PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA

PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA

PARA EL DIAGNOSTICO,

TRATAMIENTO SISTEMICO

Y SEGUIMIENTO

Cátedra de Oncología Clínica

Servicio de Oncología Clínica

Hospital de Clínicas

Facultad de Medicina

Universidad de la República

PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA

PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTEMICO

Y SEGUIMIENTO

INDICE

CANCER DE MAMA PRECOZ*

5

CANCER DE MAMA LOCORREGIONALMENTE AVANZADO*

13

CANCER DE MAMA METASTASICO*

17

CANCER DE MAMA: QUIMIOPREVENCION*

32

CANCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS*

36

CANCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS

49

MESOTELIOMA PLEURAL*

54

CANCER DE LARINGE

63

CANCER DE CAVUM

72

TUMORES NEUROENDOCRINOS

76

CANCER DE ESOFAGO y UNION E-G*

91

CANCER GASTRICO*

104

CANCER DE COLON Y RECTO

112

CANCER DE REGION ANAL

122

CARCINOMA DE VIA BILIAR*

126

CANCER DE PANCREAS*

133

CANCER DE ENDOMETRIO*

139

CANCER DE CUELLO DE UTERO

147

CANCER DE OVARIO

160

ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO*

172

CANCER DE RIÑON*

177

CÁNCER DE PRÓSTATA*

187

CANCER DE VEJIGA

206

MELANOMA CUTANEO*

211

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO*

226

SARCOMA DE EWING

233

OSTEOSARCOMA

237

TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC*

243

CANCER DE TIROIDES

257

CUIDADOS PALIATIVOS EN EL PACIENTE ONCOLOGICO

265

ALGORITMO DE MANEJO DE LA NEUTROPENIA FEBRIL

282

INTRODUCCION

Estas pautas son el resultado del análisis de la evidencia disponible sobre las

diferentes opciones de diagnostico, tratamiento y seguimiento del cáncer en

sus diferentes localizaciones. Son realizadas por el equipo docente del

Servicio de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina en conjunto con

representantes de equipos oncológicos de diferentes centros asistenciales

públicos y privados así como oncólogos residentes en el interior del País.

Se trata de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento sistémico y

seguimiento basadas en la evidencia disponible y acordes a los estándares

internacionales así como a la realidad asistencial nacional.

2011

CANCER DE MAMA

CANCER DE MAMA PRECOZ Y LOCALMENTE AVANZADO

1.

DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

1.1. Diagnóstico positivo

Se basa en el examen clínico mamario, la mamografía+/-ecografía mamaria y la certificación cito/histológica.

1.2. Diagnóstico de extensión lesional y de riesgo de recaída

o Anatomía patológica con Hematoxilina y Eosina: tamaño, tipo histológico, grado histológico, márgenes de resección, estado de los ganglios linfáticos axilares. No se recomienda la búsqueda de metástasis ocultas en el ganglio centinela por IHQ cuando es negativo por hematoxilina y eosina

o Determinación del Receptor de Estrógenos (RE) y del Receptor de Progesterona (preferentemente mediante IHQ)

o Determinación del estado de HER2/neu mediante IHQ y/o FISH

o Cuando existan dudas acerca del posible beneficio de incluirla quimioterapia en el tratamiento adyuvante pueden onsiderarse, en caso de estar disponibles, la determinación del score IHC4 o el estudio del perfil de expresion génica mediante Oncotype dx® (puede realizarse en muestra parafinada) o Mammaprint® (requiere tejido fresco) (Paik et al. , N. Engl. J. Med. 2004 ; 351, 2817– 2826 ; van de Vijver, M. J. et al. N. Engl. J. Med. 2002 ;347: 1999–2009 . Cuzick J et al. J Clin Oncol 2011; 29:4273-4278),si bien aún no se dispone de los resultados de los estudios clínicos randomizados en curso.

o Enzimograma hepático, calcemia, hemograma.

o Imagenología de tórax y abdomen (RxTx y Ecografía abdominal o TAC de tórax y abdomen). En pacientes con enfermedad estadío I solamente frente a manifestaciones clínicas o alteraciones de laboratorio sugestivas de secundarismo.

o Centellograma óseo: en pacientes de alto riesgo (T4 o N2 o dolores óseos o alteraciones de laboratorio sugestivas de metástasis óseas) o Otros estudios: en base a las manifestaciones clínicas y los signos de

laboratorio.

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, reconociéndose subtipos biológicos con diferente pronóstico. Los estudios de expresión génica mediante microarreglos ha llevado al reconocimiento de subtipos moleculares (luminal A, luminal B, HER2-enriquecido, Claudin –low, basal-simil) (Perou CM et al. Nature 2000; 406: 747; Sorlie T. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:10869; Hu et al BMC Genomics, 2006; Prat et al. Mol Oncol, 2011). Si bien no es exacta, existe una correspondencia razonablemente buena entre estos subtipos y los determinados mediante la evaluación por IHQ del estado de RE, RP, HER2 y Ki67 o el grado histológico. (Goldhirsch A et al. Annals of Oncology 2011; 22: 1736– 1747):

1. Luminales A: en general expresan niveles elevados de RE, son HER2 negativos e histológicamente son de bajo grado, expresando niveles bajos de Ki67 (<14%).

2. Luminales B: en su mayor parte son HER2 negativos y expresan RE pero niveles bajos y frecuentemente son de algo grado, expresando niveles elevados de Ki67 (>14%). Mediante IHQ se reconocen pues dos subgrupos:

3. 2.1- RRHH +, HER 2- y Ki 67 alto (> 14%) 4. 2.2- RRHH +, HER 2 + y cualquier Ki 67.

5. HER2-enriquecidos: exhiben niveles altos y/o amplificación de HER2; y no expresan RRHH

6. Basal-símiles, en su mayor parte corresponden a los carcinomas ductales RE-negativos, RP-negativos y HER2 negativos, es decir triple negativos. No se considera estándar la utilización de CK 6/7 ni HER1 para su identificación. El 80% de los tumores triple negativos corresponden al subtipo basal-like y el resto incluye subtipos especiales de mejor pronóstico como el carcinoma medular y adenoide quístico.

1.5. Evaluación del riesgo genético

En pacientes menores de 35 años o con historia familiar de cáncer de mama y/o de ovario evaluar la posibilidad de asesoramiento genético.

2.

TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA PRECOZ

2.1. Manejo de la axila

En pacientes con axila clínicamente negativa, es de elección la detección y biopsia del ganglio linfático centinela.

El estudio histológico del ganglio centinela es mediante hematoxilina y eosina y cuando es negativo por esta técnica, no está indicada su evaluación por IHQ. Esta recomendación está basada en los resultados del estudio Z0010 de la ACOSOG que evaluó la evolución de 3326 pacientes con ganglio centinela negativo por hematoxilina y eosina, no encontrándose diferencias significativas en la sobrevida libre de enfermedad ni en la sobrevida global a 5 años entre

aquellas con centinela positivo por IHQ (10% de las pacientes) vs las pacientes con centinela negativo por IHQ (Giuliano AE et al. JAMA 2011; 306:3852)

Consideramos que el manejo estándar de la axila frente a un ganglio centinela con macrometástasis o micrometástasis, es el vaciamiento ganglionar axilar mientras que ante la detección de células tumorales aisladas en el ganglio centinela no se recomienda cirugía axilar posterior.

En relación a la conducta a adoptar cuando el ganglio centinela presenta metástasis, consideramos que la información disponible es aún insuficiente para no recomendar el vaciamiento ganglionar axilar en todas las pacientes. Si bien resultados de estudios recientes sugieren que el vaciamiento axilar ganglionar puede no impactar en la sobrevida de las pacientes con axila positiva, se dispone de solo dos estudios randomizados (Giuliano A et al

.

JAMA 2011; 305(6):569; Galimberti V et al. SABCS 2011.Abstract S3-1), uno de los cuales (Giuliano A et al

.

),

limitaciones metodológicas.

Por otra parte el conocimiento del número de ganglios comprometidos/ ganglios examinados puede modificar la decisión del tipo de tratamiento adyuvante sistémico y radiante.

En base a las consideraciones precedentes, el vaciamiento ganglionar axilar podría considerarse opcional en pacientes en quienes el número de ganglios comprometidos no cambiaría el tratamiento adyuvante.

2.2. Tratamiento Adyuvante Sistémico

2.2.1.

