Dedicamos este número del Boletín a los exci-pientes. Las especialidades farmacéuticas y en general los medicamentos contienen, además de los principios activos, otros productos que tienen por objeto estabilizar, colorear, saborizar, modifi-car las propiedades biofarmacéuticas, etc. Aun-que en general estas sustancias están desprovis-tas de acción farmacológica, pueden ser causa de reacciones adversas. Recientemente entre noso-tros se han producido algunos episodios graves, atribuibles a un excipiente. Sin embargo en Ia actualidad la composición de los excipientes y adi-tivos de las especialidades farmacéuticas es un secreto protegido per la ley en España. Se sabe por ejemplo que un número importante de espe-cialidades contienen tartracina, que puede
desen-cadenar broncoespasmo en un 20% a 30% de los niños asmáticos (incluso un antihistamínico la contiene). Es urgente pues que esta información se haga pública. Con el fin de ilustrar este tema hemos escogido un artículo –evidentemente dis-cutible en alguna de sus conclusiones– de Napke y Stevens, del Centro Canadiense de Detección de Reacciones Adversas a Medicamentos. Al pre-sentar además una descripción de algunos casos observados en nuestro medio (véase el artículo de Botey y cols) y el comentario de Joaquín Bonal, este Boletín pretende sensibilizar a los laboratorios farmacéuticos y a Ia Administración sanitaria sobre el tema de los excipientes y su conocimiento público, así como informar al médi-co de los riesgos de estos productos.
La mayoría de los medicamentos son combinacio-nes de varios productos. Además de los principios activos o terapéuticos, los medicamentos contienen numerosos productos “inertes” conocidos como aditivos o excipientes. Según su papel en el medi-camento acabado, los excipientes se clasifican en solventes, fijadores, lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes, edulcorantes, etc.
El “Diccionario Médico Ilustrado Dorland”, en su 26ª edición, define un excipiente como “cualquier sustancia más o menos inerte añadida a la pres-cripción con el fin de conferir al medicamento una consistencia o una forma adecuadas; un vehícu-l o ”1y un aditivo como una “sustancia... conservan-te o vitamina añadida a otra sustancia para mejo-rar su aspecto, aumentar su valor nutritivo, etc”.2
butlletí gro c
N.º 3
septiembre - octubre 1985
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia
Universitat Autònoma de Barcelona
También en este número:
Excipientes y aditivos: peligros ocultos de los medicamentos y de la sustitución de una marca por otra
E. Napke i DGH Stevens
Intolerancia e hipersensibilidad a aditivos en población pediátrica J. Botey, JL Eseverri i A Marín
Los excipientes de los medicamentos y su conocimiento por el médico, el farmacéutico y el usuario
J. Bonal
pág. 1
pág. 4 pág. 6
Excipientes y aditivos: peligros ocultos de los
medi-camentos y en la sustitución de una marca por otra
E. Napke MD DPH, DGH Stevens MD FRCP (C)
La palabra inerte se ha mostrado cada día menos adecuada: los excipientes pueden ser ingredien-tes activos, aunque no en el sentido farmacológi-camente aceptado de los componentes que tie-nen por objeto afectar la estructura o las funcio-nes orgánicas de modo que contribuyan a diag-nosticar, curar, mitigar o prevenir la enfermedad.3 En general la posibilidad que los excipientes pue-dan producir reacciones adversas no ha sido reconocida de manera precisa, probablemente a causa de la falta de conocimientos sobre los exci-pientes presentes en cada medicamento y, más importante todavía, de la creencia errónea según la cual estos productos no son peligrosos y por lo tanto no tienen importancia. Esta creencia errónea ha contribuido a la aceptación general de la idea según la cual la sustitución de una especialidad por otra es segura, práctica y económica, a condi-ción que los principios activos sean los mismos. Ya en los años treinta se registraron “epidemias” de reacciones adversas debidas a productos “iner-tes” tóxicos o a alteraciones de la formulación de ciertos medicamentos.4 , 5Apesar de que los recien-tes avances en bioquímica y en técnicas diagnós-ticas