Antígenos y Anticuerpos

(1)

Antígenos y Anticuerpos

Prof. Edwin Escobar

[email protected]

Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina

Escuela de Medicina “José María Vargas”

Cátedra de Inmunología

Tema 3

2019-2020

(2)

Especificidad de la Respuesta Inmunitaria

• Linfocitos T

–Receptor de Célula T ^(TCR)

• Linfocitos B

–Anticuerpos (Inmunoglobulinas)

• Unidos a membrana celular

• Libres en solución (suero, leche, lágrimas, saliva, bilis)

Estimulación Antigénica Diferenciación

Linfocito B Maduro Virgen

Anticuerpos en Membrana (IgM, IgD)

Célula Plasmática

Produce y secreta Anticuerpos

(3)

Contenido

• Antígenos

• Anticuerpos

•Antigenicidad

•Inmunogenicidad

•Factores Dependientes del Inmunógeno

•Factores Dependientes del Sistema Biológico

•Hapteno

•Determinantes Antigénicos o Epítopos

•Estructura y Naturaleza Química

•Funciones

•Anticuerpos Policlonales y Monoclonales

•Isotipos, Alotipos e Idiotipos

•Maduración de Linfocitos B

•Genes de Ig

(4)

ANTÍGENOS

(5)

Antígenos

• Moléculas que son reconocidas por los anticuerpos o por los receptores de célula T (TCR) e interactúan con ellos.

http://manualcerrajero.com http://www.itmsistemas.es

(6)

Tipos de Antígenos

Protozoarios

Virus Virus

Bacterias

Helmintos Hongos

Antígenos Microbianos

(Infecciosos)

Ácaros

Polen Moho

Medicamentos Alimentos

Caspa de Mascotas

Antígenos No Microbianos

(No Infecciosos)

(7)

Antigenicidad

• Es la capacidad de combinarse de

manera específica con los productos finales de las respuestas inmunitarias (es decir, con los anticuerpos, los

receptores de células T, o ambos).

Antígeno

Anticuerpo A

Anticuerpo B Anticuerpo C

Epítopo B Epítopo A

Epítopo C

academic.brooklyn.cuny.edu

Antígeno

MHC-II

TCR

Linfocito T Célula Dendrítica

nature.com

(8)

Inmunogenicidad

• Es la capacidad de inducir una

respuesta inmunitaria (humoral o mediada por células, o ambas).

• Inmunógenos Fuertes: Proteínas >> Polisacáridos

• Inmunógenos Débiles: Lípidos y Ácidos Nucleicos

• Depende de:

• Propiedades intrínsecas del antígeno

• Propiedades del sistema biológico con que el antígeno se encuentra.

http://fundapoyarte.org

(9)

Propiedades del Inmunógeno

Que contribuyen a la Inmunogenicidad

• Carácter de Extraño: reconocer una molécula como ajena;

distancia filogenética.

• Tamaño molecular: correlación entre tamaño e inmunogenicidad (1 x 10 ⁵ Da).

• Composición y heterogeneidad químicas: ^la

complejidad química contribuye a la inmunogenicidad; cuatro niveles de organización de las proteínas

• Susceptibilidad al procesamiento y presentación

antigénica: Las macromoléculas insolubles, grandes, son casi

siempre eficientes inmunógenas, porque se fagocitan y procesan

con facilidad.

(10)

Propiedades del Sistema Biológico

Que contribuyen a la Inmunogenicidad

• Genotipo del Receptor: constitución genética (genotipo) del individuo inmunizado (MHC, receptores de células B y T, proteínas reguladoras)

• Dosis del Inmunógeno: cantidad de antígeno y número de inmunizaciones

• Vía de Administración del Inmunógeno:

– Intradérmica (ID): dentro de la piel – Subcutánea (SC): debajo de la piel

– Intramuscular (IM): en un músculo – Intravenosa (IV): dentro de una vena

– Intraperitoneal (IP): dentro de la cavidad peritoneal

• Coadyuvantes: sustancias que aumentan la inmunogenicidad

de un antígeno.

(11)

Determinantes

Hapténicos A Determinantes Hapténicos B

Haptenos Unidos a Transportador

Inmunogénicos Transportador

pathmicro.med.sc.edu

Haptenos A

Haptenos B

Haptenos Aislados

No Inmunogénicos

Hapteno

• Son moléculas pequeñas con capacidad antigénica, pero que carecen de inmunogenicidad, es decir,

son incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica.

