Diagnóstico y Tratamiento de la Hepatitis Crónica por
el virus C
Jornadas de Hepatología
Jujuy 4 y 5 de Agosto de 2005 Dr. Andrés Ruf
Unidad de Trasplante Hepático. Fundación Favaloro Fundación para la Docencia e Investigación en las
Enfermedades del Hígado
El Virus de la Hepatitis C
RNA de Cadena Simple
Prevalencia Mundial de la Infección HCV Magnitud del Problema
Argentina 500.000 inf1–2%
Prevalencia de la Infección HCV: Encuestas por Demanda Espontánea vs Banco de Sangre
5,6%
666 1996
Cap. Fed.
3,32%
722 2000
Salta
0,61%
67.672 2003
UC (BS)
3,4%
5.460 1997-8
CTSP
2,8%
7.107 1996
FAPLHE
Prevalencia Participantes
Fecha Lugar
Consenso Argentino de Hepatitis C 2004
La Prevalencia de la Infección La Prevalencia de la Infección
por HCV en O’Brien por HCV en O’Brien
Fundación Favaloro, Unidad Sanitaria O’Brien, InAV, Academia Nacional de Medicina, Virco/Tibotec (USA)
Prevalencia de Infección por HCV en
Prevalencia de Infección por HCV en O’Brien O’Brien
0,4 0,3 0,4 1,2
8 8,8
23,4
15,4
13
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 0
5 10 15 20 25
%
Estudio poblacional en 1999 sobre 1832/2200 habitantes (83%)
Anti-HCV (+) por EIA-3 en 102/1832102 (5.6%)(5.6%)
Edad (Años)
<40 Años 0.56%
>40 Años 12.6%
90.4% a 97.5%
de Homología
HCV genotipo 1b de otras regiones de Argentina
Administración de múltiples inyecciones con material no descartable y pobre esterilización Intervalo estimado inyectables-estudio: 35 años
Arbol Filogenético del HCV de O’Brien Arbol Filogenético del HCV de O’Brien
Fuente común de infección
Fuente común de infección
Factores de Riesgo para la Infección HCV
55%
5%
10%
10%
20%
ADVI Cocaína
Ocupacional, hemodiálisis, perinatal No reconosible
Transfusiones y otras vías parenterales
Historia Natural de la Infección por el Virus C
Exposición Viral
Infección aguda
Resolución espon- tánea 25-45%
Hepatitis crónica 55-75%
Progresión lenta Intermedia Rápida
Cirrosis (20%)
HCC (2-5%) Alcohol
HIV-HBV Inunosupres
Enfermedad descompensada
Muerte
Factores que Favorecen la
Persistencia Viral en el Huésped
Baja inmunogenicidad del HCV in vivo
Efecto inunosupresor de las proteínas virales
Capacidad para establecer infección en los tejidos extrahepáticos, principalmente en “tejidos linfoides”
El único blanco viral de los anticuerpos
neutralizantes se dirigen contra la región
HVR-1
lacual exhibe una alta variabilidad antigénica que escapa al control inmune
Métodos Diagnósticos para Determinar la Infección por el HCV
Detección de anticuerpos (Anti-HCV):
ELISA (enzimoinmunoensayo) Test de screening RIBA (Recombinant Inmuno Blotting Assay) o LIA (Linear Inmuno Blotting Assay) Infección pasada resuelta versus falsos positivos de ELISA
Detección cualitativa de HCV-RNA:
RT-Nested PCR Límite de detección 25-50 UI/ml
Determinación del genotipo de HCV:
Hay 6 genotipos principales (Simmonds) Secuenciación, RFLP o LiPA
Determinación de la carga viral de HCV-RNA
Métodos comerciales validados internacionalmente (UI/ml) y habilitados en Argentina por la ANMAT
280 – 28.000.000 UI/ml NASBA HCV cuantitativo
(Organon Teknika )
600 – 800.000 UI/ml Monitor HCV Amplicor v 2.0
(Roche Diagnostic )
615 – 7.700.000 UI/ml Versant Quantiplex HCV-RNA v 3.0
(Bayer Diagnostic )
Rango de Medición Método Comercial
Métodos Diagnósticos para Determinar la
Infección por el HCV
En Todos los Infectados por HCV Deberá Además Solicitarse Siempre:
Serología para el HIV, HBV (coinfección) IgG HAV (vacunación)
Glucemia
Función renal y sedimento urinario TSH
FAN
Ecografía abdominal y determinación de alfafeto- proteína si hay indicios clínicos, bioquímicos o
imagenológicos de cirrosis o la fibrosis en la biopsia hepática es F3 o F4
Se debe restablecer el bienestar perdido en el momento de conocerse la infección por HCV
(La mayoría de las infecciones son asintomáticas) Resultante del efecto nocivo de:
1Abundante información de que dispone la población general (internet)
2Acción de médicos desinformados
R/P El Tratamiento de la Hepatitis C comienza en la primera consulta ... Dando Tranquilidad!
