Qué aportan las nuevas insulinas basales? Alcoy 03-17

(1)

¿Qué aportan las nuevas

insulinas basales?

(2)

(3)

Secreción ﬁsiológica de insulina

Desayuno Comida Cena

Ins u lina p la smá tic a •  Insulina Basal

–  Suprime la producción de glucosa entre

comidas y por la noche (Producción hepática

de glucosa = 5-10 g glucosa/h)

–  Niveles casi constantes

–  50% de los requerimientos diarios (0.5-1 UI/h)

•  Insulina Nutricional

–  Limita hiperglucemia post-ingesta

–  Efecto inmediato con pico en torno a 1 hora –  50% requerimientos diarios totales repartida en

las ingestas- (1UI/8-10 g HC)

8 h 14 h 21 h 8 h

(4)

(5)

Brateanu A, et al. Cleve Clin J Med. 2015; 82: 513-9

• Absolutas:

•  Cetoacidosis, síndrome catabólico o cetonuria •  DiagnósOco reciente con glucemia >300 mg/dl o HbA1c ≥10% con o sin síntomas (poliuria, polidipsia o pérdida de peso ) •  DM-2 no controlada a pesar de tratamiento con varios hipoglucemiantes. •  Diabetes gestacional •  Preferencia del paciente

• RelaOvas:

•  Hospitalización •  Enfermedad hepáOca o renal avanzada •  Incapacidad para sufragar los costes o efectos secundarios no tolerados de otros fármacos

Indicaciones de insulinización en DM-2

(6)

Limitaciones de las insulinas basales

• _{Riesgo de hipoglucemia.}

• _{Variabilidad.}

• _Duración.

• _{Efecto no tan plano…}

• _{Flexibilidad.}

(7)

Miedo a las hipoglucemias: ¿falta de adhesión?

▶  El control glucémico puede verse compromeOdo por el miedo a futuras

hipoglucemias y puede provocar la modiﬁcación de la dosis de insulina por parte de los pacientes

(8)

Adaptado de Pramming et al. 1991

* Basado en las actitudes de los pacientes (n=411, diabetes de tipo 1) a la hipoglucemia mediante una escala analógica visual

Varones Mujeres Muy preocupado No preocupado Complicaciones renales Ceguera Pensamientos en torno a la diabetes Hipoglucemia "grave" Hipoglucemia ”leve"

Pramming et al. Symptomatic hypoglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A174

Miedo del paciente al mismo nivel que las

(9)

•  Kovatchev et al. EvaluaOon of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes. Diabetes Care 2006;29:2433–8

Adaptado de: Kovatchev et al. 2006

(10)

•  Kovatchev et al. EvaluaOon of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes. Diabetes Care 2006;29:2433–8

Adaptado de: Kovatchev et al. 2006

(11)

Nuevas insulinas basales

• _{Biosimilar de glargina (Abasaglar)}

• _{Glargina U-300 ( Toujeo)}

(12)

Agin A et al. Diabetes Metab. 2007; 33:205-12; Goldman J, et al. Annals of Pharmacotherapy 2015;49:1153-1161 (representación gráﬁca de la farmacologia). Steinstraesser A et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 873–876, 2014.

Liberación prolongada de insulina glargina

Toujeo® _{tiene el mismo modo de liberación (formando precipitados) que Lantus}®_.

Mismo metabolismo que Lantus® (M1), lo que respalda la seguridad cardiovascular.

Estructura insulina humana, glargina y metabolito M1

(13)

Toujeo® es una nueva formulación de glargina con una

liberación de insulina más sostenida

Superficie de precipitado más pequeña

Toujeo® Lantus®

Las mismas unidades

Reducción del volumen de la inyección

Representación gráﬁca efectos farmacodinámicos, Toujeo® FICHA TÉCNICA, hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2016

(14)

Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637–643. Toujeo® FICHA TÉCNICA, hpp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_InformaOon/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2016 Tiempo, h 3 2 1 0 140 120 100 160 0 6 12 18 24 30 36 Toujeo® 0,4 U/kg Lantus® 0,4 U/kg 0 6 12 18 24 30 36 Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/min Glucemia, mg/dl

Efecto hipoglucemiante más constante y prolongado

Dura más de 24 h (hasta 36 h)

Nivel del clamp + 18 mg/dl (1mmol/L)

(15)

Bergenstal RM et al. ePoster #949 EASD 2014;

hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/insulin-glargine-300-u-ml-vs-100-u-ml-glucose-proﬁles-of-morning-vs-evening-injecOons-in-adults-with-type-1-diabetes-mellitus-measured-with-conOnuous-glucose-monitoring-cgm--2, acceso febrero 2016

Perﬁl glucémico diario más estable administrada

mañana o tarde

Perfiles glucémicos (media(EE) medidos con monitorización continua de la glucemia en DM1. Grupos de inyección mañana o tarde.

