B HR (A2) HES (A1) ES (B1) B ES (A1) H ES (A1) E ES (A6) II ES (A1)

esp@cenet —

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¹

METHOD FOR PYRIDINE DERIVATIVES PREPARATION

Publicationnumber: ES21 05953(A1) Publicationdate: 1997-1 0-16 Inventor(s):

Applicant(s):

Classification:

-international:

PALOMOCOLLALBERTO[ES]

GENESIS PARALA INVESTIGACION[ES]

A61K31/415;A61K31/44; C07D213/34; C07D401/12;

C07D401/14; C07D213/00; A61K31/415; A61K31/44;

C07D401/00;(IPC1-7):C07D401/12; A61K31/415; C07D213/68;

C07D235/28; C07D401/12

-European:

Applicationnumber: ES1 994000241919941124 Prioritynumber(s): ES19910002594 19911121

Also publishedas:

@ES21

05953 (B1)

t§ ^{S19200336 (A)}

B

^{HR921309 (A2)}

HES2067407 (A1)

®ES2067407 (B1)

more

»

Citeddocuments:

B

^{ES8404993(A1)}

H

^{ES8607288(A1)}

E

^{ES2023609(A6)}

II ES8604202(A1) AbstractofES2105953 (A1)

PERFECCIONAMIENTO ENELOBJETO DELAPATENTEDEINVENCION9102594POR

"PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DECOMPUESTOSDERIVADOSDEPIRIDINA"DEFORMULA

1,DONDEXESUNTRIRADICALCHON,R1

HO

^{UNALCOXI,R2YR3H,ME OMETOXI,YR42,}

2,2-TRIFLUOROETIL,ETIL,ISOPROPIL,ME O3-METOXIPROPILO (CONEXCEPCIONES)

Data supplied fromtheesp@cenetdatabase

—

^Worldwide

http://v3.espacenetxom/pu^

9/10/2009

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PERFECCIONAMIENTO EN EL OBJETO DE LA PATENTE DE INVENCION 9102594 POR

"

PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE COMPUESTOS

DERIVADOS DE PIRIDINA" DE FORMULA

I,

DONDE X ES UN TRI RADICAL CH O N, Rl H O UN ALCOXI, R2 Y R3 H, ME O METOXI,

(Spanish

;

> [Enish"

swap

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Translation:Spanish » English

IMPROVEMENT IN THE SUBJECT OF PATENTS BY 9102594 "PROCEDURE FOR OBTAINING DERIVATIVES OF PYRIDINE COMPOUNDS

¹¹

of formula

I,

where X

is

a CH TRIRADICAL ON AN HO alkoxy Rl, R2 and R3 H, ME or methoxy, and R4

2,2, 2-trifluoroethyl, ethyl, isopropyl, ME O 3-methoxypropyl

(with exceptions)

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9/10/2009

OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPANA

©Numero

de publicacion:

2 105 953

@l\lumero

de solicitud:

9402419

©Int.

CI.6

:

C07D 401/12 A61K 31/415 //(C07D 401/12 C07D ^235:28 C07D

213:68)

SOLICITUD DE ADICION A LA PATENTE ^Al

@)Fechade

presentacion: 24.11.94 ©Solicitante/s:

Centro Genesis para la Investigation S.L.

Beethoven

15 sobreatico 3-

08021

Barcelona,

ES

@Fecha

de publicacion de la solicited: 16.10.97 @>lnventor/es:

Palomo

Coll, Alberto

(43)Fecha de publicacion del folleto de la solicitud:

16.10.97

(G-UNumero de ^{solicitud de la patente principal:}

9102594

@>

Agents: Curell Sunol, Marcelino

@>Titulo: Perfeccionamientos en el objeto de la Patentede Invencion

9102594

por procedimiento de obtencion de

compuestos

derivados de piridina.