Los Conceptos que debemos transmitir:
•Historia natural no siempre es desfavorable
•Tratamientos son cada vez mas efectivos
•Progresión de la enfermedad es muy lenta (décadas)
Factores de Riesgo de Evolución a Cirrosis
Infección adquirida luego de los >40 años Duración de la infección mayor de 20 años Consumo de alcohol > 50 gramos por día
ALT elevada Sexo masculino
Coinfección con el HIV o HBV
Inmunosupresión farmacológica (trasplante de órganos sólidos)
Obesidad y esteatosis hepática severa
Evitar una técnica invasiva, no exenta de complicaciones (morbilidad severa 0,6%)
Puede presentar error de muestreo
El desarrollo de test bioquímicos (no invasivos) que estiman el grado de fibrosis hepática:
Cociente ALT/AST, recuento de plaquetas y test comerciales como el Fibrotest®
La creciente eficacia del tratamiento antiviral (genotipo 2 y 3)
El Entusiasmo de los Hepatólogos por la
Biopsia Hepática se ha Perdido!
A Quienes Debemos Biopsiar ...
Infectados con los genotipos 1 o 4 que recibirán tratamiento antiviral
Los que no quieren recibir tratamiento antiviral pero desean conocer el pronóstico de su enfermedad (más aún si se conoce el tiempo de infección)
Los que presentan presentan marcadores
bioquímicos que hacen sospechar en la asociación con otras patologías hepáticas (esteatosis, marcadores de autoinmunidad o anormalidad en el metabolismo del hierro)
A Quienes No Biopsiar ...
Infectados con los genotipos 2 y 3 que recibirán tratamiento antiviral
Aquellos que no son candidatos a tratamiento por presentar contraindicaciones absolutas y/o relativas
Pacientes con transaminasas persistentemente normales (?)
Signos clínicos, bioquímicos, imagenológicos o endoscópicos de cirrosis
Los que presentan una infección aguda por HCV, independientemente de la indicación de tratamiento
¿Para qué realizar una biopsia hepática?
Para confirmar el diagnóstico
Para evaluar la actividad
Para conocer el estadío
Utilidad de la Biopsia Hepática Determinar la actividad histológica Establecer el estadío histológico
Grado de inflamación (portal, periportal y lobulillar)
Grado de fibrosis (estadíos 0 a IV-VI)
Scores Histológicos en la Hepatitis Crónica
METAVIR
(Score de fibrosis)
Estadío: 0 - 4
Score de Knodell Modificado (IAH)
Actividad Inflamatoria Portal: 0-4
Periportal: 0-4
Lobulillar focal: 0-4
Lobulillar confluente: 0-6 Resultado HAI: __/18
Estadío de Fibrosis Fibrosis: 0 - 6
Actividad Inflamatoria
•Mínima: 1-3
•Leve: 4-8
•Moderada: 9-12
•Severa: 13-18
Hígado sano Fibrosis Hepática
Cirrosis Hepatocarcinoma
Objetivos del Tratamiento
Objetivo Primario:
• Erradicar en forma definitiva la infección viral
Objetivos Secundarios:
“Pueden lograrse aún persistiendo la infección viral”• Reducir el grado de inflamación y fibrosis hepática
• Disminuir o evitar la progresión de la enfermedad
• Reducir o eliminar el riesgo de cirrosis, descompen- sación y de hepatocarcinoma
Tipos de Interferón Peguilado
Interferón Peguilado -2a
(Pegasys® Roche) Peso molecular 40KDDosis 180 µg/semana (vía SC)
Dosificación es peso independiente (bajo volumen de distribución)
Interferón Peguilado -2b