Selección del tratamiento sistémico adyuvante

Se basa en la estimación del pronóstico y del beneficio de los distintos tratamientos sistémicos (quimioterapia, endocrinoterapia, trastuzumab)

Los principales factores a tomar en cuenta son los siguientes: 1. subtipo biológico (RE, RP, HER2, grado histológico, Ki 67) 2. extensión lesional (T, N)

3. estado menopáusico 4. edad, comorbilidades

En cada caso, la selección del tratamiento sistémico adyuvante debe tomar en cuenta los potenciales beneficios, los posibles efectos adversos y la preferencia del paciente adecuadamente informado.

Las siguientes recomendaciones se basan en los factores antedichos y son aplicables a pacientes con cáncer de mama ductal, lobulillar, mixto o metaplásico. (Ver las recomendaciones para histologías favorables más adelante).

2.2.1.1.Cáncer de mama con RRHH positivos y HER2 negativo

2.2.1.1.1. Axila negativa o con micrometástasis

2. Tumor invasor > a 0.5 cm : Hormonoterapia +/- Quimioterapia.

Recomendamos quimioterapia en pacientes con tumor primario invasor > a 0.5 cm y niveles bajos de receptores hormonales, grado histológico 3, alta tasa de proliferación (Ki 67 alto, frecuencia de mitosis)

En aquellos casos en los cuales luego de considerar los marcadores convencionales la indicación de quimioterapia es incierta (tumores voluminosos, grado histológico 2, RRHH positivos en niveles intermedios), puede ser útil la realización de tests multigénicos (ej Oncotype), en caso de estar disponibles, si bien su validación prospectiva en estudios randomizados está pendiente.

En un estudio reciente el score ICH4 (combinación de factores clínicos, histológicos clásicos y 4 marcadores por IHQ) mostró aportar información pronóstica similar al Oncotype. (Cuzick J et al. J Clin Oncol 2011; 29:4273-4278)

2.2.1.1.2. Axila positiva (macrometástasis): Hormonoterapia +

Quimioterapia.

El último consenso de St Gallen considera opcional la indicación de quimioterapia en pacientes con 1 a 3 ganglios positivos en presencia de RRHH positivos con niveles altos, grado histológico 1, baja tasa de proliferación (Ki 67 bajo) (Goldhirsch A et al. Annals of Oncology 2011; 2: 1736–1747)

2.2.1.2.Cáncer de mama RRHH positivos, Her2 positivo

2.2.1.2.1. Axila negativa/micrometástasis.

1. Tumor invasor ≤ 0.5 cm o microinvasor: Hormonoterapia. Con micrometástasis considerar Quimioterapia.

2. Tumor invasor 0.6 -1cm: Quimioterapia y Hormonoterapia

Si bien algunos estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de recaída para pacientes con tumores pT1 a y b pN0 aún no se dispone de resultados de estudios randomizados prospectivos que avalen el uso del Trastuzumab en estos pacientes. En aquellos casos que se considere su indicación se deberá decidir en conjunto con la paciente considerando los potenciales beneficios (aún desconocidos) y los potenciales riesgos, en particular la cardiotoxicidad.

3. Tumor invasor > 1 cm : Quimioterapia +Trastuzumab + Hormonoterapia.

2.2.1.2.2. Axila positiva (macrometástasis): Qumioterapia

+Trastuzumab + Hormonoterapia.

2.2.1.3.Cáncer de mama RRHH negativos, HER2 positivo

2.2.1.3.1. Axila negativa /micrometástasis

1. Tumor invasor <0.5 cm o microinvasor: no se recomienda tratamiento sistémico adyuvante. Con micrometástasis considerar quimioterapia 2. Tumor invasor 0.6-1 cm: Considerar quimioterapia.

Si bien algunos estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de recaída para pacientes con tumores pT1 a y b p N0 aún no se dispone de resultados de estudios randomizados prospectivos que avalen el uso del Trastuzumab en estos pacientes. En aquellos casos que se considere su indicación se deberá decidir en conjunto con la paciente considerando los potenciales beneficios (aún desconocidos) y los potenciales riesgos, en particular la cardiotoxicidad.

3. Tumor invasor > 1 cm: Quimioterapia más Trastuzumab

2.2.1.3.2. Axila positiva (macrometástasis): Quimioterapia más

Trastuzumab

2.2.1.4.Cáncer de mama RRHH negativos, HER 2 negativo (Triple

negativo)

2.2.1.4.1. Axila negativa /micrometástasis

1. Tumor invasor ≤ 0.5 cm o microinvasor: no se recomienda tratamiento sistémico adyuvante. Considerar Quimioterapia con micrometástasis. 2. Tumor invasor 0.6 cm -1cm : considerar Quimioterapia

3. Tumor invasor > 1 cm : Quimioterapia

2.2.1.4.2. Axila positiva (macrometástasis): Quimioterapia

2.2.1.5.Subtipos histológicos favorables

Tubular y coloide: en general se trata de tumores HER2 negativos, RRHH positivos. La HT es el tratamiento de elección, recomendándose asociar la QT con axila positiva en presencia de macrometástasis.

2.2.2.

Consideraciones generales sobre la adyuvancia sistémica

(QT---HT).

o Cuando deben usarse QT y RT, su uso debe ser secuencial (QT---RT), salvo con CMF y docetaxel cuya administración puede ser simultáneo con RT.

o Cuando debe usarse HT y Trastuzumab pueden administrarse en forma concurrente con la RT.

o Una herramienta que ha sido utilizada para valorar el pronóstico y el beneficio relativo de los distintos tratamientos sistémicos es Adjuvant! Online (

www.adjuvantonline.com

2.2.3.

Endocrinoterapia en pacientes postmenopáusicas:

Las estrategia preferidas (salvo contraindicaciones específicas) son: la utilización secuencial de tamoxifeno y un Inhibidor de la aromatasa (anastrazole, letrozole o exemestano) o un inhibidor de la aromatasa por 5 años. Ejemplos de estrategias secuenciales son: tamoxifeno por 2-3 años y luego anastrazole o exemestano hasta completar 5 años o letrozole por 2 o 3 años seguido de tamoxifeno hasta completar 5 años (Kaufmann M et al. J Clin Oncol.2007; 25:2664-2670 ;Coombes Ch R et al. N Engl J Med 2004;350:1081-92; Boccardo F et al. Ann Oncol 2006; 17 (Supplement 7); Baum M et al. Lancet. 2002;359:2131-9, Thürlimann B et al, N Engl J Med 2005; 353 (26): 2747-57).

En pacientes con ganglios axilares positivos se puede considerar la hormonoterapia extendida: tamoxifeno por 5 años y luego letrozole por 5 años adicionales. (Goss PE et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97: 1262.1271) En pacientes con contraindicaciones o intolerancia al tamoxifeno: Inhibidor de aromatasa por 5 años.

En pacientes que no toleran o tienen contraindicaciones para un inhibidor de aromatasa: tamoxifeno por 5 años.

2.2.4.

Endocrinoterapia en pacientes premenopáusicas:

La estrategia estándar es tamoxifeno +/- ablación ovárica (agonista LHRH). Si luego de 2-3 años es postmenopáusica rotar a un inhibidor de aromatasa o seguir con tamoxifeno hasta completar 5 años y luego rotar al inhibidor de aromatasa. Si persiste premenopáusica se suspende la hormonoterapia adyuvante luego de completar 5 años de tamoxifeno. En pacientes que cambian su estatus menopáusico y se rota a un inhibidor de aromatasa se recomienda determinar en forma seriada estradiol y FSH. Si la paciente retoma la función ovárica se rota nuevamente a tamoxifeno. En premenopáusicas RE +, el beneficio de la supresión ovárica (agonistas LHRH tipo goserelina) es similar al del CMF.

Los agonistas LHRH deberían administrarse por 2 años pero la duración óptima no ha sido establecida.

Aún no se conocen los resultados de la asociación de un agonista LHRH y un inhibidor de aromatasa por lo que esta asociación solamente puede plantearse en el contexto de un estudio clínico.

Cuando se administra Tamoxifeno, recordar que algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SIRS) tales como sertralina, paroxetina y fluoxetina, disminuyen la eficacia del tamoxifeno por lo que no deben ser administrados en forma simultánea.

2.2.5.