han contribuido a incrementar nuestros cono-cimientos sobre el papel que los diversos constitu-yentes de los medicamentos juegan tanto en el tratamiento de las enfermedades como en la pro-ducción de complicaciones, las reacciones adver-sas a los productos inertes no han sido eliminadas. El médico identifica pacientes que prefieren un pro-ducto sobre otro que tiene idénticos ingredientes activos. A menudo la preferencia se debe a que el paciente ha padecido una reacción adversa a uno de los medicamentos. Este fenómeno pasó largo tiempo desapercibido hasta 1971, cuando Lockey6 registró un caso de cefaleas intensas y de prolon-gadas alteraciones gastrointestinales asociadas a la ingesta de Premarin®. En aquel momento la formu-lación del Premarin® contenía 28 ingredientes, de los que sólo uno, el estrógeno conjugado, se consi-deraba activo. En aquella formulación se incluía el colorante amarillo FD&C (Food, Drug, and Cosmetic [Act]–USA) nº 5, comúnmente conocido como tartracina. Lockey confirmó que la paciente estaba reaccionando sólo a la tartracina, y pudo, mediante el lavado del colorante de cada comprimi-do, seguir administrando la medicación sin que se registraran más efectos adversos. Si Lockey no hubiera probado la reacción de la paciente a cada uno de los componentes de la formulación, casi seguro que los efectos adversos habrían sido atri-buidos al principio activo. Más importante todavía, se habría negado un tratamiento útil a la paciente.
Tintura de naranja
De manera análoga, uno de nosotros (DGHS), observó, en una consulta pediátrica, los riesgos
de la tintura de naranja. Un paciente fue remitido para consulta y ayuda en el tratamiento de infeccio-nes recurrentes de vías respiratorias altas. Las infecciones tendían a ser refractarias porque el paciente era hipersensible a la penicilina y sus derivados y también había mostrado intolerancia gastrointestinal a otros antimicrobianos. Se confir-mó una infección neumocócica y se prescribió eri-tromicina líquida por vía oral –Erythrocin 125®, del que cada mililitro contiene 25 mg de eritromicina–. lnmediatamente después de la ingesta de la pri-mera dosis de esta suspensión el paciente p r e-sentó intenso dolor abdominal, náuseas y vómitos. La posibilidad de una alergia a la eritromicina se consideró con escepticismo, por lo que se sustitu-yó la medicación por Erythrocin 250®, del que cada mililitro contiene 50 mg de eritromicina. Esta formu-lación no produjo ninguno de los síntomas previos. Varios meses después un farmacéutico local no hizo caso de una indicación de “prohibición de sustitución” referente a este niño y dispensó la especialidad anterior. El dolor, las náuseas y los vómitos se reprodujeron. Cuando se le comunica-ron las consecuencias de la sustitución, el farma-céutico contestó como muchos médicos en el pasado: “El principio activo es el mismo; los colo-rantes y aromatizantes no importan”.
Durante una epidemia de tos ferina en una reser-va india, Georgina Island, de Ontario, que es la inspectora regional de salud, prescribió Erythrocin 125®como profilaxis y recibió quejas de síntom a s gastrointestinales parecidos observados entre algunos niños. De los dos niños que debieron ser hospitalizados por la tos ferina, uno también pre-sentó intolerancia a una formulación de eritromicina (Erythrocin 125®) pero no a la otra (Erythrocin 250®) (DGHS, datos no publicados, 1982).
Una revisión de las historias de la misma consul-ta pediátrica reveló que durante los 15 años ante-riores 16 pacientes con hipersensibilidad confir-mada a la penicilina habían manifestado el mismo tipo de intolerancia al Erythrocin 125®. El comen-tario de estos casos con el laboratorio fabricante (Abbott Laboratories, Ltd) reveló que la única dife-rencia entre las dos formulaciones de eritromicina era el colorante y el aromatizante, que era tintura de naranja. Este extracto alcohólico de la corteza de la naranja, fácilmente disponible en el comer-cio, se encontraba en la formulación relacionada con los síntomas pero no en la otra, que es for-mulada con jarabe de cerezas. No hay tartracina en ninguno de estos dos preparados.