(Pegatron® oIntron-A Peg® Schering -Plough) Peso molecular 12KD
Dosis 1,5 µg/Kg/semana (vía SC)
Ambos han demostrado similar eficacia antiviral
Ribavirina
Análogo nucleósido de administración oral en dos tomas diarias comprimidos de 200 mg
La dosificación depende del genotipo viral y del peso corporal del paciente:
Genotipo 1:
75 Kg de peso 1.000 mg/día
> 75 Kg de peso 1.200 mg/día Genotipo 2 o 3:
800 mg/día sin importar el peso
Genotipo 4, 5 o 6: faltan datos para una realizar una recomendación formal (similar genotipo 1)
Esquemas de Tratamiento
Genotipo 1 (genotipos infrecuentes 4):
PEG IFN -2a 180 µg/semana o
PEG IFN -2b 1,5 µg/Kg/semana +
Ribavirina 1.000 o 1200 mg/día 48 semanas Genotipo 2 o 3:
PEG IFN -2a 180 µg/semana o
PEG IFN -2b 1,5 µg/Kg/semana + Ribavirina 800 mg/día 24 semanas IFN 3 MU/tres veces por semana + Ribavirina 800 mg/día 24 semanas
47
33
79
38 54
42
82
50
0 20 40 60 80
Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 4/5/6
IFN -2b 3MU/3v/Sem + RBV 1000-1200 mg/d PEGIFN -2b 1,5µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d
RVS (%)
Eficacia de Ambos Tipos de IFN + Ribavirina Respuesta Virológica Sostenida
Manns et al Lancet 2002
63
52
84 82
56
46
76 77
54
42
82
50
0 20 40 60 80 100
Global Genotipo 1 Genotipo 2/3
Genotipo 4/5/6
PEGIFN -2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d (Hadziyannis Ann Intern Med 2004)
PEGIFN -2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d (Fried NEJM 2002)
PEGIFN -2b 1,5 µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d (Manns Lancet 2001)
RVS (%)
Eficacia de Ambos IFN Peguilados + Ribavirina
La Importancia de la Respuesta Virológica Temprana (genotipo 1-4)
12 Sem.
HCV-RNA UI/ml
Límite de detección de un Test cuantitativo 280-615 UI/ml Negativo (RVT)
Descenso 2 log (RVT) Sin modificaciones
inicio
Descenso < 2 log
Falta de RVT
Tipos de Respuesta al Tratamiento
12 Sem. Fin Tto 24 Sem.
HCV-RNA UI/ml Falta de respuesta
Respuesta sostenida Recaída
50
inicio
RVT RVFT RVS
HCV-RNA PCR culit
Factores Asociados con Mayor Respuesta al Tratamiento Antiviral
•Genotipo 2 y 3
•Carga viral baja: <800.000 UI/ml o
<2.000.000 copias/ml
•Sexo femenino
•Edad (jóvenes)
•Grado de fibrosis (estadío <2)
•Cumplimiento del tratamiento (>80% dosis)
•Primer tratamiento
•Bajo peso corporal
Establecer el genotipo viral permite
Administrar la dosis adecuada de ribavirina (800 o 1200 mg/día)
Determinar la duración del tratamiento (24 o 48 semanas)
Determinar el valor de la carga viral pre- tratamiento
Respuesta virológica temprana (gen 1)
Requisitos para Formular el Régimen de
Tratamiento Óptimo
Contraindicaciones al Tratamiento Antiviral
Embarazo, abuso de alcohol o el uso de drogas
•Anemia severa
(hemoglobinopatías)
•Enfermedad cere- brovascular o coro- naria
•Insuficiencia renal crónica
•Cirrosis descompensada
•Desordenes autoinmunes no controlados (hipo-hipertiroidismo)
•Trasplantados (renales, cardíacos)
•Enfermedad psiquiátrica severa
•Leucopenia y trombocitopenia
•Diabetes, hipertensión arterial o epilepsia mal controlada
Ribavirina Interferón Peguilado
Lauer et al N Engl J Med 2001
A que pacientes deberíamos ...