– Pueden adquirir inmunogenicidad si se asocian a una molécula grande (Transportador)

– Ejemplos de haptenos: fármacos, hormonas peptídicas y

hormonas esteroideas.

(12)

Hapteno y Transportador

http://mcxsy.gxu.edu.cn/gxujingpin/dwwswx/im/3.htm http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio225/chap17/study2.htm

Hapteno

Transportador

Conjugado

Inmunización

Anti-Transportador

( ++ ⁾

Anti-Hapteno

( +++ ⁾

Anti-Transportador

( ++ ⁾

Anticuerpos

Anti-Hapteno

( - ⁾

Respuesta

(13)

SARS-CoV-2

https://www.shutterstock.com/es/g/orpheusfx

(14)

Epítopos

• Los determinantes antigénicos o epítopos son sitios discretos de las moléculas inmunógenas que son

reconocidos y se unen a los anticuerpos o a los receptores de linfocitos T ^(TCR).

Virus de la Influenza Giardia lamblia

Antígeno

Anticuerpo A

Anticuerpo B Anticuerpo C

Epítopo B Epítopo A

Epítopo C

academic.brooklyn.cuny.edu

(15)

Estructura Organizacional de las Proteínas

Estructura Secundaria

Hélice α

Hoja Plegada β Plegamiento de las partes

Estructura Terciaria

Dominio

Monómero Forma Total o

Dominios Funcionales

Estructura Cuaternaria

Proteína Polimérica Dos o más Cadenas Polipeptídicas

Inmunología de Kuby

Estructura Primaria

Secuencia de aa Disposición Lineal A

A

P P

T C T

L C

L

(16)

Tipos de Epítopos

Epítopo Lineal

Desnaturalización

Desnaturalización Epítopo

Oculto

Epítopo Accesible

Epítopo

Conformacional

Desnaturalización

Epítopo Conformacional

Abbas-Inmunología Celular y Molecular

(17)

Epítopos Secuenciales

Mioglobina del Semen de Ballena

(18)

Epítopos Conformacionales

80 64

En lace Disulfuro

Lisozima

de la clara de huevo de gallina (HEL)

Asa Abierta

Asa Cerrada

Asa

Antisuero

Anti-Asa

(19)

Especificidad de Reacción Ag/Ac

Karl Landsteiner

K. Landsteiner, 1962. The specificity of serologic reactions, 1962, Dover Press.

Modificado por J. Klein, 1982, Immunology: The science of self-nonself discrimination, Wiley.

A

Reactividad del Anticuerpo Específico

A + - - -

B - + - -

C - - + -

D - - - +

Aminobenceno

B

Ácido

O-aminobenzoico

C

Ácido

M-aminobenzoico

D

Ácido

P-aminobenzoico

(20)

GRUPO SANGUÍNEO – SISTEMA ABO

Antígenos

(21)

Grupos Sanguíneos

Antígenos del Sistema ABO

http://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/large_fig/c_fig06_02.html

Grupo “O”

Antígeno O

Grupo “A”

Antígeno A

Grupo “B”

Antígeno B

Proteína o Lípido

(22)

• Anticuerpos Naturales (Sistema ABO-Grupos Sanguíneos)

• Superantígenos

• Antígenos Timo-Dependientes

• Antígenos Timo-Independientes

Para estudiar por su cuenta

(23)

ANTICUERPOS

Estructura y Naturaleza Química

(24)

Anticuerpos o Inmunoglobulinas

• Son glicoproteínas producidas por células del linaje B (linfocitos B y células plasmáticas)

que se unen de manera específica a un antígeno

Naturaleza Química:

• Proteína: 82-96%

• Carbohidrato: 4-18%

Anticuerpo

Epítopo

www.bioss.uni-freiburg.de

(25)

Electroforesis de Proteínas Séricas

Tiselius A, Kabat EA, J Exp Med 1939; 69:119-131

Anticuerpos

(Inmunoglobulinas)

(26)

Estructura de la Ig G

Cadena Pesada (H) Cadena Liviana (L)