hidrocloratiacida en una suspensión formulada por el hospital, comenzó a presentar vómitos cuan-do un farmacéutico había sustituicuan-do el jarabe de cerezas por tintura de naranja. La vuelta al jarabe de cerezas resolvió inmediata y completamente el problema (DGHS: datos no publicados, 1981). En resumen, las alteraciones gastrointestinales atri-buidas a la eritromicina y a otros fármacos formula-dos con tintura de naranja deben ser revisadas.7
Metabisulfito
Dos publicaciones presentadas en la Reunión Anual de Ia A m e rican Society of Allergy8 , 9d e s c r i b í a n reacciones adversas al metabisulfito, antioxidante ampliamente utilizado en la preparación de alimen-tos y medicamenalimen-tos. La primera publicación descri-bía cuatro pacientes asmáticos crónicos que pre-sentaban crisis agudas de asma tras la ingesta de ciertos alimentos y vinos. Cuando fueron expues-tos a cada ingrediente por separado, los pacientes reaccionaron sólo a las cápsulas de metabisulfito sódico. La segunda publicación presentaba dos casos, de los que uno era parecido a los cuatro ante-riores. El segundo era un paciente que presentó paro respiratorio tras la administración intravenosa de fosfato sódico de dexametasona (Decadron®) combinado con aminofilina (en cuatro ocasiones) y, más tarde, clorhidrato de metoclopramida (Maxe-r a n®) (en una ocasión). La prueba de exposición a doble ciego con cápsulas de 500 mg de metabisulfi-to sódico, que se encuentra en los preparados de dexametasona y de metoclopramida, pero no en el de aminofilina, dió lugar a episodios idénticos.
Polietilenglicol
Otro excipiente que ha sido incriminado en la pro-ducción de reacciones adversas es el polietilengli-col, ingrediente “inerte” de fármacos, lociones de afeitado, bebidas a base de derivados lácteos, etc. Kwee y Dolovich1 0han publicado su experiencia con un hombre de 36 años que en 6 años presentó cinco episodios documentados de anafilaxia carac-terizada por hipotensión, pérdida de la conciencia y convulsiones generalizadas. El paciente refería una historia de ronchas tras la aplicación tópica de locio-nes de afeitado y de perfumes, y recordaba haber tomado un comprimido de un preparado polivitamí-nico antes del episodio más reciente. Se probó la exposición del paciente a cada uno de los ingre-dientes del comprimido y se identificó el polietilen-glicol como el causante de la reacción.
Alcohol bencílico
En 1982 el director de la unidad encargada de fár-macos y productos biológicos de la FDA norte-americana envió una notificación a los
farmacéu-ticos de hospital sobre problemas detectados con el alcohol bencílico,11,12 conservante que no sólo se encuentra en viales de agua esterilizada y de cloruro sódico para administración parenteral, sino también en muchos preparados de fármacos para administración parenteral, como el Solu-Cortef®(succinato sódico de hidrocortisona), mor-fina, heparina y Valium® (diacepam). Se habían registrado casos mortales entre niños prematuros de menos de 1250 g; los lactantes morían tras presentar un cuadro conocido como síndrome de jadeo, que fue eventualmente atribuido al alcohol bencílico. Este también había sido implicado en exacerbaciones de asma tras la inyección intrave-nosa de Solu-Cortef®.13 Cuando se retiraron los preparados que contienen alcohol bencílico de los servicios de prematuros, cesaron las notificacio-nes de síndromes de jadeo y de muertes a él atri-buidas.
Más recientemente se ha planteado la duda refe-rente a las complicaciones y síntomas asociados a la administración epidural de morfina en el tra-tamiento del dolor que no responde a otras manio-bras. En la actualidad en Canadá se está estu-diando si estos problemas también son debidos a reacciones adversas al alcohol bencílico.