Pacientes virémicos con ALT elevada y fibrosis hepática moderada o severa (Estadío 2)
Manifestaciones clínicas o compromiso
extrahepático Anti HCV positivos con
HCV-RNA negativo (técnica cualitativa)
A los que presentan contraindicaciones absolutas
ALT persistentemente normal y biopsia hepática sin fibrosis (Estadío < 2)
Tratar No tratar
Siempre la elección es individualizada!
Efectos Adversos de la Terapia Antiviral
•Anemia hemolítica
•Gota
•Teratogenicidad
•Tos y disnea
•Insomnio
•Náuseas
•Prurito y rash cutáneo
•Faringitis
•Síndrome tipo-gripal (fiebre, astenia, cefalea, mialgias, artralgias, anorexia)
•Pérdida de peso
•Anemia y trombocitopenia
•Depresión, labilidad emocional y trastornos del sueño
•Disfunción tiroidea
•Irritación en el sitio de inyección
•Disminución de la libido
•Fenómenos autoinmunes
•Broncoespasmo, diarrea, alopecia y retinopatía
Ribavirina Interferón Peguilado
Lauer et al N Engl J Med 2001
Corrección de la Dosis Durante el
Tratamiento con PEG IFN y Ribavirina
Reducir la dosis Ribavirina 50%
Suspender administración Concentración de Hb
< 10g/dl ( >2g/dl RCV)
< 8,5g/dl (<12g/dl RCV)
Reducir la dosis PEG IFN 25%
50%
Suspender administración Recuento de Plaquetas
< 80.000/mm3
< 50.000/mm3
< 25.000/mm3
Reducir la dosis PEG IFN 25%
50%
Suspender administración Recuento de PMN
< 1.000/mm3
< 750/mm3
< 500/mm3
La Importancia de la Reducción de la Dosis Sobre la Respuesta Virológica Temprana
< 80% 30%
< 80%
< 80% 60%
80%
70%
< 80% 80%
80%
RBV PEG-IFN
80%
80%
RVT (%) Dosis Realizada (12 Semanas)
Davis et al Hepatology 2003
Probablemente los controles ulteriores (con ALT y HCV-RNA por PCR) sean innecesarios una vez
lograda la respuesta virológica sostenida NO obstante se hacen de rutina cada 1 o 2 años
En presencia de cirrosis son necesarias una ecografía abdominal y una determinación de alfafetoproteína semestral
Seguimiento Post-tratamiento en los Pacientes con Respuesta Virológica
Sostenida
Tratamiento de Poblaciones Especiales
Transaminasas persistentemente normales Re-tratamiento en no respondedores y con recaída
Manifestaciones extrahepáticas Coinfectados con HBV
Cirrosis hepática compensada (y descom- pensada previo al trasplante)
Trasplantados hepáticos
Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis
Pacientes con Infección HCV y Transaminasas Persistentemente Normales
•Un 20-30% de los infectados por HCV tienen RNA por PCR positiva y transaminasas persistentemente normales
•Se requieren varias determinaciones (> 3) durante un período prolongado de tiempo (>6 meses) con valores de transaminasas <VN (mas que <1,5 VN)
•Las alteraciones histológicas son significativamente menores que en aquellos con transaminasas elevadas
•Tienen bajo riesgo de progresar a fibrosis avanzada o cirrosis en comparación con los que presentan
transaminasas elevadas
Tratamiento Antiviral en Pacientes con Transaminasas Persistentemente Normales
•Los estudios iniciales con IFN común monoterapia mostraron una menor tasa de respuesta virológica sostenida (12%), lo que llevo a junto con la
observación del incremento de las transaminasas luego del mismo a la no indicación de tratamiento
•La respuesta virológica sostenida con la combinación PEG IFN mas Ribavirina es similar a la obtenida en aquellos con transaminasas elevadas
No se debe excluir de la opción de tratamiento a los pacientes con transaminasas
persistentemente normales
Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes con Cifras de ALT Persistentemente Normales
52
40
78
54
42
82
0 20 40 60 80
Global Genotipo 1 Genotipo 2/3
ALT normal: PEGIFN -2a 180µg/kg/Sem+RBV 800mg/d (Zeuzem Gastroenterology 2004)
ALT elevada: PEGIFN -2b 1,5µg/kg/Sem+RBV 800mg/d (Manns et al Lancet 2002)
RVS (%)
Consideraciones Para Decidir el Tratamiento con Transaminasas Persistentemente Normales
Probabilidad de respuesta: genotipo, carga viral, sexo, edad
Severidad de la lesión histológica (cuando biopsiar a estos pacientes?)