CO in O

LO

Resumen:

Perfeccionamientosen el objeto de la Patente ^de In- vencion 9102594 ^por procedimiento de obtencion de compuestos derivados depiridina de formula ^lr donde

X

es un triradical

CH

o N, R¹

=

H o un alcoxi,

R

² y

R³

E

H,

Meo

metoxi,_y R⁴

=

2.2,2-trifluoroetil, etil, isopropil,

Me

o 3-metoxipropilo (con excepciones);

y R², R³ y R⁴

=

Me; las etapas del procedimiento son: a) una cloracion alilicade un

Me

del compuesto IV resultando el compuestoV; b) desoxigenacion del

compuesto ^de formula V, obteniendo efcompuesto

VI; c) sustitucion nucleofila del radical -CI de un

Me

delcompuestoVIpor-SR^5, obteniendoel compuesto

VIII; y a) sustitucion nucleofila del grupo Z del com- puestoVIII por

-OR

⁴, cuyotratamiento con un acido rinde el carboxilato IX cuya oxidacion proporciona el

compuesto I; esta oxidaciontiene lugaren etanol por adicion de una base alcalina hasta

pH

neutro basico y de

hhOo

en presencia de un catalizador.

Ventadefasciculos: Oflcina Espariolade Patentesy Marcas. C/Panama, 1 - 28036 Madrid

ES 2 105 953 Al

5

DESCRIPCION

Perfeccionamientos en elobjeto de la Patente de Invencion 9102594 por ^Procedimiento de obtencion decompuestos derivados depiridina"

.

La

invencion se refiere a unos perfeccionamientos en eJ objeto de la Patente de Invencion 9102594 por "Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina". La citada patente principal comprende unapluralidad de reivindicaciones. Elprocedimiento objeto dela reivindicacion 1 comprende en primer lugar una fase a) de oxidacion,

una

fase b) de nitracion, y una eventual fase de halogenacion;

10 posteriormente tienen lugar;

o bien las etapas: 1) cloracion ahlica del grupo metilo en posicion 2; 2) desoxigenacion del N-oxido;

3) sustitucion nucleofila del radical -CI del grupo metiloen posicion 2 por el radical -SR⁵, siendo

R

⁵

15

20

25

30

35

40

45

50

o

-

c

I

H

donde

X

esun triradical

CH

o

N

y

R

¹ esun radical hidrogeno, metoxi, difluorometoxi2,2,2-trifluoroetoxi.

isopropiloxi, 2-metilpropiloxi o ciciopropilmetiloxi;4) sustitucion nucleofiladelsustituyenteen posicion 4 porel radical

-OR

⁴, siendo

R

⁴ un radical 2,2,2-tri; 5) oxidacion que proporcionael compuesto de formula

I, de raodo que las etapas 1) a 2) pueden tener lugar en un orden cualquiera;

o bien, las etapas: 1') O-acilaeion y subsiguiente acetoxilacion del grupo metilo en posicion 2; 2 )

hidrolisis; 3') sustitucion nucleofila del radical

-OH

porel radical -CI; 4')sustitucion nucleofiladel radical -CI del grupo metilo en posicion 2 por el radical

SR

^5, teniendo

R

⁵ la significacion antes indicada: ^5") sustitucion nucleofila del sustituyente en posicion 4 por el radical

-OR

⁴, teniendo

R

^{4 el} significadoantes indicado; y ^6') oxidacion que rinde el compuesto de formulaI.

Elprocedimiento objeto delareivindicacion 8de lapatentede invencion9102594 esunaopcion dentro del marcodel procedimiento

mas

^general de la reivindicacion 1, al quese acaba de hacer referenda.

Este procedimiento objeto de la citada reivindicacion 8 de la patente de invencion 9102594 es un procedimiento de obtencion de un derivado de piridina. deformulaI

( I )

donde:

55

X

esun triradical

CH

o N,

R

^l es un radical hidrogeno, metoxi. difluorometoxi 2,2.2-trifluoroetoxi, isopropiloxi, 2-metilpropiloxi o ciciopropilmetiloxi,

R

² y

R

³ son independientemente un radical hidrogeno, metiloo _{metoxi, y}

60

R

⁴ esun radical 2,2.2-trifluoroetil. etil, isopropil, metil o 3-metoxipropilo,

2

ES ² 105 953 Al

exceptuando el caso en que simultaneamente:

X

es

-CH=; R

¹ es

MeO-;