Papaína

Fab Fab

Fc

Pepsina

F(ab’) ₂

Mercaptoetanol

Cadenas L Cadenas H

(27)

Estructura de las Inmunoglobulinas

Cadena Pesada (H)

(µ, γ, α, δ o ε)

Cadena Ligera (L)

(Κ o λ)

Unión de Antígeno

Actividad Efectora

(28)

Cadenas Livianas y Pesadas

• Cadenas Livianas (L, ^light )

– κ: ^Kappa

– λ: ^Lambda (λ1, λ2, λ3, λ4)

• Cadenas Pesadas (H, ^heavy )

– µ: ^{Ig M}

– γ: ^{Ig G} (γ1, γ2, γ3, γ4)

– δ: ^{Ig D}

– α: ^{Ig A} ^{(α1, α2)} – ε: ^{Ig E}

Ig: H ₂ L ₂

(29)

γ, α, δ

Estructura de las Inmunoglobulinas

µ, ε

(30)

Hoja Plegada β

Dos hileras β antiparalelas

Segmento 1

Segmento 2

Puentes De Hidrógeno Cadenas R Laterales

Sobre el Plano

Cadenas R Laterales Debajo del Plano

(31)

Cadena Liviana de Ig

Dominio Constante (C

_L

)

B A C

D E G F

Dominio Variable (V

_L

)

F A

B C C’

C”

D E G

Biochemistry 1973; 12:4620

Annual Review of Immunology 1988; 6:381

(32)

Dominios Variables

Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR)

(Regiones Hipervariables)

Dominio V _H Dominio V _L

Las regiones hipervariables o CDR constituyen el sitio de unión de antígeno

(33)

Interacción Antígeno/Anticuerpo

Antígeno

Hemaglutinina del Virus de la Influenza

Anticuerpo

Región V

_H

y Región V

_L

Scientific American 1993; 269(3):22

Virus de la Influenza

(34)

ANTICUERPOS

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

(35)

mIgM

Inmunoglobulinas

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

TCR

Receptor de Células T

Igα/Igβ

Heterodímero

(36)

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

CD2 CD3

CD4

CD8 MHC

Microglob.

β2

Clase I Clase II

Moléculas Accesorias de Células T

(37)

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

VCAM-1

ICAM-1

ICAM-2 LFA-3

Moléculas de Adhesión

(38)

Superfamilia de las Inmunoglobulinas

Poli-IgR

FcR

_N

FcγRI

FcγRII FcγRIII FcαR FcεR

CD64

CD32

CD16 CD89

Receptor de Ig Poliméricas

IgA, IgM

Receptor Neonatal para

IgG

Receptores para

IgG

Receptor para

IgA

Receptor para

IgE

Receptores Fc Humanos

(39)

ANTICUERPOS

Clases de Inmunoglobulina

y Funciones asociadas

(40)

Anticuerpos

Moléculas Bifuncionales

2. Mediar funciones

efectoras del Sistema Inmunitario

1. Reconocer/Unirse a Antígenos

(41)

Neutralización por anticuerpos

(Bloqueo de la entrada a la célula blanco)

Nature 2020; 583:203-204

SARS-CoV

2002-2004

SARS-CoV-2

2019- …

Casos: 8,098; Muertes: 774 Casos: 265 x 10

⁶

; Muertes: 5.2 x 10

⁶

https://covid19.who.int/

(42)

Células NK

Macrófagos

Neutrófilos Eosinófilos

ADCC

Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos

Activación de

Complemento

Células Fagocíticas

Receptor Fcγ

Opsonización

Promover Fagocitosis Mediada por FcR

Funciones Efectoras

Mediadas por Anticuerpos

Linfocitos B

Microbios

Desgranulación

Mastocitos y Basófilos

Receptor Fcε IgE

Mastocito Alérgeno

Anticuerpos

Neutralización

Microbios y Toxinas

Receptor C3b

Opsonización

Mediada por C3b

Inflamación Lisis de Microbios

Complemento - CAM

(43)

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Enlace Disulfuro

Inmunoglobulina G ^(IgG)

•80% de las Igs. séricas

•Genes ^(ADN): 90-95% de homología

•Región bisagra/Enlaces S-S •Cruzan Placenta (IgG1, IgG2, IgG4)

•Activan Complemento (IgG3>IgG1>>IgG2)