Presencia de síntomas o de manifestaciones extrahepáticas
Posibilidad de embarazo futura Duración de la infección
Factores de riesgo para desarrollar efectos
adversos serios
Factores Asociados con el Resultado del Segundo Tratamiento Antiviral
No respondedores Genotipo 1
Carga viral elevada
Primer tratamiento con la asociación de interferón
común mas ribavirina Biopsia hepática con
fibrosis avanzada o cirrosis Recaída
Genotipo 2 o 3 Baja carga viral
Primer tratamiento con interferón común como única droga
Ausencia de fibrosis hepática en la biopsia
Falta de respuesta
Respuesta
Tratamiento de Pacientes con Cirrosis Hepática Compensada
El esquema terapéutico es el mismo
Tienen una menor tasa de respuesta virológica Aunque la tolerancia es buena requiere
frecuentemente ajustes en las dosis por la aparición frecuente de plaquetopenia, leucopenia y anemia
La descompensación es contraindicación de tratamiento
En un futuro se tendrá que establecer la utilidad de los tratamientos prolongados (en aquellos que no
logran RVS) sobre la mejoría histológica
Respuesta Virológica Sostenida con Diferentes Esquemas en Cirrosis Compensada
8
30 29
43
33 33
47 54
0 20 40 60 80
IFN PEGIFN IFN+RBV PEGIFN+RBV
Cirrosis
Sin Cirrosis
RVS (%)
Heathcote et al N Engl J Med 2000 Manns et al Lancet 2001
McHutchison et al N Engl J Med 1998
Manifestaciones Extrahepáticas del Virus C
Autoinmunes: Artritis, tiroiditis autoinmune, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, síndrome de Sjögren’s
Dermatológicas: liquen plano, porfiria cutánea tarda, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, psoriasis, vasculitis
Hematológicas: crioglobulinemmia mixta esencial tipo II, gammapatía monoclonal , linfoma no-Hodgkin’s, anemia aplásica,
Neurológicas: neuropatía periférica
Oculares: ulcera cornea, escleritis, uveítis
Pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática
Renales: glomerulonefritis membranoproliferativa
Crioglobulinemia Mixta “Esencial” en la Infección Crónica por el HCV
El 2-5 % de los infectados por el HCV desarrollan crioglobulinas en suero Inmunoglobulinas que precipitan de forma reversible con el frío
La crioglobulinas son inmunoglobulinas de tipo IgM monoclonal Crioglobulinemia Mixta Tipo II
Anti-HCV y el HCV-RNA Presentes en alta concentración en el crioprecipitado
El 10 % desarrollan manifestaciones clínicas
Manifestaciones Clínicas de la
Crioglobulinemia Mixta por HCV
Púrpura palpable (vasculitis cutánea), poliartralgias
Glomerulonefritis membranoproliferativa:
Sme Nefrótico proteinuria e insuficiencia renal Hepatitis crónica por el virus C suele ser leve
Es una enfermedad preneoplásica
La estimulación antigénica contínua del HCV proliferación clonal de células B con
evolución a “Linfona hepático de células B”
Púrpura Palpable en la Crioglobulinemia
Mixta Asociada al Virus C
Afectación Renal en la Crioglobulinemia Mixta Asociada al Virus C
Criocrito
Liquen Oral Liquen Plano
Consecuencias de la Coinfección por los Virus HCV-HBV
Lesiones histológicas mas severas con una progresión acelerada a cirrosis
Mayor riesgo de hepatocarcinoma Menor respuesta terapéutica
De que depende la decisión a que virus tratar
Fenómeno de interferencia viral habitualmente un virus predomina sobre el otro (suele ser el HCV)
Para determinar el virus dominante debemos solicitar la carga viral de ambos virus