Tiempo (h) G lu co sa me di a (mmo l/l ) Inyección mañana Inyección mañana Inyección tarde Inyección tarde Toujeo®

Lantus®

(16)

N H O OH O NH O O H O L-γ-Glu DesB30 insulin Glutamic acid ‘spacer’ DesB30 T

Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin

s s s s A1 B1 A21 s s T Y G I V E Q C C S I C S L Q L E N Y C N P T Y Y F F F V N Q H L C G S H L V E A L L V C G E R G K N H O OH O NH O Hexadecandioyl Fatty diacid side chain

Insulin degludec: raOonally designed,

beyond sequence modiﬁcaOon

(17)

Insulin degludec injected

Long multihexamer chains assemble

[ Phenol; Zn2+_]

Insulin degludec: immediately axer injecOon

Phenol from the vehicle diffuses quickly, and insulin

degludec links up via single side-chain contacts

(18)

Insulin degludec mulO-hexamers visible

with TEM

Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12

TEM, transmission electron microscopy

Main picture shows elongated insulin degludec structures in absence of phenol; inset shows absence of elongated insulin degludec structures in presence of phenol

(19)

Insulin degludec: slow release

following injecOon

_[_Zn2+ _]

Insulin degludec multihexamers

Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing

monomers

Subcutaneous depot

Monomers are absorbed from the depot into the

circulation

(20)

(21)

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic Time (hours) G IR ( m g/ kg/ m in ) IDeg IGlar Optimal glycaemic control Increasing risk of hyperglycaemia Increasing risk of hypoglycaemia

(22)

Flat Ome-acOon proﬁle in T2D at

steady state

T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial

Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12 Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50

0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 20 24 G IR (m g/ kg /m in ) Time since injecOon (hours) 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg

(23)

El diseño “Tratamiento por objetivo” nos permite

comparar las variables de seguridad

1

2. Insulins

1. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2008: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071624.pdf, (Draft guidance, publication in progress)

Los grupos de prueba y de comparación deben ser tratados con metas similares. Deben alcanzarse grados similares de control de

la glucemia (nivel en el grupo de prueba no inferior al de

referencia) de manera que las comparaciones entre los grupos en cuanto a frecuencia y gravedad de la hipoglucemia serán

interpretables en las evaluaciones finales de riesgo-beneficio.

Insulina A Insulina B

Mismo objetivo

(24)

o EDITION JP 1 N=243 BB Insulina basal + análogo prandial con las comidas EDITION 4 N=549 BB Insulina basal + análogo prandial con las comidas DM1 EDITION 1 N=807 BB Insulina basal + insulina prandial EDITION 2 N=811 BOT Insulina basal + ADO EDITION JP 2 N=241 BOT Pacientes japoneses con insulina basal + ADO EDITION 3 N=878 BOT Previamente solo ADO (nueva insulinización)

Solo ADO I. basal + I. prandial

DM2

ADO: antibiabético oral; BB: terapia basal+bolos; BOT: solo terapia basal y oral; I: insulina.

Programa EDITION

ObjeOvo: Evaluar Toujeo® vs. Lantus® en diferentes poblaciones

Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 386–394; Terauchi Y et al. doi: 10.1111/dom. 12618; Home PD, et al. Diabetes Care. 2015;38:2217-25; Matsuhisa M et al. doi: 10.1111/dom.12619.

