5. LA IMUNOFÓRMULA
5.1 Mecanismo de actuación de la ImunoFórmula
5.1.4 Coadyuvante en el control de la hiperinflamación
5.1.4.1 Proliferación y diferenciación de los linfoci- tos B (Caja #7)
Resulta posible que la Vitamina D3 intervenga en la regulación (inhibición) de la proliferación y diferen- ciación de las células B (las células B se consideran como factores clave en la inflamación, debido a su capacidad para segregar citocinas inflamatorias).143
Dado que la Vitamina D3 tiene propiedades antiin- flamatorias podría potenciar, en consecuencia, la inmunidad innata controlando al mismo tiempo la respuesta inflamatoria potencialmente dañina. Este efecto inmunorregulatorio podría a su vez evitar la respuesta hiperinflamatoria causada por las infec- ciones del tracto respiratorio.145, 159-161 De hecho, la Vi- tamina D3 puede reducir el efecto de la IL-6, un mar-
ImunoFórmula
Figura 14. Principales efectos del SARS-CoV-2 en humanos conocidos hasta la fecha y puntos de actuación de la ImunoFórmula. Adapta-
do44, TRS: Tracto Respiratorio Superior. DAP: Daño Agudo Pulmonar. SDRA: Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda
SiliciuMax® SiliciuMax® 2, 5 3, 6 14 8. 18, 19, 20 (Check item 4.1.4) (Check item 4.1.6) (Check item 4.1.4) Vitamin D3
Versión 7.0
cador conocido de un mal resultado en pacientes críticos.162 La evaluación de un elevado número de
pacientes de distintos países ha demostrado que la Vitamina D3 puede reducir la gravedad del COVID-19 mediante un efecto supresor de la tormenta de cito- cinas, mejorando en consecuencia la situación clíni- ca de los pacientes.163-168 De hecho, se ha observado
una correlación negativa entre los niveles de Vitam- ina D3 en suero y el número de casos de COVID-19 y, asimismo, el número de muertes causadas por COVID-19.169-171 La Vitamina C puede incrementar la
proliferación de linfocitos B y T y su diferenciación a un ritmo controlado.142,172,173
5.1.4.2 Inhibición de TL4 (Caja # 11)
El sistema inmune reconoce los patrones molecu- lares asociados a patógenos (PAMPs) de los virus in- vasores a través de los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), entre los cuales se incluye la fa- milia de los TRLs. La inmunidad innata inducida por el TLR4 actúa favoreciendo la replicación del virus y, por consiguiente, puede dar lugar a una respuesta inflamatoria excesiva. En este sentido los inhibidores de TLR4 pueden jugar un papel en el alivio de los sín- tomas provocados por las infecciones víricas. El Res- veratrol y el Ácido Ferúlico pueden inhibir la ruta de señalización del TLR4 lo que proporcionaría protec- ción frente al daño tisular (incluyendo los pulmones) producido por una respuesta inflamatoria excesiva.3
Existen también hallazgos que sugieren que el Imu- noTF® podría ser capaz de modular la respuesta al reconocimiento de microorganismos mediante la ac- tivación del complejo TLR4-MD2, lo que se produce a través de la ruta de señalización del NF-kB mediada por las MyD88.84
5.1.4.3 Inhibición de la actuación inflamatoria de la IL-6 (Cajas #13 y #20)
La elevación de IL-6 en la sangre de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave es un marcador típico de inflamación. La inhibición de la IL-6 podría disminuir el daño al tejido pulmonar causado por la tormenta de citocinas que se produce en los paci- entes con síntomas graves originados como conse- cuencia de una infección por coronavirus.52,53
El Factor de Transferencia (ImunoTF®) ha demostra- do in vitro la capacidad de disminuir los niveles de IL-6 lo cual podría, a su vez, reducir la sobreestim- ulación del sistema inmune. Dicho efecto podría reportar beneficios en la etapa hiperinflamatoria de las infecciones por coronavirus. Se ha demostrado que ImunoTF® estimula también la liberación de IL-10, una citocina que inhibe las células Th2, par- ticipando en la prevención de la hiperrespuesta in- mune y la afección hiperinflamatoria causadas por el COVID-19.67,84
En humanos, la suplementación de Espirulina en mayores sanos ha demostrado un aumento de las
IL-2 (que participan en la maduración de las células T) y una disminución de las IL-6.141
5.1.4.4 Inhibición del TNF-α y activación del NF- κβ (Cajas # 14, #15, # 18 y #21)
La nucleocápside y las proteínas espiculares pre- sentes en los coronavirus dan lugar a la activación del NF- κβ, que posiblemente contribuya al cuadro de hiperinflamación característico del COVID-19. Normalmente, los pacientes de mayor edad presen- tan una mayor inflamación, unida al papel central del NF- κβ y a la reducción de la expresión de los IFN-β.132 De hecho, las infecciones víricas activan los