Quimioterapia

La actualización del meta-análisis del ECBTCG que evalúa resultados de la poliquimioterapia en 100.000 pacientes con cáncer de mama precoz incluyendo más de 100 ensayos clínicos de adyuvancia. (Lancet 2011; publicado en la web el 6 de diciembre), iniciados hace 25 años (entre

1980-1990) confirma que la quimioterapia con CMF o con cualquiera de los esquemas que incluye antraciclinas vs no quimioterapia reduce un 20-25 % el riesgo de muerte por cáncer de mama , con una reducción absoluta de la mortalidad de 6.2 % a 6.5% a 10 años.

El meta-análisis del 2011 del ECBTCG muestra beneficio en sobrevida con los regímenes que incluyen taxanos en combinación o secuenciales con antraciclinas vs regímenes con igual dosis de antraciclinas, con un 15-20% de reducción del riesgo de muerte (HR 0.84; p= 00005) y ganancia absoluta en sobrevida a 8 años del 2.8%. Sin embargo si el número de ciclos con antraciclinas es el doble que el del brazo con antraciclinas y taxanos no se detectan diferencias significativas en sobrevida (HR 0.94 p 0.16). Este análisis cuenta con limitaciones como corto seguimiento de los estudios, limitada información del estado de HER2 y heterogeneidad en los esquemas de PQT utilizados para la comparación.

Con respecto al CMF este meta-análisis muestra la equivalencia en sobrevida con 4 ciclos de AC (HR 0.98 p 0.05) mientras que si se compara con esquemas con antraciclinas con mayor dosis acumulada (ej FAC o FEC) se detecta un beneficio significativo en sobrevida a favor de los segundos (HR 0.80 p 0.00001) (Lancet 2011; publicado en la web el 6 de diciembre) En base a la actualización del meta-análisis y a los estudios randomizados disponibles, se establecen las siguientes recomendaciones:

1. Para pacientes con axila positiva (N+), la PQT con antraciclinas y taxanos permite obtener mejores resultados. Los esquemas secuenciales son mejor tolerados. Los regímenes AC y CMF serían subóptimos en pacientes N+ de alto riesgo y no deberían utilizarse en dicho contexto.

2. En las pacientes cuyos tumores exhiben sobreexpresión o amplificación de HER2, los regímenes con antraciclinas son superiores al CMF.

3. En las pacientes con tumores HER2 negativos y RRHH positivos el beneficio de las antraciclinas es dudoso. Se requieren estudios adicionales para determinar si existe un subgrupo de pacientes con tumores HER2-negativos (ej: N3, sobre-expresión de topoisomerasa II) que se beneficie con la adición de antraciclinas a la quimioterapia adyuvante.

4. Pacientes con tumores triples negativos: no existe información suficiente para establecer recomendaciones en este subgrupo.

5. El régimen TC (docetaxel 75/ciclofosfamida 600) es superior al regimen AC (60/600) tanto en sobrevida libre de enfermedad como en sobrevida. Además, no presenta cardiotoxicidad.

6. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones de quimioterapia adyuvante en > 70 años (tratamiento individualizado).

FISH+) debe considerarse el uso de trastuzumab adyuvante cuando la axila es positiva o cuando la axila es negativa y el tumor es >1 cm.

Si bien algunos estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de recaída para pacientes con tumores pT1 a y b p N0 aún no se dispone de resultados de estudios randomizados prospectivos que avalen el uso del Trastuzumab en estos pacientes. En aquellos casos que se considere su indicación se deberá decidir en conjunto con la paciente considerando los potenciales beneficios (aún desconocidos) y los potenciales riesgos, en particular la cardiotoxicidad.

De preferencia administrar Trastuzumab adyuvante concurrente con un taxano. En los casos que se haya completado el tratamiento sistémico con QT se administrará el Trastuzumab en forma secuencial.

La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un potencial efecto adverso -sobre todo cuando el trastuzumab se administra junto con otra droga cardiotóxica por lo que no se recomienda, su administración en forma concurrente con antraciclinas.

Durante el tratamiento debe controlarse la función cardíaca (con determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) en forma periódica.

En el 2011 se reportan los resultados con mayor seguimiento de 3 de los 4 estudios que llevaron a la aprobación del Trastuzumab en adyuvancia, manteniéndose el beneficio en reducción del riesgo de recaída y muerte (Perez et al. N Eng J Med 2011; 365:1273, Gianni L et al. Lancet Oncol2011; 12:236 ; Slamon D et al.N Engl J Med 2011; 365:1273-1283). En uno de estos estudios, se comparó AC-TH con TCH (Docetaxel, Carboplatino y Trastuzumab), demostrándose una eficacia similar pero menor cardiotoxicidad con el esquema sin antraciclinas, por lo que el tratamiento adyuvante con TCH es una opción válida, a considerar especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar totoxicidad cardíaca (Slamon D et al.N Engl J Med 2011; 365:1273-1283).

La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida. Se recomienda su administración durante 1 año, ya sea en forma semanal o cada 3 semanas.

2.2.7.

Bifosfonatos

Estudios randomizados recientes sugieren beneficio en sobrevida con el uso de Acido Zoledrónico semestral en pacientes con cáncer de mama precoz, postmenopáusicas o premenopáusicas mayores de 40 años, con RRHH positivos que reciben hormonoterapia exclusiva.

El estudio AZURE que incluyó 3360 pacientes pre y posmenopáusicas con seguimiento mediano de 4.9 años demostró beneficio únicamente en el subgrupo de pacientes con status menopáusico de más de 5 años, con aumento de la sobrevida libre de enfermedad (HR 0.75; p =0.02) y sobrevida global (HR 0.74; p =0.04) con el uso de Acido Zoledrónico agregado al tratamiento adyuvante sistémico estándar y administrado por

un plazo de 5 años. (Coleman RE et al. N Engl J Med. 2011;365:1396-1405) El estudios ABSCG-12, evaluó esta indicación (4 mg iv cada 6 meses) en 1803 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con RRHH positivos, tratadas con agonistas LHRH y Tamoxifeno o Anastrazole por 3 años y con seguimiento mediano de 7 años demostró beneficio estadísticamente significativo con el agregado de Acido Zoledrónico en sobrevida libre de enfermedad (HR 0.73; p= 0.022) y sobrevida global (HR 0.51; p=0.027), a expensas del subgrupo de mujeres > 40 años. (Gnant M et al. SABCS 2011. Abstract S1-2). Aproximadamente 70% de estas pacientes eran de bajo riesgo: T1(75%), N0 (65%), GHF 1 o 2(75%) , RRHH positivos con nivel de expresión moderado y alto (75-80 %) si bien no se conto con el estatus de HER 2.

Los resultados de estos estudios requieren confirmación del beneficio y seguridad de acuerdo al nivel de riesgo de recaida. Por otra parte, es necesario identificar el esquema de administración más adecuado.

2.2.8.

Seguimiento luego de finalizado el tratamiento

o Anamnesis y examen clínico cada 3-6 meses durante los primeros tres años, cada 6-12 meses durante los siguientes dos años y luego anual. o Controles paraclínicos: en pacientes asintomáticas y con examen clínico

normal solo ha demostrado beneficio la realización de mamografía ipsilateral (luego de cirugía conservadora) y contralateral cada 1-2 años.

2.3. Tratamiento Neoadyuvante Sistémico

Esta indicado en las pacientes con tumores locorregionalmente avanzados y constituye una opción válida en aquellas con tumores operables que no son candidatas a cirugía conservadora al momento del diagnostico.

Son requisitos previos a la indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante : o core biopsia con determinación de RRHH y HER2/neu

o marcado del lecho tumoral

La evaluación de la respuesta es clínica y paraclínica con Mamografía o Ecografía y de ser posible con RNM mamaria, que es el estudio con mayor precisión para determinar el tamaño tumoral y el tipo de respuesta.

La quimioterapia más efectiva es aquella que incluye antraciclinas y taxanos administrados en forma secuencial, con 20-30% de respuestas completas patológicas (RCp). En la mayoría de los estudios las RCp se asocian a una mayor sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.

En las pacientes respondedoras se recomienda administrar al menos 4 ciclos de quimioterapia, ya que con 4 o más ciclos la posibilidad de alcanzar una RCp es mayor. Asimismo, se ha demostrado que la administración secuencial de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel es superior a la administración neoadyuvante de 4 ciclos de AC y docetaxel adyuvante (estudio NSABP B27). La adición de trastuzumab a la quimioterapia aumenta el porcentaje de RCp en

sobrevida libre de enfermedad. Puede administrase en forma concurrente con planes sin antraciclinas o que incluyen epirrubicina y un taxano en forma secuencial. Son válidos, entre otros, los planes TCH, Paclitaxel-FEC y AC-T.