Propilenglicol
El polialcohol propilenglicol es ampliamente utiliza-do como disolvente en cosmética y en farmacia, en la preparación de lociones, pomadas e inyectables (por ejemplo de benzodiacepinas, digoxina, dimen-hidrinato, pentobarbital, fenobarbital y fenitoína), así como de preparados de cotrimoxazol para administración oral, de etilsuccinato de eritromicina y de numerosos polivitamínicos. En general se con-sidera que este producto es estable, inerte desde el punto de vista farmacológico y provisto de una baja toxicidad sistémica.1 4Sin embargo, fue asociado a la producción de efectos tóxicos sistémicos en 1 9 7 01 5 y, más recientemente, a una prolongada convulsión resistente al tratamiento.1 6 En este últi-mo caso el electroencefalograma del paciente, muy alterado durante la convulsión, se normalizó cuan-do se detuvo la exposición al propilenglicol.
Colorantes azoicos
reacciones adversas.1 8Estos colorantes no sólo se encuentran en productos farmacéuticos, sino tam-bién en derivados lácteos, zumos, caramelos, ali-mentos, cosméticos y artículos de perfumería. En un caso de reacción adversa atribuida a un pre-parado “genérico” de rifampicina e isoniacida, el paciente no presentó reacción alguna tras la admi-nistración de rifampicina e isoniacida por separado. Se investigaron los excipientes: el producto de combinación contenía una cantidad mínima del colorante amarillo solar (0,76 mg por comprimido), pero la exposición a 1 mg del colorante dio lugar a la aparición de signos y síntomas gastrointestina-les idénticos, que comenzaron 6 horas después de la ingesta y persistieron durante 12 horas.1 8 E s t e colorante azoico es de estructura química parecida a la de la tartracina, a la que ha sustituido en muchos preparados farmacéuticos.
Discusión
La falta de conocimientos referentes a la importan-cia de los excipientes1 9se ilustra con un hecho refe-rente a un antihistamínico descongestionante de introducción relativamente reciente. La edición de 1984 del Catálogo Canadiense de Especialidades F a r m a c é u t i c a s2 0 indica que los componentes del comprimido y de la forma líquida son dos: el antihis-tamínico y pseudoefedrina. En realidad, además de los dos componentes activos, el jarabe contiene 11 excipientes, de los que 6 han sido implicados algu-na vez en la producción de reacciones adversas. El comprimido tiene 4 excipientes, de los que dos son posibles productores conocidos de reacciones adversas (DGHS: datos no publicados, 1983-84). Los peligros de los excipientes no se limitan a las nuevas especialidades farmacéuticas o a las susti-tuciones de una marca por otra: comprenden tam-bién las alteraciones no anunciadas en la composi-ción de las especialidades farmacéuticas. En los últimos 15 meses dos preparados –una solución acuosa de aminofilina y una suspensión de un anti-convulsivante– ampliamente utilizados en pediatría han sido reformulados y han producido
reacccio-nes adversas que han sido notificadas al Programa de Reacciones Adversas de Ia Asociación Médica de Ontario. En ningún caso se habían notificado las alteraciones de la composición a los profesionales pertinentes: médicos y farmacéuticos. En realidad, fue difícil obtener información sobre los cambios de la formulación.
Desde un punto de vista físico una especialidad far-macéutica es la suma de cada uno de sus compo-nentes. Sin embargo, desde un punto de vista far-macológico un medicamento no incluye sus exci-pientes. La máxima fundamental de la terapéutica es que cualquier sustancia que produzca un efecto terapéutico puede producir también efectos indese-ables; esta máxima debe aplicarse a los excipien-tes inerexcipien-tes. El número creciente de efectos adver-sos identificados debe conducir a la preparación de formulaciones más puras en el futuro.
Aunque Lockey2 1había registrado reacciones “alér-gicas” a la tartracina ya en 1959, se tuvo que espe-rar hasta 1980 para que en Estados Unidos se obli-gara a documentar la presencia de este colorante en las especialidades farmacéuticas que lo contie-nen; estas regulaciones no están en vigor en Canadá. Y sin embargo las reacciones adversas conocidas a este producto y a los otros excipientes citados –lista que ciertamente no es completa– indican claramente que ha llegado el momento de que los fabricantes de medicamentos desvelen a médicos y farmacéuticos la información sobre todos los ingredientes de todas las formulaciones, tanto las nuevas como las modificadas. El actual vacío informativo ha conducido a padecimientos innecesarios e incluso a que se produjeran casos mortales, y no puede seguir siendo aceptando.