•Opsonización ^(FcγR) (IgG1, IgG3>>IgG4)

•ADCC (Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos)

(44)

Inmunoglobulina M ^(IgM)

•5-10% de las Igs. séricas

•Monómero ^(mIgM) /Pentámero (sIgM)

•No bisagra/4 C _H

•Respuesta primaria

•Mayor valencia

(aglutinación/neutralización)

•Activación de Complemento

•Transporte a mucosas

(45)

Inmunoglobulina A ^(IgA)

•10-15% de las Igs. Séricas

•Principal Ig de secreciones externas (leche, lágrimas, saliva, mucosas)

•Ig de mayor producción ^(mucosas)

•Monómero, dímero

, trímero, tetrámero

•Cadena J/Componente Secretor

Región Bisagra

Cadena J

•Inmunidad de Mucosas

•Inmunidad del Recién Nacido

(Leche Materna)

•Neutralización

(Bacterias Comensales y Patógenas)

•Opsonización ^(FcαR)

•ADCC

(Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos)

•Desgranulación (Granulocitos)

(46)

Submucosa Luz

Transcitosis

Inmunoglobulina A (IgA)

(47)

Inmunoglobulina D ^(IgD)

•Concentración sérica muy baja

•Monómero

•Se expresa en Linfocitos B maduros

(junto a IgM)

IgM IgD

Linfocito B Maduro Virgen

Inmunología de Kuby Abbas-Inmunología Celular y Molecular

(48)

IgE específica Receptor Fc

para IgE

Mastocitos, Basófilos, Eosinófilos

Inmunoglobulina E ^(IgE)

Alergeno

Liberación de Contenido de Gránulos

•Concentración sérica muy baja

•No bisagra/4 C _H

•Potente actividad biológica

•Receptores Fcε (Basófilos, Mastocitos, Eosinófilos)

•Desgranulación (Basófilos, Mastocitos, Eosinófilos)

•Inmunidad a Helmintos

•Reacciones Alérgicas (Hipersensibilidad Inmediata)

(49)

ANTICUERPOS

Características de la Respuesta

Anticuerpos Policlonales y Monoclonales

(50)

Epitopos

Respuesta de Anticuerpos

ante un Reto Antigénico

Antisuero Policlonal

Suero

Células Plasmáticas

Células Esplénicas

En el suero hay una mezcla de diversos anticuerpos, cada uno con especificidad por un epitopo

Cada célula plasmática (Clon) produce anticuerpos con una especificidad única (Monoclonal)

(51)

Epitopos

Anticuerpos Monoclonales

Células Plasmáticas

Células Esplénicas

Células de Mieloma

+ Hibridación

Hibridomas

Separación de

Clones

Anticuerpos Monoclones

Kohler & Milstein, 1975

Inmunología de Kuby Nature 1975; 256(5517):495-7

(52)

ANTICUERPOS

Determinantes Antigénicos de las Ig

• Isotipo

• Alotipo

• Idiotipo

Para estudiar por su cuenta

(53)

ANTICUERPOS

Receptor del Linfocito B (BCR)

(54)

Inmunoglobulinas

IgM Libre y Unida a Membrana

Transcrito Primario de ARNm

Transcritos Procesados de ARNm Empalme Alternativo

Anticuerpo Libre (Secretado) Anticuerpo Unido a Membrana (BCR)

Inmunología de Kuby, 7ma. Ed.

(55)

Receptor de Célula B (BCR)

BCR

mIg + Igα/Igβ

Reconocimiento del Antígeno

Inmunoglobulina de Membrana

Inicio de la Cascada de Señalización Intracelular

Heterodímero

Igα/Igβ

(56)

Unión del Antígeno al BCR

Movimiento a Balsas Lipídicas y Señalización

Nat Rev Immunol 2002; 2:96

Unión al Ag

Ingreso a las Balsas

BCR Libre

Fuera de las Balsas Lipídicas

Balsa Lipídica

(57)

Moléculas Asociadas al BCR

Transducción de Señales

(58)

Vías de Señalización Activadas por BCR

Ann Rev Immunol 2009; 27:199-227.

(59)

ANTICUERPOS

Receptores para la porción Fc

de las Igs.