En pacientes posmenopáusicas, con enfermedad endocrino respondedora, que por edad o por sus comorbilidades no tolerarían un tratamiento de quimioterapia neoayduvante la hormonoterapia primaria es una opción, recomendándose la administración de inhibidor de aromatasa durante al menos 4 meses, en pacientes respondedoras.

2.3.1.

Cáncer de mama EII- EIIIA por T3, N1:

La quimioterapia neoadyuvante constituye una opción para las pacientes que desean un tratamiento conservador de la mama, pero no son candidatas al mismo debido al tamaño tumoral (en general tumores > de 3 cm). En efecto, permite un mayor número de cirugías conservadoras, con sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global equivalentes a la de pacientes tratadas con la misma quimioterapia pero en forma adyuvante. Además, puede ser mejor tolerada.

No son buenas candidatas a la neoadyuvancia las pacientes con tumores multicéntricos o microcalcificaciones difusas en la mamografía.

Los factores de riesgo para la obtención de márgenes positivos y una mayor probabilidad de recaída local luego de una cirugía conservadora son: presencia de CDI extensivo, respuesta dendrítica, margen menor o igual a 2 mm, tumor clínico mayor a 2 cm.

Luego de la cirugía, el tratamiento adyuvante (quimioterapia, trastuzumab, hormonoterapia) será administrado de acuerdo a las guías terapéuticas para las pacientes con cáncer de mama operable. El tratamiento adyuvante con quimioterapia podría no realizarse en pacientes que recibieron el tratamiento neoadyuvante con los regímenes estandares durante al menos 6 ciclos y que obtuvieron una buena respuesta. Debería tomarse en cuenta el resultado patológico final y, en caso de indicarse, excluir las drogas que fueron inefectivas en la neoadyvuancia. Aún no hay datos disponibles para realizar recomendaciones en relación a la administración de trastuzumab adyuvante, luego de su utilización en la neoadyuvancia.

La indicación de radioterapia adyuvante estará supeditada a las características tumorales pre-neoadyvuancia.

3.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA LOCORREGIONALMENTE

AVANZADO NO INFLAMATORIO

La combinación de quimioterapia neoadyuvante, cirugía y radioterapia ha demostrado aumentar significativamente las tasas de sobrevida en el cáncer de

mama localmente avanzado inoperable

El cáncer de mama localmente avanzado inoperable (no inflamatorio) incluye los estadios clínicos IIIA : T0-3 N2 M0 ; IIIB : T4a-c N0-2 M0 y IIIC: cualquier T N3 M0

Se realizara tratamiento neoadyuvante utilizando los planes mencionados anteriormente.

En pacientes con respuesta parcial mayor o respuesta clínica completa podrá plantearse un tratamiento quirúrgico que consistirá en una MRM o eventualmente una cirugía conservadora (CC), según la magnitud de la respuesta al tratamiento sistémico. La CC no estará indicada en caso de no resolución clínica y mamográfica del edema mamario, con tumor residual mayor a 5 cm , tumores mulitcéntricos o tumor fijo a la pared o a la piel

Luego de la cirugía se completará el tratamiento locorregional con radioterapia (RT), que ha demostrado mejorar el control locorregional , aún si se alcanza una RCp con el tratamiento neodayuvante.

En pacientes con respuesta pobre o estabilidad lesional luego de al menos 4 ciclos de quimioterapia ha incluido antraciclinas y taxanos, una opción de tratamiento es la RT a dosis radicales. Si responde al tratamiento radiante y fuera eventualmente operable luego del mismo podrá plantearse una MRM. En pacientes con progresión lesional bajo el tratamiento sistémico neoadyuvante que ha incluido antraclinas y taxanos, una opción de tratamiento es la RT paliativa u otro esquema de quimioterapia.

Con respecto a la quimioterapia adyuvante es desconocido su beneficio, aún con enfermedad residual luego de la cirugía. La mayoría de los centros administra ciclos adicionales de quimioterapia sobretodo en quienes alcanzan la máxima respuesta con menos de 6 ciclos, excluyendo drogas ineficaces en la neoadyuvancia. Se tomará en cuenta el resultado patológico final y se balancearán riesgos y beneficios en forma individualizada. Si el tumor es HER2/neu positivo se asociará tratamiento adyuvante con Trastuzumab según las guías de tratamiento con trastuzumab adyuvante.

Si los RRHH son positivos, la hormonoterapia adyuvante luego de la quimioterapia ha demostrado aumentar la sobrevida global.

4.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA INFLAMATORIO

El cáncer de mama inflamatorio suele incluirse en el grupo de carcinomas locorregionalmente avanzados, si bien tiene características clínicas, biológicas y terapéuticas que lo distinguen. Es una entidad tumoral muy agresiva y tiene peor pronóstico que el cáncer de mama locorregionalmente avanzado no inflamatorio.

El diagnóstico es clínico, radiológico y de confirmación anátomo patológica. La biopsia de piel negativa no invalida el diagnóstico.

Una vez descartada la presencia de metástasis a distancia, el cáncer de mama inflamatorio puede corresponder según el compromiso ganglionar regional al estadio IIIB: T4d N0-2 M0 o estadio IIIC: T4d N3 M0.

La combinación de los tratamientos con quimioterapia neoadyuvante, seguido de tratamiento locorregional (cirugía y/o radioterapia) y quimioterapia adicional ha demostrado aumentar significativamente las tasas de sobrevida en el cáncer de mama inflamatorio, con sobrevidas globales del 30% a 10 años.

Son requisitos previos a la indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante la realización de una core biopsia con determinación de RRHH y HER2/neu.

El cáncer de mama inflamatorio es más frecuentemente una enfermedad de alto grado histológico, receptor de estrógeno negativa y HER-2/neu positiva.

Con respecto al tratamiento sistémico neoadyuvante se recomienda administrar planes de quimioterapia que incluyan antraciclinas y taxanos , en forma secuencial, que son los que han demostrado un mayor porcentaje de respuestas. En la mayoría de los estudios las RCp se asocian a una mayor sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.

Si existe respuesta al tratamiento sistémico, se recomienda administrar de 6 a 8 ciclos o bien el número de ciclos necesario para alcanzar la máxima respuesta.

El trastuzumab en la neoadyuvancia aumentaría el número de RCp en tumores HER2/neu positivos, pero aún es investigacional.

La evaluación de la respuesta será clínica y paraclínica con Mamografía o Ecografía y de ser posible con una RNM mamaria.

En pacientes posmenopáusicas, con enfermedad endocrino respondedora, que por edad o por sus comobilidades no tolerarían un tratamiento de quimioterapia neoayduvante la hormonoterapia primaria es una opción, recomendándose administrar un inhibidor de aromatasa.

En pacientes que presentan al menos respuesta parcial mayor a la quimioterapia podrá plantearse un tratamiento quirúrgico que consistirá en una MRM. La CC está contraindicada en el cáncer de mama inflamatorio por asociarse a mayor tasa de recaída locorregional .El tratamiento locorregional será complementado con RT, que ha demostrado mejorar el control a ese nivel. En pacientes con pobre respuesta o enfermedad estable con quimioterapia neodyuvante que ha incluido antraciclinas y taxanos, una opción de tratamiento es la RT a dosis radicales y si responde al tratamiento radiante y fuera eventualmente operable luego del mismo podrá indicarse una MRM.

Una vez completado el tratamiento local se valorará e individualizará de acuerdo a los hallazgos patológicos y a los factores predicitivos de respuesta a los tratamientos, el agregado de quimioterapia adicional, trastuzumab adyuvante y/u hormonoterapia adyuvante al igual que en los otros tumores locorregionalmente avanzados.

En pacientes de mal pronóstico con progresión lesional bajo el tratamiento sistémico neoadyuvante que ha incluido antraclinas y taxanos, una opción de tratamiento es la RT paliativa u otro esquema de quimioterapia (por ej basado

en capecitabine o sales de platino).

CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

1.

DIAGNÓSTICO

1.1.

Diagnóstico positivo.

Estudio imagenológico del o de los sitios clínicamente sospechosos

Siempre que sea posible –en especial si se trata de una lesión única- debería obtenerse la confirmación citopatológica.