La bibliografía de este trabajo está
a disposición de los lectores que
Ia soliciten
Este trabajo se reproduce con el permiso de los autores y del Dr. PP Morgan, director científico del Canadian Medical Association Journal.
Intolerancia e hipersensibilidad a aditivos
en población pediátrica
J. Botey, JL Eseverri i A Marín
Hospital Infantil. CS Vall d’Hebron, Servei d’Al.lèrgia i lmmunologia Clínica. Universtat Autònoma de Barcelona. En la CEE la incidencia actual de patología inducida
por aditivos en la población general sería del 0,03% al 0,15%. Esta cifra coincide aproximadamente con la aportada por Juhlin y Paulsen, que es del 0,1%.
Selección de la población estudiada
Entre los niños remitidos a nuestro Servicio por su pediatra de cabecera para estudio inmunológico, se obtiene primero una detallada historia clínica, así como un estudio analítico (eosinofília periféri-ca e IgE sériperiféri-ca total) que permita desperiféri-cartar la existencia de un terreno alergológico personal positivo. Asimismo se identifican los pacientes que presentan patología alérgica (rinitis, tos es-pasmódica y asma) tras la exposició a inhalantes. Cuando el pediatra de cabecera sospecha (y la historia indica) alergia a medicamentos, se realizan pruebas de provocación con fármacos en forma pura (sin los excipientes ni aditivos presentes en las especialidades farmacéuticas). Si estas pruebas son negativas, se descarta asimismo la hipersensi-bilidad a alergenos alimentarios. Cuando estos es-tudios previos dan resultado negativo, o bien cuan-do la exclusión del medicamento o del alimento incriminado no se sigue de la mejoría del cuadro clí-nico, se plantea el estudio sistemático de aditivos.
Descripción de los pacientes
La serie que presentamos consiste en 25 niños con clínica predominantemente dermatológica de tipo recidivante (urticaria y/o angioedema), en los que se ha descartado otra etiología antigénica responsable, mediante estudio inmunoalergológi-co. Se trata de 14 niños y 11 niñas, de edades comprendidas entre 9 meses y 7 años (media de 3 años y 11 meses), que habían sido remitidos a nuestro Servicio por su pediatra de cabecera para estudio de supuesta alergia a medicamentos. Las patologías recidivantes motivo de consulta fue-ron: urticaria (12 casos), urticaria y angioedema (7), angioedema (2), exantemas recidivantes (1), urticaria más manifestaciones gastrointestinales (1), urticaria con síndrome colapsal (1) y prurito generalizado con lesiones vesiculosas (1).
Estudio de aditivos
Durante las 48 horas anteriores se administra una dieta que excluye todos los productos (alimenta-rios y farmacéuticos) que puedan contener los excipientes o aditivis analizados. Estos fueron los siguientes:
Tres colorantes (tartracina o E102, amarillo naranja o E110 y rojo cochinilla o E124). Eritrosina o E127.
Amaranto o E123. Dada la controversia exis-tente, se probaba sólo cuando se tenía cons-tancia de su presencia en la fórmula galénica del medicamento sospechoso.
Tres conservantes: benzoato sódico o E211, 4-hidroxibenzoato de metilo o E218 y busulfito sódico o E222.
Durante el último año se han añadido el edul-corante glutamato sódico y la levadura. Dada la abundante literatura existente sobre reacciones cruzadas entre determinados aditi -vos y el ácido acetilsalicílico (AAS), se incluyó también el AAS.