(60)

Receptores Fc Humanos

Poli-IgR

FcR

_N

FcγRI

FcγRIIB FcγRIII FcαR FcεRI

CD64 CD16 CD89

CD32

Receptor de Ig Poliméricas

IgA, IgM

Transcitosis

Receptor Neonatal para

IgG

Transporte en Placenta

Receptores para

IgG

Fagocitosis, ADCC, liberación de citoquinas y

ROS

Receptor para

IgA

Fagocitosis, desgranulación,

destrucción de microorganismos

Receptor para

IgE

Desgranulación de Basófilos, Mastocitos y Eosinófilos

(61)

FcRs Funciones

Opsonización Desgranulación

Transcitosis

ADCC

Vida Media de IgG sérica

Eosinófilos, Mastocitos, Basófilos

Promover la Fagocitosis

Destrucción de Células Tumorales Paso de IgA e IgM a la luz intestinal

Protección de IgG en Células Endoteliales

(62)

ANTICUERPOS

Genes de las Inmunoglobulinas

(63)

Un Gen => Una Proteína Inmunoglobulinas

Expresión Genética

ADN Transcripción ARN Traducción Proteína

Inmunoglobulinas

Muchos Segmentos Génicos para codificar las Igs

(64)

**Localización de Genes* de Inmunoglobulina Humanos**

Gen Cromosoma

Cadena Ligera Kappa ^(κ) 2 Cadena Ligera Lambda (λ) 22 Cadena Pesada (µ, δ, γ, ε, α) 14

* Familias multigénicas, formadas por segmentos génicos separados por

regiones no codificantes en el ADN de línea germinal

(65)

Inmunoglobulina Humana

Proteínas y Genes

Cadena Ligera Kappa

Cadena Ligera Lambda

Cadena Pesada µ, δ, γ, ε, α

Región Variable

Región Constante

Región Constante Región

Variable

Región Variable

V

J

V (variabilidad): 1-97 aa

J (joining-unión): 98-110 aa Segmentos Génicos

V D J

V (variabilidad): 1-94 aa

D (diversidad): 95-97 aa

J (joining-unión): 98-113 aa

Segmentos Génicos

(66)

Genes de Inmunoglobulina Humana

Región Variable

Segmentos

Génicos Kappa Lambda Cadenas Pesadas

V

(variabilidad) 41 34 48

D

(diversidad) - - 23

J

(joining) 5 5 6

41 x 5 = 205 34 x 5 = 170 48 x 23 x 6 = 6.624

205 + 170 = 375

375 x 6.624 = 2.484.000

(67)

Genes de Inmunoglobulina de Ratón

Segmentos Génicos de Línea Germinal

Cadena Kappa

Cadena Lambda

Cadena Pesada _µ _δ γ ε α

(68)

Reordenamiento Genético de la Cadena Ligera Kappa

Unión V-J

Transcripción

Poliadenilación Empalme de ARN

Traducción

ADN

Línea Germinal

ADN - Reordenado

ARN - Transcrito Primario

ARN mensajero

Polipéptido Naciente

Cadena Ligera Kappa

Segmento de ADN de

línea germinal eliminado

(69)

ADN

Línea Germinal

ADN Reordenado

ADN

Reordenamiento Parcial

ARN

Transcrito Primario

ARN mensajeros

Polipéptidos Nacientes Cadenas Pesadas µ y δ

Unión D-J

Unión V-DJ

Poliadenilación Empalme de ARN Transcripción

Traducción Traducción

Reordenamiento Genético de la Cadena Pesada

Segmento de ADN de línea germinal eliminado

(70)

Cadena Ligera Cadena Pesada Traducción Traducción

Ig naciente

(Sin región Líder) Retículo

Endoplasmático Rugoso

Región Líder

Ribosomas

ARNm

Aparato de

Golgi

Ig secretada Ig de Membrana

Síntesis, Ensamblaje y Secresión de Ig

(71)

Repertorio de Anticuerpos

Generación de la Diversidad

• Múltiples Segmentos Génicos en Línea Germinal

– Combinación V-J (L) y V-D-J ^(H) – (RAG-1, RAG-2, TdT)

• Flexibilidad de Unión

• Adición de nucleótidos (P y N)

– Combinación de Cadenas Pesadas y Ligeras

• Hipermutación Somática

– Centros Germinales

– Maduración de la Afinidad

En Ausencia de Ag

En Presencia de Ag

(72)

