dades antiinflamatorias, de origen natural elaborada mediante la utilización de dosis específicas de Un-caria tomentosa, Endopleura uchi y Haematococcus
pluvialis. La mezcla se presenta como una
formu-lación en forma de polvo fino que puede utilizarse como materia prima para la elaboración de formula-ciones personalizadas, tanto para su administración vía oral como vía intravaginal.96,97
4.1 Ingredientes activos de Miodesin®
Uncaria tomentosa (Willd.) DC. (Rubiaceae)
Esta especie (comúnmente conocida como uña de gato) es rica en alcaloides indólicos y oxindoles, glucosinolatos, flavonoides, esteroles, carbolinas y ácidos grasos poliinsaturados, que le confieren propiedades inmunoestimulantes, antioxidantes y antiinflamatorias.98 Las propiedades
antiinflamato-rias parecen estar mediadas por la mitrafilina, medi-ante la inhibición de la IL-1α, IL-1β, IL-17, y el TNF-α.99
Asimismo, la U. tomentosa puede reducir la peroxi-dación lipídica y reducir los niveles de EOR.100
Los extractos de esta planta han demostrado tam-bién una moderada actividad antibacteriana ( Bacil-lus cereus, B. subtilis, Enterococcus faecalis, Staph-ylococcus aureus, S. epidermidis, Escherichia coli, Mariniluteicoccus flavus, Streptococcus mutans y
Klebsiella pneumoniae) y antifúngica (Candida
al-bicans),101 y una acción antiviral frente al virus del
herpes simple (VHS) tipo 1 y 2, incluyendo el herpes genital,102-106 y el virus del dengue (DENV)107,
incluy-endo la inmunomodulación de monocitos humanos infectados con DENV-2.108
Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae)
E. uchi es un árbol ampliamente extendido en la
parte brasileña de la cuenca del Amazonas. La cor-teza del tallo de la E. uchi ha tenido diversas aplica-ciones en la medicina tradicional como antiinflama-torio y antibacteriano.109,110 Se han descrito también
propiedades antifúgicas frente a la C. albicans, C.
tropicalis y C. guilliermondii111 y antioxidantes por su
capacidad de secuestro de radicales libres y para reducir los niveles de hierro.112
Astaxantina
(purificada de Haematococcuspluvialis extract)
Haematococcus pluvialis (Chlorophyceae,
Volvo-cales) es una microalga unicelular de agua dulce
que se considera como la fuente principal de astax-antina.113 La astaxantina (3.3’-dihidróxi-β-
β’-caroten-4.4’-diona) se ha considerado frecuentemente como una molécula “súper-antioxidante” debido a su ca-pacidad para reducir los radicales libres y el estrés oxidativo; 65 veces más potente que la vitamina C, 54 veces más potente que el beta-caroteno y 100 veces más potente que el alfa-tocoferol – asimis-mo la asimis-molécula sintética tiene 20 veces menos ca-pacidad antioxidante que su equivalente natural.111
Adicionalmente, esta molécula también presenta actividad inmunomoduladora, demostrada en es-tudios tanto con animales como con humanos.115–117 4.2 4.2 Mecanismo de acción de Miodesin®
Los tres componentes de Miodesin® producen efec-tos sinérgicos en el cuerpo humano. Se ha demostra-do que la U. tomentosa puede reducir la inflamación y regular el sistema inmunitario alargando la super-vivencia de los linfocitos a través de un mecanismo anti-apoptósico118 y de la inhibición de la producción
de TNF-α, una citocina crucial en enfermedades in-flamatorias crónicas, debido a su papel regulador en la activación de la proteína activadora 1 (AP-1) y la liberación de NF-kB.119,120 El tratamiento de las
célu-las THP-1 con U. tomentosa ha demostrado también que puede: inhibir la activación de los factores de transcripción c-Jun, JunB, p65, RelB y p50 inducida por lipopolisacáridos bacterianos (LPS); inhibir la ac-tivación de los factores JunB, FosB, JunD, Fra-1, Fra-2 y c-Fos tanto en las células no activadas como en la células THP-1 previamente activadas con LPS; y acti-var el factor p52.121, 122
La actividad antiviral de la U. tomentosa frente al DENV (un arbovirus) parece estar mediada por la in-hibición de la producción de IL-8, que se produce por las células endoteliales en pacientes con den-gue grave y que aumenta la permeabilidad endo-telial paracelular;107 se ha observado también una
disminución del TNF- α e IFN- α, probablemente de-bido a la presencia de alcaloides oxindoles pentací-clicos en el extracto.108 La actividad anti-herpes está
posiblemente relacionada con el efecto sinérgico de los alcaloides oxindoles pentacíclicos y los glicósi-dos del ácido quinóvico, dado que las fracciones purificadas exhiben una menor actividad antiviral comparadas con el extracto completo de U. tomen-tosa.102
Otro de los componentes de la mezcla de plantas,
el E. uchi, presenta una actividad antiinflamatoria a
través de la inhibición selectiva de la