1.2.

Evaluación de la extensión lesional y de factores

predictivos de respuesta al tratamiento sistémico

o Anamnesis y exámen físico completos. o Estado funcional (Performance status)

o Si se trata de una recaída: Intervalo libre de enfermedad o Estado menopáusico

o Hemograma completo, calcemia, bilirrubinas y enzimograma hepático o RxTx y ecografía abdominal o TAC. Otros estudios imagenológicos

(Centellograma óseo, TAC o RNM de cráneo o de columna) en función de las manifestaciones clínicas y los signos de laboratorio.

o En pacientes con enfermedad no medible (ej: secundarismo óseo exclusivo sin lesiones medibles por radiología) puede ser útil la determinación de CA15.3 para evaluar la respuesta al tratamiento. o Determinación de RE y RP en lesión metastásica si no se dispone de su

determinación en el tumor primario

o Determinación de HER2 en lesión metastásica si no se dispone de su determinación en el tumor primario (salvo en pacienes añosas o con comorbilidades que contraindican tratamientos sistémicos diferentes a la hormonoterapia). Puede realizarse mediante IHQ o FISH. Si se realiza mediante IHQ y el resultado es HER2 ++ es necesario realizar FISH. o PET CT – cuando los marcadores tumorales aumentan progresivamente

y no se detecta sitio metastático por estudios habituales (TAC, centellograma óseo); podría sustituir al centellograma óseo dada su mayor sensibilidad en detectar metástasis a dicho nivel.

2.

TRATAMIENTO SISTÉMICO

La selección del tratamiento sistémico debe tomar en cuenta los siguientes factores:

o Estado menopáusico

o Factores moleculares predictivos de respuesta: RE, RP, HER2/neu o Edad, comorbilidades y “performance status”

En los casos de recaída de un cáncer de mama diagnosticado previamente, es necesario considerar además los tratamientos previos y el intervalo libre de enfermedad o de progresión.

En caso de existir una lesión metastática accesible a la biopsia puede consideraras la misma ya que casi un 20% de los tumores de mama pueden experimentar cambios tanto en HER2 como en RE/RP entre el tumor inicial y su metástasis.

Dado que se trata de un tratamiento paliativo, de ser posible se comenzará con el tratamiento menos agresivo, de preferencia hormonoterapia (HT).

En caso de emplearse quimioterapia y no existir localizaciones de riesgo que determinen la necesidad de lograr una respuesta rápida puede optarse por monoquimioterapia ya que si bien la PQT ha demostrado ser superior a la monoquimioterapia en términos de sobrevida, el beneficio es pequeño y se asocia con mayores efectos adversos. Se ha reportado ventaja en la sobrevida para dos combinaciones en base a taxanos (docetaxel-capecitabine y gemcitabina-paclitaxel) con respecto al taxano monodroga.

El meta-análisis mostró beneficio de PQT sobre MQT (El metanálisis con 1986 pacientes randomizados entre PQT/MQT muestra una ventaja en SV para la PQT con HR de 0.82 ( rango 0.75-0.90 ).

Pacientes con enfermedad HER2-positiva: considerar la asociación de una terapia anti-HER2 (valorar tratamientos previos y la relación temporal entre su administración y la recaída de la enfermedad)

La duración óptima de la quimioterapia en las pacientes que exhiben respuesta objetiva o enfermedad estable no ha sido determinada. En las pacientes con RE-positivo o RP-positivo que exhiben tolerancia pobre a la quimioterapia puede considerarse la continuación del tratamiento con hormonoterapia.

No se recomienda la quimio-hormonoterapia concurrente.

2.1.

Indicaciones de quimioterapia como tratamiento inicial

o RE-negativo/RP-negativo o progresión bajo hormonoterapia

o Enfermedad biológicamente agresiva (ILE menor de un año, metástasis viscerales, varios sitios metastásicos, enfermedad voluminosa) con necesidad de una respuesta rápida

La selección del esquema de quimioterapia debería basarse en características del paciente (edad, comorbilidades, quimioterapia previa), de la enfermedad (sitios metastásicos, agresividad biológica) y en las preferencias del paciente y

el médico tratante.

2.2.

Pacientes con enfermedad biológicamente agresiva

La PQT permite obtener mayor porcentaje de respuestas objetivas que la monoquimioterapia por lo que debería considerarse su indicación.

En las pacientes que no han recibido antraciclinas, que no tienen contraindicaciones para las mismas y que no recibirán trastuzumab asociado puede considerarse el tratamiento con quimioterapia en base a doxorrubicina asociada o no a un taxano: FAC, AC, AT (Adriamicina-taxano).

En las pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia o para la enfermedad metastásica los regímenes basados en un taxano son de elección, por ejemplo: capecitabina-docetaxel, gemcitabina-paclitaxel.

En las pacientes con sobreexpresión de HER2/neu (IHQ+++ o FISH-positivo), sin metástasis cerebrales y con buen “performance status” (0-1) puede considerarse la asociación del trastuzumab con el docetaxel u otro agente no antraciclina, salvo en pacientes muy añosas o con comorbilidades que contraindiquen el tratamiento. En las pacientes que no son candidatas a quimioterapia adicional puede considerarse el trastuzumab monodroga. En las pacientes que progresan bajo Trastuzumab puede considerarse Lapatinib asociado a capecitabina.

En pacientes añosas sin comorbilidades que contraindiquen la quimioterapia y enfermedad agresiva considerar: CMF (salvo en pacientes con enfermedad HER2 positiva), capecitabina.

En las pacientes con tumores HER2-positivos que desarrollan metástasis encefálicas y que no han recibido previamente tratamiento con Trastuzumab, el tratamiento estándar es el tratamiento local a nivel del SNC seguido de Trastuzumab y QT. Hasta el momento no hay estudios con Lapatinib en pacientes con metástasis encefálicas sin tratamiento previo con Trastuzumab. Podría considerarse el uso del Lapatinib como primera línea en pacientes con contraindicaciones para el Trastuzumab o en quienes tienen indicación de Capecitabine.

Para las pacientes que progresan o recaen a nivel encefálico post Trastuzumab, las opciones de tratamiento sistémico luego del tratamiento local a nivel del SNC son:

o Lapatinib- Capecitabine

o Continuar con Trastuzumab y rotar la QT

Estas dos opciones no han sido comparadas en estudios randomizados. Continuar con Trastuzumab y rotar la quimioterapia podría ser de beneficio sobre todo en aquellas pacientes que progresan a nivel encefálico pero mantienen la respuesta a nivel extra-encefálico.

A diferencia del Trastuzumab, el Lapatinib tiene muy bajo peso molecular (< 1kDa) por lo que podría atravesar fácilmente la BHE y ser activo a nivel de las metástasis encefálicas, lo cual ha sido observado en estudios de preclínicos y

Está aún en investigación el uso de Lapatinib concurrente con RT encefálica (fase I) así como el Lapatinib en combinación con drogas que atraviesan la BHE como la Temozolamida y el Topotecan.

2.3.

Pacientes con RE y RP-negativos y sin enfermedad

biológicamente agresiva

Puede considerarse la monoquimioterapia. El docetaxel parece ser el agente más efectivo. Su administración semanal exhibe la misma eficacia con mejor tolerancia. Otros agentes frecuentemente utilizados incluyen: paclitaxel, capecitabina, la vinorrelbina y la gemcitabina. La capecitabina ha demostrado actividad en pacientes previamente expuestas a taxanos.

2.4.

Indicaciones de hormonoterapia como tratamiento inicial

o RE-positivo o RP-positivo

o Sin enfermedad biológicamente agresiva: metástasis óseas y otras no viscerales con período libre de enfermedad prolongado y baja carga tumoral.

Para la selección de la hormonoterapia considerar el estado menopáusico, los tratamientos previos y las comorbilidades.

Factores predictivos de respuesta/resistencia a la hormonoterapia.

Estudios del SWOG mostraron claramente que el beneficio del TMX en enfermedad avanzada RE positivo era mayor cuanto mayor era el tenor de RP (receptores de progesterona), variando entre 43 y 70% con valores de RP <10 fmol/mg a valores >100 fmol/mg. De cualquier modo aún con RP negativos la respuesta al tamoxifeno se ve en > 40% de los casos por lo que nunca debe descartarse la hormonoterapia en estas circunstancias.