ANTICUERPOS

Fases de la Respuesta

(73)

Linfocito B Activado

Expansión Clonal Cambio de Isotipo Mad. de Afinidad Antígeno

Estimulación

Linfocito T

Cooperación

Ontogenia del Linfocito B

Célula Madre

Gen de Ig Sin Reordenar

Pre-BCR µ

+

Cadena Liviana Sustituta

Linfocito Pre-B Cad. Pesada µ

Pre-BCR

IgM

Linfocito B Inmaduro

IgM

IgD Linfocito B

Maduro

IgM e IgD

Célula Plasmática

Ig Secretadas Gran Producción

Maduración

(Ontogenia)

Diferenciación

(74)

Fases de la Respuesta Inmune Humoral

Fase de

Reconocimiento

Fase de Activación

Proliferación y Diferenciación

Linfocitos Th y Otros Estímulos

Linfocito B Maduro

(IgM+, IgD+)

Linfocito B Activado

Expresión de Ig de Alta Afinidad Antígeno

Expresión de IgG

Célula Plasmática

IgG de Alta Afinidad

Linfocito B de Memoria

Maduración de la Afinidad

(Hipermutac. Somática)

Cambio de Isotipo Secreción de

Anticuerpos Expansión

Clonal

(75)

¡GRACIAS!

(76)

Diapositivas adicionales para estudio

Para estudiar por su cuenta

(77)

Premio Nóbel de Medicina 1901

(78)

(79)

Los anticuerpos existen en dos formas

• Los anticuerpos unidos a la membrana de superficie de los linfocitos B:

Actúan como receptores para el antígeno y en linfocitos B vírgenes los activa e inicia una RI humoral.

• Los anticuerpos secretados: Los linfocitos B estimulados por Ag producen

Ac secretados. Estos Ac se unen al Ag y desencadenan varios mecanismos

efectores que eliminan el Ag. Se encuentran en la circulación, los tejidos y

mucosas

(80)

Papel de las inmunoglobulinas de superficie en la función presentadora de Antígeno del linfocito B

• La Ig anclada en la membrana celular del linfocito B une el

determinante antigénico específico.

• Ocurre la endocitosis del Ag mediada por el receptor.

• Se procesa el Ag y péptidos de este se asocian a moléculas del MHC en el interior del linfocito B.

• El complejo péptido-MHC migra a la

superficie celular donde se presenta

al linfocito T.

(81)

Cambio conformacional

al unirse el antígeno y el anticuerpo Antígeno

Proteasa del VIH-1

Anticuerpo

•Antes de unirse al Ag

•Luego de unirse al Ag

CDR

Cadena Pesada

H1, H2, H3

Cadena Liviana

L1, L2, L3

J Molec Biol 1997; 267:1207 Inmunología de Kuby

(82)

Las clases de inmunoglobulinas están distribuidas de manera selectiva en el

cuerpo

(83)

Anticuerpos

Funciones

(84)

Cada clase de inmunoglobulina humana tiene funciones especializadas y una distribución

singular

(85)

Función de los Anticuerpos dependiendo del Isotipo

 IgM: Activación del Complemento (vía clásica), Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes.

 IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la

placenta).Activación del Complemento (vía clásica), ADCC.

 IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido

(presente en leche materna), Activación del Complemento (vía alterna o vía de las lectinas).

 IgE: Media reacciones alérgicas.

(86)

Las proteínas de transporte que se unen a las regiones Fc

de los anticuerpos transportan isotipos particulares

a través de barreras epiteliales

¿Por qué la IgG atraviesa la placenta?

(87)

La IgG es la inmunoglobulina con vida media mayor y es capaz de atravesar la placenta por la

interacción con el FcRn

Los receptores FcRn presentes en

endosomas de las células endoteliales unen la IgG que

penetra a estas células

por micropinocitosis y

las libera cuando las

vesículas se fusionan

con la superficie celular

(88)

La principal clase de

anticuerpo presente en la luz del

intestino es la IgA secretora dimérica.

(89)

ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD

PUEDEN NEUTRALIZAR TOXINAS BACTERIANAS

(90)

La neutralización de las

toxinas por anticuerpos IgG protege a las células contra su acción perjudicial.

• Los Acs que actúan de manera neutralizante se denominan Acs neutralizantes.