factores de transcripción celular (v.g. IRF-3 y NF- κβ) que, a su vez, estimulan la expresión de los genes IFN. Los IFN liberados inician una cascada de inter- acciones de la ruta de señalización JAK/STAT que da lugar a la localización en el núcleo de factores de transcripción activados.174 Por lo tanto, los inhi-
bidores del NF-κβ podrían resultar prometedores en los tratamientos de prevención y coadyuvantes utilizados frente a las infecciones por coronavirus, especialmente en pacientes mayores.132
Un estudio reciente ha puesto de manifiesto que Miodesin® puede inhibir la liberación de citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8, y TNF-α) y quimiocinas (CCL2, CCL3 y CCL5) así como la expresión de enzimas inflama- torias del NF- κβ (COX-1. COS-2, PLA2, iNOS) y qui- miocinas (CCL2, CCL2 y CCL5).129 Lo anterior, podría
resultar beneficioso en los casos de COVID-19 al dis- minuir la sobre respuesta inmune y la inflamación en la afección pulmonar, con capacidad de contro- lar la tormenta de citocinas en las infecciones respi- ratorias agudas.175 Se ha sugerido también la capaci-
dad de la Vitamina D3 para suprimir la tormenta de citocinas en los pacientes de COVID-19 reduciendo, en consecuencia, la mortalidad.166,167
El Resveratrol puede inhibir la producción de fac- tores de inflamación mediante la activación de Sirtuina 1 (Sirt1), una importante desacetilasa invo- lucrada en numerosos procesos moleculares (me- tabolismo, cáncer, desarrollo embrional y tolerancia inmunológica). Una de las principales subunidades de la Sirt1 es p65. La activación de la Sirt1 por el Res- veratrol puede inhibir la acetilación del RelA con la consiguiente reducción del NF-κβ y la disminución de la expresión del TNF-α, IL-1, IL-6, metaloproteasas (MMP-1 y MMP-3) y Cox-2.176-178
Entre los efectos farmacológicos potenciales del Ácido Ferúlico se encuentra la disminución de la concentración del TNF-α y la IL-1β en sangre, la su- presión de la expresión en TRL4 y la activación re- ducida de MAPK y del NF- κβ.179,180
Ciertos estudios sugieren que el Factor de Transfer- encia (ImunoTF®) podría regular (inhibir) la produc- ción del TNF-α mediante la inhibición del NF-κβ.84,181
ImunoFórmula
5.1.4.5 IRegulación de la interleucina-7 y estimu- lación linfopoyética
La interleucina-7 (IL-7) desempeña un papel impor- tante en la homeostasis del sistema inmune y en la conservación de la salud.184 La IL-7 es una citocina que
tiene diversos efectos en los sistemas hematopoyéti- co e inmunológico y que es conocida fundamental- mente por su papel coadyuvante en la linfopoyesis B y T.183 Se ha demostrado que la IL-7 estimula in vi-
tro el desarrollo y la reactividad de las células T y, en consecuencia, podría utilizarse para impulsar el desarrollo y funcionalidad de dichas células en di- versos entornos clínicos, incluyendo enfermedades infecciosas.184 Todos los principales subgrupos celu-
lares T CD4; incluyendo CD4+ inmaduras, memoria y las células Th17 dependen de esta citocina para la homeostasis periférica. Resulta interesante el hecho de que los niveles de IL-7 aparecen elevados en la sangre de pacientes con casos leves/moderados o graves de COVID-19, lo que posiblemente represente un intento del sistema inmune de evitar la linfopenia y el agotamiento de las células T.185,186
Un ensayo clínico realizado sobre 390 pacientes oncológicos y con linfopenia demostró la seguridad de la IL-7, que invariablemente aumentaba los re- cuentos de CD4+ y CD8+ y mejoraba la inmunidad.187
Actualmente, científicos británicos están evaluando (en un ensayo clínico multicéntrico, en Fase 2) la ca- pacidad de la IL-7 para producir una reconstrucción del sistema inmune en los pacientes que presentan casos graves de COVID-19 habiéndose observado una posible correlación con su mejoría clínica.188
Adicionalmente, sobre la base de los hallazgos efec- tuados en un estudio realizado con pacientes de cáncer de pecho se ha formulado la hipótesis de que el extracto de leucocitos dializado de origen vacuno (factores de transferencia, los componentes de Imu- noTF®) podría ayudar a aumentar los niveles de IL-7. En dicho estudio, los pacientes sometidos a quimi- oterapia a los que les fueron suministrados factores de transferencia fueron capaces de mantener la po- blación de linfocitos dentro del rango de referencia, mientras que la población de linfocitos del grupo al que sólo se suministró quimioterapia descendió por debajo de dicho rango.189
5.1.5 Coadyuvante en la reducción del estrés oxi-