Tras estas 48 horas se procede a la realización de las pruebas de provocación. Los aditivos se pre-paran en cápsulas opacas de gelatina recubiertas de dióxido de titanio; sin embargo, a veces en niños más pequeños se procede a su dilución directa en agua, ya que consideramos que a esta edad el factor psicológico difícilmente puede des-virtuar la positividad o negatividad de la prueba. Ésta se realiza por vía oral, por orden aleatorio. Como prueba de referencia se administra lactosa. Tras la administración el niño es sometido a observación clínica en el hospital durante un mínimo de 2 horas (período durante el cual, en nuestra experiencia, aparecen las reacciones de tipo inmediato). Después se mantiene la dieta de exclusión durante otras 48 horas. Durante este período es la familia la encargada del seguimiento, con la ayuda de un protocolo facilitado por nuestro Servicio, en dicho protocolo se especifican los dife-rentes parámetros clínicos a valorar y su momento de aparición (con lo que se detectan reacciones semirretardadas y retardadas). Tras estas 48 horas el paciente vuelve al Servicio y si la prueba es negativa se pasa a probar otro aditivo. En los casos dudosos se repite la prueba sin que los padres conozcan que se trata de la misma sustancia.
Resultados
Se han registrado 41 positividades entre 25 niños. En la tabla se presentan estos resultados. Se han comprobado además reacciones cruzadas con el AAS en 4 casos.
1) 2) 3)
4)
5) 6)
colorantes azoicos eritrosina
amaranto conservantes
glutamato sorbitan
8 2
1 7
0 1
reacción inmediata
4 1
1 0
1 0
reacción semirretardada
7 2
0 5
1 0
reacción retardada
19 5
2 12
2 1
Comentario
En nuestro Servicio hemos identificado hasta el momento 70 pacientes con sintomatología induci-da por aditivos alimentarios o farmacéuticos. En 25 casos (los incluídos en la serie aquí descrita) la sospecha incial era de alergia a algún fármaco, pero su investigación reveló que la sintomatología era inducida por aditivos. En otros 25 el médico sospechaba una posible patología alérgica ali-mentaria y en el resto (20 niños) no sospechaba
ningún tipo específico de alergeno desencade-nante.
Durante el año 1984 nuestro Servicio recibió 574 primeras visitas para estudio inmunoalérgico. Con la sistemática descrita anteriormente, 93 pacien-tes (16,2%) fueron sometidos al estudio de aditi-vos. De estos, 26 pacientes (27,9%) presentaron algún tipo de positividad. Así, de 574 niños remiti-dos a nuestro Servicio por supuesta patología inmunoalérgica, 26 (4,5%) presentaban patología por aditivos alimentarios o farmacéuticos.
lntroducción
La mayoría de los casos descritos por Napke y Stevens en su artículo1 son interesantes desde el punto de vista clínico. El riesgo de toxicidad de la tartracina por vía oral, de la tintura de naranja, del poletileno y del propilenglicol y de los colorantes azoicos es bien conocido. Los temas del metabisulfito y del alcohol bencílico lo son menos, pero están suficientemente docu-mentados en la bibliografía citada en el trabajo. Es necesario que el prescriptor y el dispensador puedan conocer los excipientes presentes en las especialidades farmacéuticas. Muy probablemen-te también deba conocerlos el pacienprobablemen-te. Actual-mente en España los laboratorios farmacéuticos no están obligados a declarar los excipientes de sus productos. Cuando por alguna razón es nece-sario conocerlos, no suele ser sencillo aclarar la composición de un medicamento. Basándose en el secreto de fabricación, algunos laboratorios tie-nen inconvenientes en revelar la composición completa de sus especialidades. Ciertamente pue-den haber casos en los que el excipiente condi-cione la patente de procedimiento de una especia-lidad (por ejemplo en preparados de liberación sostenida, cuando el excipiente contribuye a la estabilidad del preparado, etc.). Sin embargo, en general los excipientes contenidos en las especia-lidades deberían ser objeto de información.