• Los Ac deben unirse a la toxina con rapidez y alta afinidad.

• IgG > Ac neutralizantes de toxinas en tejidos.

• IgA > Ac Neutralizantes de toxinas en mucosas.

(91)

LOS ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN INHIBIR

LA CAPACIDAD INFECCIOSA DE LOS VIRUS

La infección de células por virus puede bloquearse por medio de anticuerpos neutralizantes.

• IgG e IgA

• Ac neutralizantes de virus

(92)

LOS ANTICUERPOS PUEDEN BLOQUEAR LA ADHERENCIA DE LAS BACTERIAS A LAS

CÉLULAS HOSPEDADORAS

Los anticuerpos pueden evitar la fijación de las

bacterias a las superficies celulares .

(93)

LOS COMPLEJOS ANTICUERPO:ANTÍGENO ACTIVAN LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO AL UNIRSE A C1q

• La IgM y la IgG son las mejores

activadoras del Complemento.

(94)

DESTRUCCIÓN DE AGENTES PATÓGENOS CUBIERTOS DE ANTICUERPOS ES MEDIADA POR RECEPTORES PARA Fc

• Debido a la activación de células efectoras accesorias portadoras de receptores para Fc

• La unión de las Igs a Receptores para Fc activan a estas

células accesorias para atacar agentes patógenos

(95)

Distintos receptores para la región Fc de las diferentes clases de inmunoglobulinas se expresan en células

accesorias.

(96)

LOS RECEPTORES PARA Fc PRESENTES EN FAGOCITOS SON ACTIVADOS POR ANTICUERPOS UNIDOS A LA SUPERFICIE DE AGENTES PATÓGENOS Y

PERMITEN A LOS FAGOCITOS INGERIR AGENTES PATÓGENOS Y DESTRUIRLOS

Los receptores para Fc y para el complemento sobre fagocitos

desencadenan la captación y la degradación de bacterias cubiertas

con anticuerpos.

(97)

LAS CÉLULAS NK SE ACTIVAN A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES Fc PARA DESTRUIR DIANAS

CUBIERTAS CON ANTICUERPOS

• Las células diana cubiertas por anticuerpos pueden ser

eliminadas por linfocitos NK en la

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

(98)

LOS MASTOCITOS, LOS BASÓFILOS Y LOS

EOSINÓFILOS ACTIVADOS SE UNEN A ANTICUERPOS IgE POR MEDIO DEL RECEPTOR Fcε DE ALTA AFINIDAD

La formación de enlaces cruzados de anticuerpos IgE sobre la

superficie de las células cebadas induce

la liberación rápida de mediadores

inflamatorios.

(99)

Mecanismos de las reacciones inmunitarias humorales a los virus

Molécula Actividad

IgA secretoria (en especial) Bloquea la fijación del virus a la célula

hospedadora, con lo que previene la infección o la reinfección

IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la cubierta vírica con la membrana plasmática de la célula

hospedadora

IgG e IgM Fomenta la fagocitosis de las partículas víricas (opsonización)

IgM Aglutina las partículas víricas

IgG o IgM Activación de Complemento (opsonización por

C3b y lisis de las partículas víricas cubiertas,

por el complejo de ataque de membrana)

(100)

Ig M Ig G

Antígeno

1er. Reto

Antígeno

2do. Reto

Respuesta Primaria

Respuesta Secundaria

Ig M

Ig G

Tiempo

Latencia

Respuesta Primaria y Secundaria

(101)

ANTICUERPOS

Determinantes Antigénicos de las Ig

• Isotipo

• Alotipo

• Idiotipo

Para estudiar por su cuenta

(102)

• Isotipo – Determinantes Isotípicos

– Región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L)

• Alotipo – Determinantes Alotípicos

– Múltiples alelos para algunos de los genes

• Idiotipo – Determinantes Idiotípicos

– Secuencias de aa únicas de los dominios V _H y V _L

Determinantes Antigénicos

de las Inmunoglobulinas

(103)

• Determinantes de región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L)

• Definen clase y subclase (H); tipo y subtipo (L)

– IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE, κ, λ1, λ2, λ3, λ4

• Específicos de cada especie

Determinantes Isotípicos

Isotipo

(104)

• Múltiples alelos para algunos de los genes

• Diferencias sutiles (1 a 4 aminoácidos)

• Humanos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA2, cadena ligera κ

• Distinguen entre individuos de una misma especie

Determinantes Alotípicos

Alotipo

(105)

• Secuencia de aminoácidos única de los dominios V _H y V _L

– Idiotopo: Cada determinante antigénico individual de la región variable

– Idiotipo: La suma de los idiotopos individuales del anticuerpo.