_y

R

²,

R

³ y

R

^{4 son} Me, que comprende sucesivamente las siguientes etapas: a) cloracion ahlica del grupo metilo en posicion 2 del compuestode formulaIV

10

15

(IV)

o

donde:

Z es un grupo nitro o halogeno, y

20

R

¹ y

R

^{2 tienen la} significacion antes indicada, por medio de su reaccion con un agente halogenante, resultando el compuesto de formula

V

25

30

(V)^;

CH

₂

C1

4

o

35 b) desoxigenacion del compuesto de formula V, por medio de su reaccion con un compuesto reductor.

obteniendoseel compuesto de formula VI

40

45

(VI)

CH

2

C1

c) sustitucion nucleofila del radical -CI del grupo metilo en posicion 2 del compuesto de formula VI por 50

el radical

-SR

⁵, teniendo

R

⁵ lasignificacion antes indicada, por medio de su reaccion con el compuesto de formula VII

HS

-

C

(VII)

60

3

ES 2 105 953 Al

donde:

X

y

R

^{1 tienen el} significadoantesindicado, obteniendoel compuestode formulaVIII 5

10

(VIII)

H

15 y d) sustitucion nucleofila del grupo Z del compuesto de formula VIII por el radical

-OR

⁴, teniendo

R

⁴

lasignificacion antes indicada, por mediode su reaccion con el alcohol de formula

R

⁴

OH

en presencia de una base, que por tratamiento con un acido alquilcarboxflico rinde el carboxilato de formulaIX

25

(IX)

donde

R

es un radical alquilo, cuyaoxidacion proporciona el compuestode formula I.

En

la patente principal 9102594 se preven unas determinadas condiciones para dichaoxidacion, tales 35

como

que la

misma

tenga lugar en metanol por adicion de una base alcalinaT preferentemente un carbo-

nato, hasta

pH

^basicoy de

H2O2

en presencia de un catalizador.

Sin embargo, se ban hecho nuevosensayos y nuevas investigaciones, las cuales han podido conducir

al resultado de unas condiciones optimas para dichaoxidacion.

40

Estas condiciones constituyen el objeto de la presente invencion, la cual se caracteriza porque dicha oxidacion tiene lugar en etanol por adicion de una base alcalina hasta

pH

neutro basico y de

H0O0

en presencia de un catalizador. Preferentementeesta base alcalinaesbicarbonato_{sodico y} dichocatalizador es acido fosfotungstico de formula

H3(P(W

₃Oio)4 J.xHoO.

Mas

particularinente, segun la invencion, la 45 oxidacion tiene lugar en etanol por adicion de bicarbonato sodico hasta

pH

neutro basicoy de

H2O2

en

presencia de acido fosfotungsticode formula

H

3(P(

W

3

Oio)4)xH

20.

A

continuacion, y ^sin ningun caracter limitativo,se aportaun ejemplo del procedimiento objeto de la invencion.

50

Ejemplo

Se mezclan lg(0,002830 mol) de {[3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-2-piridinil]metiltio}-lH-benzimidazol y ¹⁰ ml deetanol

96%.

Se calientael sistema a

35°C

para obtener unatotal solucion.

A

continuacion se 55 adicionan 0.06 g de

NaHC0

3, 0,008 g ^{de acido} fosfotungsticoy ^1,2 ml (0,02118 mol) de

H

2

0

2

50%.

El sistema se mantiene en agitacion durante 3 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, se enfn'a el sistema a -20°C y se adiciona una solucion de 4 g

NaCl

en 10 ml de agua. Se mantieneen agitacion unos 30 minutos a -20°C y flnalmente^{se filtra.}

60

Se obtienen _{0,9 g} (rendimiento

=

86%).

4

ES 2 105 953 Al

REIVINDICACIONES

1. Perfeccionamientos en el objeto de la Patente de Invencion 9102594 por "Procedimiento de ob- tencion decompuestos derivados de piridina", deformula I

5

( I ⁾

H

15

donde:

X

es un triradical

CH

o N,

20

R

¹ es un radical hidrogeno, metoxi. difluorometoxi 2,2,2-trifluoroetoxi, isopropiloxi, 2-metilpropiIoxi o ciclopropilmetiloxi,

R

² y

R

³ son independientemente un radical hidrogeno, metilo o _{metoxi, y}

R

⁴ es un radical 2,2,2-trifluoroetil, etil, isopropil, metil o 3-metoxipropilo.