Previsiones en la futura legislación
española
Afortunadamente el tema de la información sobre los excipientes que contiene una especialidad far-macéutica se contempla en el Borrador del Anteproyecto de Ley del Medicamento2 que ha sido recientemente distribuido por el Ministerio de Sanidad y Consumo para información publica antes de someter el texto al Consejo de Ministros y al Parlamento. El citado Borrador dice en el artí-culo 1 .1 .18: “Entre los datos de identificación figurarán desde luego la completa y exacta com-posición cualitativa y cuantitativa, incluyendo no sólo las sustancias medicinales activas, sino tam-bién todos los excipientes, colorantes, saborizan-tes y demás aditivos que contenga”.
Si este artículo no es modificado, existiría pues, en un futuro próximo, la obligación de informar sobre los excipientes. En el mismo Borrador y en el artículo 2.2.19 se va más allá en el tema: “No sólo los textos del etiquetado, el prospecto y la ficha técnica, sino también todas las demás características, así como sus modificaciones, for-man parte de la licencia de comercialización de las especialidades farmacéuticas y han de ser previamenfe autorizados por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y su no utili-zación en las condiciones marcadas por la ley o su alteración podrán dar lugar a multa, suspen-sión o renovación de Ia licencia”. Esto incluye
Los excipientes de los medicamentos y su
conocimiento por el médico, el farmacéutico
y el usuario
Dr. Joaquim Bonal, doctor en Farmacia
obviamente cualquier modificación en los exci-pientes contenidos en una especialidad farma-céutica, que no podrán ser arbitrariamente modi-ficados sin permiso de la autoridad pertinente.
Riesgo de hipertrofia del tema
de los excipientes
Napke y Stevens afirman que a veces los pacien-tes prefieren un preparado a otro de idéntica com-posición respecto a los ingredientes activos y que eso es a menudo consecuencia de las reacciones adversas ocasionadas por uno de los productos. En mi opinión esto es hipertrofiar el problema. El caso que exponen de la tartracina es conocido. Sin embargo, decir que este fenómeno se produ-ce con frecuencia es una exageración. Además, afirmar que no se puede sustituir una especiali-dad por otra a causa de los riesgos asociados a los excipientes es, a mi entender, otra exageración. Hay casos concretos de reacciones adversas asociadas a los excipientes que se han producido bien con una elevada frecuencia o bien con gra-vedad importante. Así por ejemplo, el dietilengli-col, empleado en un jarabe de sulfanilamida en Estados Unidos, fue la causa de 107 muertes en 1937 antes de que se consiguiera retirar todas las existencias del mercado.3 Pero en general las reacciones adversas a los excipientes son poco frecuentes y poco graves en relación con las reacciones adversas producidas por los ingre-dientes activos. Y eso sobre todo por dos motivos: Porque cuando el prescriptor escribe la receta ignora si alguno de los excipientes de la espe-cialidad recetada podrá producir una reacción adversa en el paciente y no tiene manera de averiguarlo, a no ser que la reacción ya se haya presentado previamente.
Excepto en los casos en los que, por razones de biodisponibilidad, intolerancias específicas u otros fenómenos previamente conocidos un determinado medicamento esté contraindica-do, no existe ninguna garantía de que la espe-cialidad recetada se asocie a un riesgo menor que otra de la misma composición en princi-pios activos y en forma farmacéutica.
Por otra parte este tipo de temas son los que cier-tos laboratorios farmacéuticos suelen aprovechar para defender a diestra y a siniestra sus marcas comerciales frente a las de la competencia o fren-te a los genéricos. La información sobre los exci-pientes y, más aún, la información sobre biodis-ponibilidad han sido utilizadas con frecuencia para argumentar unas imaginarias garantías de una marca frente a otra. La hipertrofia de temas que son ciertos sólo hasta cierto punto, pero que dejan de serlo cuando son exagerados, puede inducir a importantes errores de concepto. Así por
ejemplo, en el tema de la biodisponibilidad de los medicamentos a menudo se exagera hasta extre-mos incomprensibles.
Es cierto que la biodisponibilidad, así como el control de los niveles plasmáticos de algunos fár-macos, es trascendental cuando el margen tera-péutico es muy estrecho (por ejemplo con la digo-xina) o con el uso de preparados de liberación sostenida (por ejemplo teofilinas “retardadas”).4 Pero utilizar estos ejemplos limitados para defen-der que la biodisponibilidad de cualquier fármaco o preparado comercial impide su sustitución por otro de la misma composición es una falsedad si eso se formula como criterio general.