• Los anticuerpos producidos por cada clon de células B poseen el mismo idiotipo

Determinantes Idiotípicos

Idiotipo

(106)

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b9/ABO_blood_type-es.svg/2000px-ABO_blood_type-es.svg.png

Grupos Sanguíneos

Sistema ABO

(107)

SUPERANTÍGENOS

Para estudiar por su cuenta

(108)

Superantígenos

Cadena Liviana (L) Sitio de Combinación

con el Antígeno

Fragmento Fab (2A2)

Región Variable (V

_L

+ V

_H

)

Región Constante

(C

_L

+ C

_H1

) Cadena

Pesada (H)

Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404.

(109)

Cadena Liviana (L) Sitio de Combinación

con el Antígeno

Fragmento Fab (2A2)

Región Variable (V

_L

+ V

_H

)

Región Constante

(C

_L

+ C

_H1

) Cadena

Pesada (H) Proteína A del

Estafilococo Áureo

(Superantígeno)

Superantígenos

Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404.

(110)

Propiedades de Epítopos de Células B

• Por lo regular se componen de aminoácidos

hidrófilos en la superficie de la proteína que son topográficamente accesibles al anticuerpo unido a membrana o libre

• Pueden estar constituidos por residuos

secuenciales contiguos a lo largo de la cadena peptídica (6-8 aa) o residuos no secuenciales

• Tienden a localizarse en regiones flexibles de un inmunógeno y a menudo muestran movilidad de sitio

• Las proteínas complejas contienen múltiples

epítopos de célula B superpuestos, algunos de los

cuales son inmunodominantes

(111)

Summary

•

Circulating antibodies (also called immunoglobulins) are soluble glycoproteins that recognize and bind antigens, specifically. They are present in serum, tissue fluids or on cell membranes. Their purpose is to help eliminate microorganisms bearing those antigens. Antibodies also function as membrane-bound antigen receptors on B cells, and play key roles in B cell differentiation.

•

There are five classes of antibody in mammals – IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE. In humans, four subclasses of IgG and two of IgA are also defined. Thus, collectively, there are nine isotypes: IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, and IgE.

•

Antibodies have a basic structure of four polypeptide chains – two identical light chains and two identical heavy chains. The N- terminal ~110 amino acid residues of the light and heavy chains are highly variable in

sequence; referred to as the variable regions Vl and Vh, respectively. The unique sequence of a VL/VH pair forms the specific antigen-binding site or paratope. The C-terminal regions of the light and heavy chains form the constant regions (Cl and Ch, respectively), which determine the effector functions of an antibody.

•

Antigen-binding sites of antibodies are specific for the three-dimensional shape (conformation) of their target — the antigenic determinant or epitope.

•

Antibody affinity is a measure of the strength of the interaction between an antibody combining site (paratope) and its epitope. The avidity (or functional affinity) of an antibody depends on its number of binding sites (two for IgG) and its ability to engage multiple epitopes on the antigen – the more epitopes it binds, the greater the avidity.

•

Receptors for antibody heavy chain constant regions (Fc receptors) are expressed by mononuclear cells, neutrophils, natural killer cells, eosinophils, basophils and mast cells. They interact with the Fc regions of different isotypes of antibody and promote activities such as phagocytosis, tumor cell killing and mast cell degranulation.

•

A vast repertoire of antigen-binding sites is achieved by random selection and recombination of a limited number of V, D and J gene segments that encode the variable (V) regions (domains). This process is known as V(D)J recombination and generates the primary antibody repertoire.

•

Repeated rounds of somatic hypermutation and selection act on the primary repertoire to generate a secondary repertoire of antibodies with higher specificity and affinity for the stimulating antigen.

•

Class switching combines rearranged VDJ genes with different heavy chain constant region genes so that the same antigen receptor can activate a variety of effector functions.

Antígenos y Anticuerpos