25

exceptuando el caso en que simultaneamente:

X

es

-CH=; R

¹ es

MeO-;

_y

R

²,

R

³ y

R

⁴ son Me, que comprende sucesivamente las siguientes etapas: a) cloracion alilica del grupo metilo en posicion 2 del

compuesto de formula IV

30

Z

35 (IV)

o

40

donde:

Z es un grupo nitroo halogeno, y

45

R

¹ y

R

² tienen la signiflcacion antes mdicada, por medio de su reaccion con un agente halogenante, resultando el compuesto de formula

V

Z

50

55

(v);

60

b) desoxigenacion del compuesto de formula V, por medio de su reaccion con un compuesto reductor, obteniendose el compuesto de formula VI

5

ES 2 105 953 Al

(VI)

CH2CI

10

15

20

25

30

35

40

HCl

c) sustitucion nucleofiladel radical -CI del grupo metilo en posicion 2 del compuesto de formulaVI por

el radical

-SR

^D, teniendo

R

⁵ la significacion antesindicada, por medio de su reaccion con el compuesto de formula VII

HS ^-

C. (VII)

donde:

X

^v

R

^{1 tienen} el significado antes indicado, obteniendo el compuesto de formula VIII

s

-

c N

I

H

O ^(VIII)

y d) sustitucion nucleofila del grupo Z del compuesto de formulaVIII por el radical

-OR

⁴, teniendo

R

⁴

la significacion antes indicada, por mediode su reaccion con el alcohol deformula

R

⁴

OH

en presencia de una base, que por tratamiento con un acido alquilcarboxilico rinde el carboxilatode formula IX

45

50

55

OR"

RCOCT

H+

s ^- c.

o

^(IX)

donde

R

es un radical alquilo, cuya oxidacion proporciona el compuesto de formula I, caracterizado porque dicha oxidacion tiene lugar en etanol por adicion de una base alcalina hasta

pH

neutro basicoy de H-jOo en presencia de un catalizador.

60 _2. Procedimientosegiin lareivindicacion 1, caracterizado porque dicha base alcalinaesbicarbonato sodico.

6

ES 2 105 953 Al

3. Procedimientosegun una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque dichocatalizador es acidofosfotungstico de formula

H3(P(W

^r30io)4 ).xHoO.

4. Procedimientosegun unade lasreivindicaciones

16

3, caracterizado porquedicha oxidacion tiene lugar en etanol por adicion de bicarbonato sodico hasta

pH

neutro basico y de

H2O2

en presencia de acidofosfotungstico de formulaH3(P(\\^r30io)4 J.xHoO.

OFICINA ESPAflOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAfiA

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

<n)

ES

2

105 953

@

^{N.° solicitud:}

^9402419

(£5) Fecha de presentacion dc la solicitud: 24.11.94

($2) Fecha de prioridad:

(§) ^{Int. CI.6:}

C07D

401/12 //

A61K

31/415,

(C07D

401/12, 235:28, 213:68)

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(TAKEDA)

(01.11.86)

*

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ES-2023609-A(INKE) (16.01.92)

*

Todo

el documento ^*

ES-8604202-A (LAB.

RUBIO)

(01.06.86)

*

Todo

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1-4

1-4

1-4

Categona

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Y:de particular relevancia combinado con otro/s de la

mismacategona

A: reflejaelestado de^latecnica

O:^referidoa divulgacion noescrita

P: publicadoentrelafechadeprioridad y^lade presentacion dela solicitud

E: documentoanterior, pero publicadodespues de lafecha de presentacion delasolicitud

El presente informe ha sido realizado

1 x | para todas las reivindicaciones

[ [ para las reivindicaciones n°

Fecha de realization del informe 15.09.97

Examinador

M. Ojanguren Fernandez

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