(25)

Menos hipoglucemias nocturnas con Gla-300 vs

Gla-100

Población de seguridad; RR: riesgo relaOvo para parOcipantes con ≥1 evento, raOo de tasas de eventos por parOcipante- año

Hipoglucemia nocturna _Gla-300A favor de A favor de _Gla-100 Hipoglucemia cualquier _hora (24 h) A favor de _Gla-300 A favor de _Gla-100

RR 95% CI ← → RR 95% CI ← →

Conﬁrmada (≤70 mg/dL [3.9 mmol/L]) o grave

Parccipantes con ≥1 evento 0.85 _0.77–0.92 0.94 0.90–0.98

Eventos por parccipante-año 0.82 0.67–0.99 0.97 0.87–1.09

Sintomácca documentada (≤70 mg/dL [≤3.9 mmol/L])

Participantes con ≥1 evento 0.83 0.74–0.92 0.91 0.85–0.96

Eventos por participante-año 0.76 0.62–0.93 0.97 0.84–1.11

0.6 1 1.5

RR 0.6 RR 1 1.5

EDITION 1-2-3 DM2 Análisis combinado 1 año

Ritzel R et al. Poster presentaOon at EASD 20915. ePoster #975. hpp://www.easdvirtualmeeOng.org/resources/paOent-level-meta-analysis-of-1y-phase-3a-ediOon-type-2-diabetes-mellitus-studies-glycaemic-control-and-hypoglycaemia-with-insulin-glargine-300-u-ml-gla-300-vs-glargine-100-u-ml-gla-100--3

(26)

(27)

(28)

Ventajas de glargina U-300

• _{Menos hipoglucemias ( sobre todo nocturnas).}

• _{Perﬁles más estables, independientemente de}

la hora de administración.

• _{Cubre las 24 h.}

• _{Menos volumen de inyección.}

(29)

Como hacer el cambio

•  Cambio de otras insulinas basales a Toujeo •  Al cambiar de una pauta de tratamiento con una insulina de acción intermedia o prolongada a otra pauta con Toujeo, puede ser necesario cambiar la dosis de insulina basal y ajustar el tratamiento anOhiperglucémico concomitante (la dosis y hora de administración de las insulinas regulares o análogos de insulina de acción rápida adicionales, o la dosis de medicamentos anOhiperglucémicos no insulínicos). •  - Se puede cambiar de insulina basal una vez al día a Toujeo una vez al día de unidad en unidad en función de la dosis de insulina basal previa. •  - Al cambiar de insulina basal dos veces al día a Toujeo una vez al día, la dosis inicial recomendada de Toujeo es el 80 % de la dosis total diaria de insulina basal que se ha interrumpido

(30)

Insulin degludec once daily (BEGIN)

All studies with acOve comparator

Type 1 diabetes Type 2 diabetes BB Basal–bolus Met ± TZD, n=1006 Garber, 2012; Lancet ONCE LONG Basal start Met ± DPP-4, n=1030 Zinman, 2012; Diabetes Care

Rodbard, 2013; Diabet Med

BB T1 LONG Basal–bolus n=629 Heller, 2012; Lancet Bode, 2013; Diabet Med FLEX T1 Flexible basal therapy n=493 Mathieu, 2013; J Clin Endocrinol Metab EARLY Basal start Met ± SU/TZD, n=458 Philis-Tsimikas, 2013;

Diabetes Obes Metab

LOW VOLUME U200 Basal start Met ± DPP-4, n=460 Gough, 2013; Diabetes Care

ONCE ASIA Basal start

Met ± SU/α-gluc, n=435

Onishi, 2013; J Diabetes Investig FLEX

BOT

Met ± OADs, n=687 Meneghini, 2013; Diabetes Care

BB T1 Basal–bolus

n=456

Davies, 2014; Diabetes Obes Metab

vs. insulin detemir vs. DPP-4 inhibitors _T1D and _T2D vs. insulin glargine

(31)

Insulin degludec ﬂexible dosing

Flex study concept: forcing ﬂexible dosing

morning

Mon Tue Wed Thu Fri Sat Sun

morning morning

evening evening evening evening

40h 40h

8h

24h

8h

40h

(32)

Hypoglycaemia meta-analyses: full period vs. maintenance

period

Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175–84 Overall Pooled insulin-naïve -17%* Pooled T2D -17%* Pooled T1D +10% Pooled T2D/T1D -9%* Hypoglycaemia risk reduction IDeg vs. IGlar Maintenance period 16+ weeks Nocturnal Pooled insulin-naïve -36%* Pooled T2D -32%* Pooled T1D -17% Pooled T2D/T1D -26%* Overall Pooled insulin-naïve -28%* Pooled T2D -25%* Pooled T1D +2% Pooled T2D/T1D -16%* Hypoglycaemia risk reduction IDeg vs. IGlar Nocturnal Pooled insulin-naïve -49%* Pooled T2D -38%* Pooled T1D -25%* Pooled T2D/T1D -32%*

Qué aportan las nuevas insulinas basales? Alcoy 03-17