En cuanto al tenor de HER2, la positividad del mismo generalmente se asocia con un efecto negativo en respuesta al tamoxifeno.

Aún no se disponen marcadores que permitan predecir diferente respuesta al tamoxifeno vs inhibidores de la aromatasa, si bien están apareciendo los primeros reportes de respuesta diferencial en neoadyuvancia.

2.5.

Hormonoterapia de primera línea

2.5.1. Pacientes premenopáusicas:

Sin tamoxifeno adyuvante previo o discontinuado hace más de 1 año: Tamoxifeno.

Si existen contraindicaciones para el tamoxifeno considerar la ablación ovárica: agonistas LHRH (Ej: goserelina) u ooforectomía quirúrgica). Cuando se realiza la ablación ovárica se pueden asociar los inhibidores de la aromatasa (IA).

Un estudio aleatorizado con 119 pacientes pre y perimenopáusicas con enfermedad metastásica positiva para RH mostró que la combinación de goserelina y anastrozol resultó en tasas mayores de RG (80 vs 53%) y aumento en SV media (18.9 vs 14.3 meses) en comparación con goserelina y tamoxifeno. Si bien los trabajos no son aún concluyentes, el que presentó mejor diseño fue el que comparó tamoxifeno, buserelina o la combinación de ambos, mostrando un aumento en SV mediana para la combinación de 3.7 años vs 2.9 para TMX y 2.5 para buserelina sola (p=0.01).

2.5.2. Pacientes postmenopáusicas:

Inhibidores no esteroideos de la aromatasa (anastrazole, letrozole) o tamoxifeno (si no lo recibieron previamente o el intervalo libre de progresión es mayor de 1 año y no existen contraindicaciones).

Los IA son superiores al tamoxifeno en términos de probabilidad de respuesta, intervalo libre de progresión y sobrevida global.

o ILBCG – 916 p con CMM o locoregionalmente avanzado postmenopáusicas, mostró aumento del ILP con Letrozole vs TMX ( 9.4 vs 6 m ) sin diferencias significativas en SV.

o North American Multicenter Randomized Trial – 353 p con CMM o locoregionalmente avanzado postmenopáusicas, mostró aumento del ILP con Anastrozole vs TMX ( 11.1 vs 5.6 m ).

o EORTC 10951 – 382 p con CMM o locoregionalmente avanzado postmenopáusicas, mostró un aumento en ILP con Exemestane vs TMX ( 9.9 vs 5.7 m ).

o Lo reafirma metaanálisis (con HR para muerte de 0.87, 95% CI de

0.82-0.93) que compara tamoxifeno vs

anastrozole/letrozole/exemestane/vorozole (aumento de SV para cualquiera de los IA vs tamoxifeno).

2.6.

Hormonoterapia de segunda línea:

Exemestano (IA esteroideo efectivo luego de IA no esteroideos), fulvestrant, acetato de megestrol

2.6.1. Exemestane

Resultados de los trabajos publicados sugieren que el cáncer de mama es sensible a IA esteroideos aún post falla de IA no esteroideos.

Exemestane ha mostrado un 24.3% de respuesta en 240 pacientes con CMM post falla al tamoxifeno y a IA no esteroideos.

Puede existir respuesta a un IA no esteroideo post falla al exemestane

Los resultados de 2 estudios randomizados que compararon fulvestrant vs anastrozole en 851 pacientes postmenopáusicas con ca mama avanzado que progresaron post TMX, demostraron que el fulvestrant 250 mg/mes fue al menos igualmente efectivo que el anastrozole con perfil de toxicidad aceptable.

El estudio fase III (EFECT) con 693 pacientes comparó exemestane vs fulvestrant en pacientes que progresaron bajo IA no esteroideos (anastrozol y letrozol); no mostró diferencia en la RG (7.4 vs 6.7%), beneficio clínico (23.3 vs 18.5%) o tiempo libre de progresión (3.7 meses en ambos brazos). Tampoco hubo diferencias en términos de SV global.

Por lo tanto las 2 opciones de hormonoterapia son apropiadas postprogresión a inhibidores de la aromatasa.

2.6.2. Fulvestrant

Constituye una opción para pacientes postmenopáusicas que progresan bajo Tamoxifeno o bajo un inhibidor de aromatasa. Su mecanismo de acción y su perfil de toxicidad apoyan su incorporación precoz en el manejo del cáncer de mama metastático hormonodependiente.

Los resultados de 2 estudios randomizados que compararon fulvestrant vs anastrozole en 851 pacientes postmenopáusicas con ca mama avanzado que progresaron post TMX, demostraron que el fulvestrant 250 mg/mes fue al menos igualmente efectivo que el anastrozole con perfil de toxicidad aceptable. Un estudio fase III (EFECT) con 693 pacientes comparó exemestane vs fulvestrant en pacientes que progresaron bajo IA no esteroideos (anastrozole y letrozole); no mostró diferencia en las respuestas globales (7.4 vs 6.7%), beneficio clínico (23.3 vs 18.5%) o tiempo libre de progresión (3.7 meses en ambos brazos). Tampoco hubo diferencias en términos de SV global.

Por lo tanto las 2 opciones de hormonoterapia son apropiadas en pacientes que progresan bajo inhibidores no esteroideos de la aromatasa.

En un estudio reciente la administración de Fulvestrant a la dosis de 500 mg i/m cada 28 días precedido de una dosis carga (500 mg i/m : D0, 14 y 28) vs Fulvestrant a dosis 250 mg i/m cada 28 días demostró prolongar la sobrevida libre de progresión sin aumentar la toxicidad. El beneficio observado es modesto (HR:0.8, p 0.006 ; SVLP 6.5 vs 5.5 meses) y hasta el momento no hay demostración de prolongación de la sobrevida global.

2.7.

Mecanismos de resistencia a la hormonoterapia

La eficacia de un tratamiento hormonal puede variar ampliamente por factores relacionados con el huésped; las concentraciones plasmáticas del endoxifeno (metabolito activo del tamoxifeno) se asocian con el genotipo de la citocromo p450 y sus variantes polimórficas. Asimismo hay varias drogas (antidepresivos, anticonvulsivantes,etc) que pueden modificar las concentraciones plasmáticas del endoxifeno y por ende afectar la sensibilidad al tamoxifeno.

2.8.

Bifosfonatos

de las metástasis óseas líticas.

Tanto el pamidronato como el zoledronato pueden ser utilizados a tales efectos; no obstante un estudio fase III con 1.130 pacientes mostró que el zoledronato era más efectivo que el pamidronato en reducción de los efectos esqueléticos

2.9.

Quimioterapia

2.9.1. Monoquimioterapia

El cáncer de mama es quimiosensible siendo la mayoría de las respuestas parciales.

Solo un pequeño grupo de los que alcanzan RC llegan a tener largas sobrevidas.

Varios agentes han mostrado respuestas favorables como MQT siendo los más efectivos: docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, doxorubicina, epirubicina, doxorubicina liposomal, capecitabine y gemcitabine.

Docetaxel

o Desde 1999 es el agente de elección para el cáncer metastásico de mama (post paclitaxel adyuvante, ej USA ).

o Docetaxel 100mg/m2 c/3s superior a Doxorubicina 75mg/m2 c/3s ( RR 48 vs 33%, p= 0.008 ).

o Docetaxel 100mg/m2 c/3s superior a Paclitaxel 175mg/m2 c/3s ( SV 15.4 vs 12.7m, p= 0.003 ).

o Sin diferencias en respuesta con planes semanales o c/3s ( 34 vs 33 % ) con toxicidades diferentes

 Neutropenia,neurotoxicidad y estomatitis > c/3s.  Onicolisis, astenia, conjuntivitis > plan semanal.

Paclitaxel

o Ha sido menos utilizado en este contexto en los últimos 5 años por su mayor uso en adyuvancia y los mejores resultados comparativos del docetaxel.

o Paclitaxel 200mg/m2 c/3s inferior a Doxorubicina 75mg/m2 c3/s ( RR 25 vs 41%, p= 0.003 ).

o Mayor tasa de respuesta con planes semanales ( 80mg/m2 en 1h) que c/3s ( 175mg/m2 en 3h ) ( 40 vs 28 %, p= 0.017 ) , ILP ( 9 vs 5m, p= 0.008 ) y SV ( 24 vs 16m, p=0.17 ).