La prescripción y utilización de
medi-camentos siempre comporta un riesgo
Si se repasa por ejemplo la lista de los productos capaces de inducir dermatitis de contacto, en el Meyler’s5 se encuentra una larga lista –de exci-pientes pero sobre todo de principios con activi-dad farmacológica– que en general son bien tole-rados pero que en algunos casos pueden ser res-ponsables de reacciones adversas. De aqui que siempre se deba estar atento a la posible apari-ción de efectos indeseables.
Pero a veces un preparado no farmacológico, empleado como aditivo farmacéutico o alimenta-rio, también puede ser responsable de la apari-ción de efectos indeseables. Un ejemplo ilustrati-vo puede ser el caso siguiente, vivido en nuestro Centro de lnformación de Medicamentos (CIM): Un paciente fue dado de alta del Hospital, tras un ingreso por infarto de miocardio, con tratamiento con digoxina e hidralacina, para control a m b u l a t o-rio. Se presentó a la visita con una reacción alérgi-ca cutánea espectacular y el médico preguntó al CIM cual de los dos fármacos podía haber sido, con mayor probabilidad, el causante. Según la bibliografía tanto uno como otro medicamento pueden ser causa de alergias. Se investigó con mayor profundidad en colaboración con el médico y el paciente y se aclaró que al ser dado de alta se había recomendado al paciente que vigilara su peso, con lo que comenzó a tomar sacarina con el desayuno. La sacarina resultó ser la responsa-ble de la reacción cutánea.
Algunos medicamentos son preparados en forma de sales o derivados y por lo tanto incorporan pro-ductos químicos que no tienen una acción farma-cológica específica. Estos productos también pueden ser responsables de reacciones adver-sas. Algunos ejemplos son la penicilina procaína, la etilendiamina (que además de poder ser un estabilizador de algunas cremas forma parte de la molécula de Ia aminofilina), las sales del ácido laurilsulfúrico, sales del ácido undecilénico, etc. 1)
Hi ha una versió d’aquest Butlletí en català. Si desitgeu rebre informació de manera regular en català, comuniqueu-ho per telèfon (93-358.28.52) o per correu.
Las reacciones adversas a los excipientes pare-cen ser menos frecuentes que las atribuibles a los principios activos. A veces es necesario que trans-curran años de utilización para que se pueda demostrar el riesgo de su empleo. Este ha sido el caso reciente de la retirada en todo el mundo del anestésico propanidida (Epontol®) a causa de las reacciones de tipo anafilactoide que producía un tensioactivo contenido en su fórmula, el cre-mophor EL. El uso clínico de este preparado comenzó en los años sesenta y hasta 1984 no se demostró de manera indiscutible que el cre-mophor EL era responsable de las reacciones adversas observadas.
No obstante, el problema principal para la preven-ción de las reacciones adversas a los medica-mentos es la calidad de la prescripción. En un interesante estudio Dangoumeau expone el resul-tado del análisis de las prescripciones médicas en Francia: un 9% fueron calificadas de peligrosas, un 8,5% como potencialmente peligrosas y un 27% como ilógicas.6
Conclusiones
Es necesaria una información más amplia sobre los excipientes empleados para la pre-paración de las formas farmacéuticas.
La propuesta de Borrador de Anteproyecto de Ley del Medicamento puede contribuir a mejo-rar este problema de la información.
Es necesario también que los prescriptores sean más conscientes de los riesgos de una prescripción poco meditada, tanto a causa de la presencia de excipientes como, y sobre todo, de los principios activos.
En cualquier caso no se puede afirmar que las especialidades en general son insustituibles, sino que en todo caso se debe indicar qué especialidades en concreto no pueden ser sustituidas por otras de igual composición en principios activos.
Dirección General de Farmacia
y Productos Sanitarios
La bibliografía de este trabajo está a disposición de los lectores que la soliciten.
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