Capecitabina

o 20% RR en cáncer de mama refractario al paclitaxel.

o En estudios de fase II demostró un 14 – 37% de respuestas (1200 mg/m2 D1, 8 y 15 c/4s ) en primera línea metastásica .

o No mostró respuesta en pacientes refractarios a antracíclicos y/o a taxanos.

Ixabepilona

o Esta aprobado su uso como monodroga en cáncer de mama metastásico o locoregionalmente avanzado resistente o refractario a antracíclicos, taxanos y capecitabine

Ixabepilona-capecitabina

o Esta aprobado su uso como combinación en cáncer de mama metastásico o locoregionalmente avanzado resistente o refractario a antracíclicos y taxanos, o en aquellos tumores resistentes a taxanos donde el uso de antracíclicos esté contraindicado.

o La resistencia a las antraciclinas se define como progresión bajo tratamiento o post 6 meses de terminada la adyuvancia o 3 meses de terminado el tratamiento de la enfermedad avanzada

o La resistencia a taxanos se define como progresión bajo tratamiento o post 12 meses de adyuvancia o 4 meses de tratamiento sistémico. o Esta combinación aumenta la SLP vs capecitabine solo (5.8 vs 4.2

meses) con una reducción del riesgo de progresión de un 25% (HR 0.75; 95% CI 0.64-0.88, p=0.003); la tasa de respuestas objetivas fue también mayor (35 vs 14%, p<0.001). La combinación mostró mayor toxicidad grado ¾ (neuropatía sensorial 21 vs 0%), fatiga (9 vs 3%) y neutropenia (68 vs 11%).

o Dosis: 40mg/m2 a pasar en BIC por 3 horas iv c/3 semanas + Capecitabine 2g/m2/d por 14 días.

Doxorrubicina liposomal

o Puede utilizarse ya sea como monodroga o asociada a paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida o gemcitabina.

o Ofrece resultados similares a la doxorrubicina no liposomal pero con menor cardiotoxicidad.

o La dosis como monodroga es de 35 a 45 mg/m2 iv cada 4 semanas.

¿Poliquimioterapia es mejor que monoquimioterapia ?

o Varios trabajos y un meta-análisis muestran mayor sobrevida con PQT que con la MQT, si bien el incremento es discreto y la toxicidad es mayor.

o El metanálisis de 1998 con 1986 pacientes randomizados entre PQT/MQT muestra una ventaja en SV para la PQT con HR de 0.82 ( rango 0.75-0.90 ).

¿Quimioterapia con altas dosis?

o Después de 2 décadas de investigación con “ High Dose Therapy “ con soporte autólogo de stem-cells no hay resultados favorables que la avalen.

¿Quimioterapia con densidad de dosis?

o Según la hipótesis de Norton y Simon, los regímenes de densidad de dosis pueden ser mejores que los planes convencionales.

o Varios ensayos tanto en adyuvancia como en enfermedad avanzada están testeando esta hipótesis con resultados promisorios.

¿Cuál debe ser la duración de la PQT?

Una revisión sistemática de los trabajos randomizados sobre duración de la QT ( 1966-1996 ) encontró 4 ensayos ( 766 p ).

El metanálisis de los mismos favorece la mayor duración de la QT ( 23% mayor SV en QT prolongadas con p= 0.01 ).

A pesar que el beneficio en SV es modesto tiene un gran impacto ( por la alta tasa de incidencia del cáncer de mama ).

Hay que sopesar la toxicidad del tratamiento prolongado ( QOL ).

2.9.2. Poliquimioterapia con Taxanos

Docetaxel – Capecitabine o Sinergismo preclínico.

o Mayor tasa de respuesta ( 42 vs 30%, p=0.006 ).

o Mayor intervalo libre de progresión ( 6.1 vs 4.2 m, p=0.0001 ). o Mayor sobrevida ( 14.5 vs 11.5 m, p=0.0126 ).

o Mayor toxicidad ( 65% en brazo combinado vs 36% en monodroga, tuvieron reducción de dosis ).

o Falta de cross-over en brazo con Docetaxel.

Paclitaxel - Gemcitabine

o Mayor tasa de respuesta (41 vs 22%, p=0.001).

o Mayor intervalo libre de progresión (5.2 vs 2.9 m, p=0.0001). o Mayor sobrevida (18.5 vs 15.8 m, p=0.018).

o Mayor toxicidad ( fatiga y mielosupresión en brazo combinado). o Falta de cross-over en brazo con Paclitaxel.

o No hay evidencia de sinergismo preclínico.

2.10.

Terapias dirigidas contra blancos moleculares

o a) ANTI-Her2/neu ( trastuzumab y pertuzumab) o b) ANTI-EGFR – ANTI-Her2/neu ( lapatinib )

o d) AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS (bevacizumab )

2.10.1.

Trastuzumab

o Anticuerpo monoclonal humanizado

o Alta afinidad y especificidad por dominio extracelular de HER2

o Setiembre 1998: aprobado por FDA para cáncer de mama E IV, HER2+ o Grado sobreexpresión de HER2 predice % respuesta (tumores FISH + o

IHC 3+)

o Junio 2006: aprobado por EMEA para cáncer de mama precoz que sobreexpresa el Her2 ( IHQ 3+ e IHQ 2+ con FISH + ).

o Es activo en monoterapia y en combinación con varias drogas (combinaciones dobles y triples); las combinaciones más efectivas son trastuzumab-docetaxel, trastuzumab-paclitaxel, trastuzumab-capecitabine, trastuzumab-vinorelbine y trastuzumab-gemcitabine. o Tanto en monoterapia como en combinación con taxanos tienen una

relación riesgo beneficio muy favorable.

o Generalmente es bien tolerado y no se asocia con los efectos colaterales típicos de la QT.

o Se puede usar tanto en forma semanal como cada 3 semanas (con dosis carga y de mantenimiento respectivas).

o En pacientes que progresan bajo trastuzumab y quimioterapia, es una opción válida rotar el citostático manteniendo el trastuzumab (aumenta la tasa de respuestas y el tiempo a la progresión)

2.10.2.

Pertuzumab

o Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio II extracelular del receptor del HER2, diferente al sitio de unión del Trastuzumab. (dominio IV) e inhibe la dimerización del receptor con otros receptores de la familia ErbB, principalmente con el HER3.

o Resultados preliminares de un estudio fase III (CLEOPATRA) muestran beneficio del agregado de este anticuerpo en pacientes con cáncer de mama metastático HER2 positivo en primera línea asociado al Trastuzumab y quimioterapia. (Baselga J et al. N Engl J Med 2011) o Es de destacar que este medicamento aún no se encuentra disponible

en la práctica asistencial en Uruguay

2.10.3.

Lapatinib

o Acción dual ( inhibidor de Erb B1 y Erb B2/HER2 ) o No tiene resistencia cruzada con trastuzumab.

o Respuestas promisorias en pacientes refractarios a trastuzumab, especialmente en sistema nervioso central.

o Bloquea la transmisión de señales celulares por medio de homodímeros y heterodímeros de EGFR (ErbB-1) y HER2 (ErbB-2).

o Tendría indicación en pacientes resistentes o con contraindicaciones para el trastuzumab.

o Tendría indicación en pacientes resistentes al trastuzumab.

o Atraviesa la BHE por lo que sería de utilidad en metástasis mamarias en SNC.

o En el estudio pivotal se asoció al capecitabine obteniendo un impacto significativo en SLP.

o Lapatinib 1250 mg/d v/o continuo + Capecitabine 2000 mg/m2/d v/o D1-14 c/3 sem.

o Mejoría en tiempo a la progresión (8.4 vs 4.4 meses) con la combinación de lapatinib-capecitabine vs capecitabine (p< 0.001). No hubo mayor toxicidad grado 3-4 con el agregado de lapatinib.

2.10.4.

Trastuzumab + Lapatinib

o Esta combinación puede considerarse en pacientes que progresan al Trastuzumab y que no son candidatas a recibir QT ni HT.

o El estudio EGF 104900 es un estudio fase III que compara Lapatinib 1500 mg día vs Lapatinib 1000 mg día mas Trastuzumab 2 mg/ kgm semanal en pacientes que progresaron con Trastuzumab.

o En el mismo se evidencio beneficio en SVLP 12 vs 8 semanas p= 0,008 a favor del tratamiento combinado sin demostrar benefico en RO ni SVG. o El déficit de este estudio carecer del brazo Trastuzumab mas QT y del

brazo Lapatinib mas Capecitabine (es decir que no fue comparado con los regimenes estándares utilizados luego de la progresión con Trastuzumab)

2.10.5.

Anti Her2 + Inhibidores de la aromatasa

o La asociación de Anti Her 2 e IA ha demostrado aumentar la SVLP en dos estudios.

o El estudio TAnDEM, un estudio fase III que incluyo 208 pacientes posmenopáusicas RRHH positivas Her 2 positivas , compara Anastrazole monodroga vs Anastrazole en combinación con Trastuzumab 2 mg/kg semanal. En el mismo se evidencia beneficio en SVLP 8,4 m vs. 2,4 m HR 0,63 p=0016 sin observarse beneficio en SVG.

o

o El estudio EGF 30008, un estudio fase III que incluyo 1286 pacientes posmenopáusicas RRHH positivas, Her 2 positivas, negativas o desconocido, comparo Letrozole monodroga vs Letrozole mas Lapatinib 1500 mg/día.

retrospectivo en aquellas pacientes Her 2 positivas (219 pacientes) se evidencio un beneficio a favor del tratamiento combinado en SVLP 8,2 m vs. 3,0 m p=0,019 HR 0,71 (0,53-0,96), sin evidenciar beneficio en SVG.

o Dado que esta asociación solo ha demostrado beneficio en SVLP la mejor opción continúa siendo el tratamiento de QT + Trastuzumab que produce beneficio en SVG. De todas formas podría considerarse la combinación de IA y anti Her2 en pacientes posmenopáusicas RRHH + Her2 + que no son candidatas a recibir QT

2.10.6.

Bevacizumab

o Existen 4 estudios randomizados que evalúan el papel del Bevacizumab asociado a la quimioterapia en cáncer de mama metastásico HER 2 negativo. En primera línea se constató beneficio significativo en tasa de respuestas y en SVLP a favor de la combinación de Bevacizumab con quimioterapia aunque sin aumento de la SVG. Los mejores resultados en SVLP se observan en el estudio E2100 con la asociación de Bevacizumab y Paclitaxel semanal (11.8 m vs 5.9 m; HR 0.60 p <0.001 ). El estudio AVADO que lo asoció a Docetaxel cada 3 semanas mostró beneficio en SVLP menor a 1 mes y en el estudio RIBBON hubo un aumento estadísticamente significativo de la SVLP, de 3 meses para el grupo que lo recibió combinado con Capecitabine y de 1.2 meses para el grupo que recibió antraciclinas o taxanos. En segunda o tercera línea sólo demostró un aumento significativo en tasa de respuestas sin beneficio en SVLP o SVG.

o La respuesta al bevacizumab es independiente del Her2/RE/RP pero la mayoría de los pacientes incluidos eran Her 2 negativos.

o En segunda línea Bevacizumab asociado a QT (Taxanos, Gemcitabine, Capecitabine, Vinorelbine) demostró modesto beneficio en SVLP (7,2 vs 5,1 m; HR 0,78; p=0.0072) en el estudio RIBBON 2 publicado en forma de abstract ( SABCS 2009), no demostrando beneficio en SVG

o El modesto beneficio observado en primera y segunda línea deberá balancearse con los riesgos asociados al tratamiento, tomando en cuenta las comorbilidades de la paciente.

2.11.

Evaluación de la respuesta al tratamiento sistémico

o Se recomienda evaluar la respuesta al tratamiento luego de 2-3 ciclos de quimioterapia o 3 meses de hormonoterapia mediante evaluación de la sintomatología, y mediante la repetición de los estudios paraclínicos positivos (con excepción del centellograma óseo ya que no es útil para evaluar respuesta durante el tratamiento) cada 4-6 meses.

3.

SUGERENCIAS DEL PAUTADO

HT o QT SEGÚN FACTORES YA MENCIONADOS

PREMENOPAUSICA HORMONOTERAPIA

1. Primera Línea

Tamoxifeno

Tamoxifeno + Agonistas LhRh/ooforectomía

2. Segunda Línea

Agonistas LhRh + Inhibidores de la aromatasa (anastrozole)

POSTMENOPUSICA HORMONOTERAPIA

Primera Línea

Anastrozole o Letrozole o Exemestano

Tamoxifeno( si hay contraindicaciones para el uso de inhibidores de la

aromatasa)

Segunda Línea

Exemestano o Fulvestrant

Anastrazole o Letrozole si no fueron utilizados en primera línea

Tamoxifeno si no fue utilizado en primera línea

Tercera Línea

En caso de no haber sido utilizados en primera o segunda línea, puede

considerarse:

Tamoxifeno

IA esteroideo o no esteroideo

Fulvestrant

También puede considerarse el acetato de megestrol

Primera Línea

Herceptin combinado con algún citostático (docetaxel, paclitaxel,

capecitabine, vinorelbine, gemcitabine)

Segunda Línea

Lapatinib + Capecitabine

Herceptin combinado con QT (rotando el ciostático a utilizar)

Quimioterapia no utilizada previamente ( en caso de contraindicación al

esquema anterior o no estar disponible)

Trastuzumag mas Lapatinib en pacientes que no son candidatas a

recibir HT ni QT.

Discutible

Mantener Herceptin rotando el citostático a utilizar

Herceptin combinado (rotando el citostático a utilizar)

QUIMIOTERAPIA en HER 2 negativo

Primera Línea

Poliquimioterapia (Docetaxel-Capecitabine o Paclitaxel-Gemcitabine o

combinaciones con Antracíclicos cuando no hayan sido previamente

utilizados en adyuvancia )

Monoquimioterapia en caso de metástasis de bajo poder evolutivo o

pacientes que por su terreno no son candidatas a poliquimioterapia.

Puede considerarse combinaciones con Bevacizumab (Paclitaxel semanal

de preferencia) si bien el nivel de evidencia del beneficio es inferior al de

las recomendaciones anteriores.

Líneas siguientes:

2011

CANCER DE MAMA:

QUIMIOPREVENCION

QUIMIPREVENCION DEL CANCER DE MAMA

En el cáncer de mama las únicas intervenciones dirigidas a la prevención primaria que han sido evaluadas en estudios fase III son terapias hormonales que antagonizan el efecto del estrógeno endógeno, siendo el tamoxifeno y el raloxifeno los agentes que han probado su utilidad en la quimioprevención del cáncer mamario.

Estos agentes se recomiendan para mujeres de alto riesgo con edad 35 años. Se destaca que solo reducen el riesgo de cáncer de mama receptor de estrógeno (RE) positivo, no previniendo el desarrollo de cáncer mamario RE-negativo, responsable de aproximadamente el 30% de los cánceres mamarios en nuestra población.

Tamoxifeno

Existen 4 estudios fase III de quimioprevención con Tamoxifeno (20 mg/día v/o) comparado con placeo realizados en mujeres pre y posmenopáusicas.

Estos estudios muestran que el Tamoxifeno disminuye el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo RE-positivo y no invasivo en mujeres con un riesgo significativo y que el beneficio se extiende por al menos 10 años.

El efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama es desconocido.

De acuerdo al metanálisis publicado en el 2003, la reducción del riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama con Tamoxifeno es del 38%, de desarrollar cáncer de mama invasivo RE-positivo del 42 % y no reduce el riesgo de cáncer de mama RE negativo.

En mujeres mayores de 50 años el Tamoxifeno se asocia a un riesgo aumentado de presentar cáncer de endometrio (RR 2.4), eventos tromboembólicos (RR 1.9), stroke (RR 1.82) y cataratas (RR 1.57)

Existe al momento poca información para mujeres con riesgo genético, si bien la estrategia podría beneficiar a mujeres portadoras de mutaciones BRCA2.

Raloxifeno

El Raloxifeno a la dosis de 60 mg/dia ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo RE positivo en mujeres postmenopausicas en igual proporción que el Tamoxifeno ( RR:1.02; IC 95% 0.82-1.28). El tamoxifeno se asoció a un menor número de casos de carcinoma ductal in situ que el raloxifeno, no siendo la diferencia no fue

estadísticamente significativa.

Por otra parte, el Raloxifeno ha mostrado un mejor perfil de efectos adversos que el Tamoxifeno, con menor riesgo de eventos tromboembólicos, patología uterina benigna (incluyendo hiperplasia con atipías), histerectomías y cataratas. Si bien el cáncer de endometrio se observó menos frecuentemente en las pacientes tratadas con